電針治療腦卒中后肢體痙攣機制研究進展

丁小姣，劉明，寧容容，齊雨欣，夏高艷，肖培根，葉險峰

(1.河南永城市人民醫(yī)院，永城 476600;2.河南中醫(yī)藥大學，鄭州 450046;3.河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，鄭州 450008)

肢體痙攣是一種以速度依賴性牽張反射亢進為特點的運動功能障礙形式[1]，多在卒中后的6～8 周逐漸發(fā)展，發(fā)生率占卒中患者的17.0%～42.6%[2]。早期輕度的肌痙攣有減少深靜脈血栓形成，減緩肌萎縮，幫助站立等益處。持續(xù)痙攣引發(fā)的疼痛和非自主收縮運動會限制肢體的活動能力，出現(xiàn)關節(jié)活動受限、姿勢異常、靈活度喪失等弊端。卒中后肢體痙攣的發(fā)生嚴重影響患者生活質量和心理穩(wěn)定，同時給患者造成較重的經(jīng)濟負擔[3]。據(jù)統(tǒng)計，卒中后痙攣患者的直接成本是未發(fā)生痙攣患者的近4 倍[4]。如何緩解痙攣、降低肌張力是臨床治療卒中后肢體痙攣患者的重點和難點。

卒中后肢體痙攣的恢復困難且易反復。目前西醫(yī)的治療方案主要包括康復、藥物、手術等?？诜獐d藥物不能靶向治療痙攣部位，可能會造成嗜睡、疲勞及遠隔部位肌無力[5]。目前多數(shù)臨床指南優(yōu)先考慮非侵入干預[6-8]。電針是傳統(tǒng)針灸和電刺激的結合，可持續(xù)穩(wěn)定的向中樞神經(jīng)輸入神經(jīng)沖動，其強度、頻率、持續(xù)時間等參數(shù)可量化、可重復，方便卒中后肢體痙攣臨床標準化治療的實施。多項研究[9-11]表明，電針可緩解痙攣，降低肌張力，提高患者生活質量?，F(xiàn)對電針治療卒中后肢體痙攣的相關機制研究進行歸納總結。

1 卒中后肢體痙攣發(fā)病機制

目前西醫(yī)多認為卒中后肢體痙攣的發(fā)生與牽張反射亢進相關。正常情況下，牽張反射的易化作用稍占優(yōu)勢以保持一定的肌緊張以進行正常活動。卒中后，上運動神經(jīng)元受損，皮層、尾狀核對髓質抑制中樞的激動作用減弱，而對牽張反射有易化作用的內(nèi)側網(wǎng)狀脊髓束、前庭脊髓束未受影響[12]，從而導致脊髓原始反射過度釋放，牽張反射亢進。另外牽張發(fā)射亢進也與腦內(nèi)神經(jīng)遞質紊亂、脊髓運動神經(jīng)元興奮性增加、肌肉特性改變相關。而靜態(tài)牽張反射亢進主要表現(xiàn)在上肢屈肌、下肢伸肌等主要抗重力肌[13]，同時卒中后相關拮抗肌肌力下降、肌張力低，從而表現(xiàn)為上肢挎籃樣屈曲，下肢劃圈樣步態(tài)。

2 電針治療卒中后肢體痙攣相關機制

2.1 電針可調(diào)節(jié)腦內(nèi)相關神經(jīng)遞質

人體所有神經(jīng)元回路都包含興奮性和抑制性系統(tǒng)以形成強烈的前饋和反饋連接[14]。環(huán)境穩(wěn)態(tài)的核心是突觸的激發(fā)和抑制平衡，卒中后這種平衡被打亂，主要表現(xiàn)為抑制性神經(jīng)遞質減少、興奮性神經(jīng)遞質增多、調(diào)節(jié)性遞質異常等。相關神經(jīng)遞質紊亂失衡是卒中后發(fā)生肢體痙攣的物質基礎[15]。電針可調(diào)節(jié)相關神經(jīng)遞質，進而改善痙攣。

2.1.1 電針調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質

抑制性神經(jīng)遞質主要包括氨基丁酸和甘氨酸，氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質，介導大部分神經(jīng)元突觸間的快速抑制性突觸傳遞。氨基丁酸可調(diào)節(jié)機體不同時間、空間尺度上的興奮性，在痙攣的產(chǎn)生、加強、緩解中起著重要的作用[16-17]。上運動元受損后痙攣的發(fā)生與氨基丁酸含量異常密切相關[18]。電針可影響氨基丁酸的合成、釋放、結合、攝取、降解等過程。谷氨酸脫羧酶67 是氨基丁酸的重要合成酶，可直接并不可逆地對谷氨酸脫羧生成氨基丁酸。一旦存在于突觸前細胞質基質中，可迅速用于氨基丁酸富集，其含量直接影響氨基丁酸。李婧雯等[19]發(fā)現(xiàn)電針大椎、脊中、后會穴可調(diào)高腦缺血肢體痙攣大鼠大腦皮質谷氨酸脫羧酶67 的表達，增加突觸前抑制，緩解痙攣。突觸結合蛋白Ⅰ是突觸囊泡膜融合的Ca2+感受蛋白，可快速同步動作電位，誘發(fā)氨基丁酸突觸囊泡融合釋放。葛亞博等[20]發(fā)現(xiàn)在康復訓練的基礎上，加用電針申脈和照海穴，連續(xù)波，50 Hz，可明顯上調(diào)腦卒中肢體痙攣大鼠腦干和脊髓的突觸結合蛋白Ⅰ表達，加強突觸結合蛋白Ⅰ與Ca2+結合，促進氨基丁酸釋放，從而更好地發(fā)揮氨基丁酸突觸前抑制作用，改善肌張力。氨基丁酸在突觸后膜需結合不同類型的氨基丁酸受體。其中氨基丁酸a 受體可影響Ca2+和Cl-通道，使細胞去極化困難，從而抑制神經(jīng)元過度放電，誘發(fā)突觸前、后抑制作用。氨基丁酸b 受體與G 蛋白、Ca2+、K+通道相耦聯(lián)，可陰滯Ca2+通道，減少谷氨酸的釋放，具有突觸前抑制作用。王彭漢等[21]使用中動脈線栓聯(lián)合內(nèi)囊注射N-甲基-D-天門冬氨酶法制作腦卒中肢體痙攣大鼠模型，發(fā)現(xiàn)卒中肢體痙攣大鼠皮質區(qū)、海馬中氨基丁酸a 受體表達會出現(xiàn)明顯下降，電針曲池、陽陵泉穴等能夠明顯提高腦組織氨基丁酸a 受體表達水平，效同芍藥甘草湯。劉俊霞等[22]發(fā)現(xiàn)電針曲池、外關、陽陵泉和足三里穴可增加肢體痙攣大鼠腦干中氨基丁酸和氨基丁酸b 受體表達，并下調(diào)興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸及其受體表達。氨基丁酸的攝取主要通過神經(jīng)膠質細胞膜或神經(jīng)元上的氨基丁酸轉運蛋白進行。其中γ-氨基丁酸轉運蛋白-1可快速攝取細胞外液和突觸間隙的氨基丁酸，對氨基丁酸的濃度有著較大的影響[23]。楊慎峭等[24]發(fā)現(xiàn)以100 Hz連續(xù)波電針患側申脈和照海穴能夠調(diào)低卒中后肢體痙攣大鼠中樞γ-氨基丁酸轉運蛋白-1 釋放，進而加強氨基丁酸的抑制作用。γ-氨基丁酸轉氨酶是降解氨基丁酸關鍵酶之一。氨基丁酸經(jīng)γ-氨基丁酸轉氨酶轉氨氧化后可再次回到三羧酸循環(huán)能量代謝中[25]。電針督脈可降低肢體痙攣大鼠大腦皮層中γ-氨基丁酸轉氨酶蛋白和mRNA 表達水平，減少氨基丁酸代謝，從而改善機體肌張力[19]。

2.1.2 電針調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質

谷氨酸、天門冬氨酸等是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的興奮性神經(jīng)遞質，對于維持正常的大腦功能具有重要意義。正常情況下，大腦不斷合成并向神經(jīng)元輸送谷氨酸，但為保持信噪比的最大化，突觸空間的谷氨酸必須被快速有效地去除[26]。卒中發(fā)生后，突觸間隙谷氨酸濃度慢性升高，過度興奮樹突的谷氨酸受體，從而引發(fā)能量代謝障礙、酶激活過程異常、凋亡小體產(chǎn)生等一系列級聯(lián)反應，進而引起興奮性毒性神經(jīng)元壞死，中樞神經(jīng)功能損傷[27]。郭斌等[28]發(fā)現(xiàn)以100 Hz 密波電針雙側曲池和陽陵泉穴可促進卒中肢體痙攣大鼠大腦皮質中谷氨酸及受體低表達、氨基丁酸及受體高表達，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸的興奮性作用，改善痙攣。劉俊霞等[22]以2 Hz 疏波電針患側曲池、外關、陽陵泉和足三里穴亦有此效。

2.1.3 電針調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性遞質

多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素是腦內(nèi)重要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質。多巴胺作為中樞系統(tǒng)中最主要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質，可調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元本身的興奮性，參與脊髓反射、運動等功能[29]。痙攣的發(fā)生發(fā)展與多巴胺及其受體的含量變化緊密相關[30]。研究[31]表明，電針能夠促進黑質紋狀體通路中多巴胺及受體的表達，具有活躍神經(jīng)遞質的作用，可調(diào)控脊髓γ環(huán)路，從而調(diào)節(jié)肌張力情況。

2.2 電針可增加突觸的可塑性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，可在形態(tài)結構、功能活動上進行自我修飾[32]。突觸是各神經(jīng)元之間信息傳遞的基礎，突觸可塑性是腦可塑性的前提[33]。突觸素是一種和突觸結構密切相關的鈣結合糖蛋白，參與介導神經(jīng)遞質釋放、突觸囊泡轉運，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突的分化和擴展[34]。突觸后致密蛋白95 是興奮性突觸樹突棘中最主要的蛋白質，可誘導突觸后受體的正確定位，調(diào)節(jié)突觸后受體轉運和突觸強度，并穩(wěn)定突觸連接結構[35-36]。卒中后突觸素、突觸后致密蛋白95 及相關蛋白減少，引起突觸傳遞效能下降、膜內(nèi)外Ca2+濃度異常、突觸后神經(jīng)元去磷酸化反應等，從而出現(xiàn)肢體痙攣[37]。黃麟荇等[38]發(fā)現(xiàn)用80 Hz 密波電針雙側曲池和陽陵泉穴能夠提高肢體痙攣大鼠海馬區(qū)突觸后致密蛋白95、氨基丁酸a 受體表達，促進神經(jīng)功能的恢復，改善痙攣。郭斌等[39]發(fā)現(xiàn)用100 Hz 密波電針曲池和陽陵泉穴能夠調(diào)節(jié)肢體痙攣大鼠大腦皮質突觸素和突觸后致密蛋白95 蛋白表達，促進突觸結構重塑，進而改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動功能，降低肌張力。

2.3 電針可影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸蛋白激酶受體B 信號通路

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是廣泛存在于大腦皮質、海馬區(qū)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的堿性蛋白質。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在谷氨酸、氨基丁酸能神經(jīng)元突觸的正常生長、發(fā)育、分化中發(fā)揮著重要的作用，也影響著5-羥色胺、多巴胺能神經(jīng)傳遞[40]。酪氨酸蛋白激酶受體B 是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的高親和力配體。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與酪氨酸蛋白激酶受體B 結合后可參與調(diào)節(jié)多種生物學效應，如神經(jīng)元的存活和成熟、突觸發(fā)育和再塑、樹突形態(tài)和生長、學習和記憶過程[41-43]。卒中后，腦組織、結構重組，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸蛋白激酶受體B 信號通路可維持受損神經(jīng)元正常的樹突結構形態(tài)，調(diào)節(jié)新生且未成熟神經(jīng)系統(tǒng)中的樹突形態(tài)、突觸形成并提高突觸傳遞效率[44]。

劉未艾等[45]發(fā)現(xiàn)卒中肢體痙攣大鼠的神經(jīng)功能下降，肌張力增加，大鼠大腦皮質腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、酪氨酸蛋白激酶受體B、氨基丁酸a 受體表達明顯下降。經(jīng)100 Hz 密波電針陽陵泉和曲池穴治療的大鼠上述指標均有明顯改善，提示電針可上調(diào)大腦皮質腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、酪氨酸蛋白激酶受體B、氨基丁酸a受體表達水平，從而緩解痙攣。DUAN X 等[46]發(fā)現(xiàn)電針百會、大椎可促進腦缺血大鼠海馬CA3 區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，且50 Hz 的刺激效果優(yōu)于5 Hz。

2.4 電針可影響脊髓運動神經(jīng)元

脊髓前角運動神經(jīng)元是各方面沖動到達骨骼肌的最后通路[47]。卒中后，脊髓前角α、γ運動神經(jīng)元受上運動神經(jīng)元影響而過度興奮，γ環(huán)路增強，從而出現(xiàn)痙攣。H 反射是指電刺激Ⅰa 類感覺傳入纖維，誘發(fā)脊髓α運動神經(jīng)元興奮，從而引起所支配肌肉收縮的單突觸反射[48]。H 反射能夠客觀反映出脊髓運動神經(jīng)元的興奮性。當上運動神經(jīng)元病變時，患肢表現(xiàn)為H 反射亢進，潛伏期縮短，波峰增高，H 最大反射波幅與M 最大反射波幅比值升高[49]。王欣等[50]發(fā)現(xiàn)相較于單獨使用功能性電刺激，功能性電刺激聯(lián)合電針拮抗肌可明顯延長患肢H 反射潛伏期，降低H 最大反射波幅與M 最大反射波幅比值，提示電針拮抗肌可強化脊髓抑制作用。馮文鋒等[51]發(fā)現(xiàn)在放散式體外沖擊波的基礎上，加用電針治療卒中后腓腸肌痙攣患者能夠更好改善患肢的踝關節(jié)被動活動度、Ashworth 量表分級及H 最大反射波幅與M 最大反射波幅比值，提示電針可降低脊髓興奮性，改善痙攣。單衍麗等[52]發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合刺絡放血能夠明顯改善正中神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)的H 最大反射波幅與M 最大反射波幅比值，提示電針聯(lián)合刺絡放血能夠降低運動神經(jīng)元興奮性。

2.5 電針影響肌肉的相關特性

上運動神經(jīng)元受損后，骨骼肌失去神經(jīng)支配，肌細胞核不斷凋亡和減少，肌肉纖維化，結締組織比例增加，肌腱的順應性和肌肉纖維的生理機能隨之下降。研究[53]發(fā)現(xiàn)，痙攣肌肌纖維構型以Ⅰ型纖維占優(yōu)勢，Ⅰ型纖維中的線粒體具有強氧化活動能力，可持續(xù)低強度收縮，利于維持高張、持續(xù)肌張力狀態(tài)。另外痙攣肌的回聲強度、肌纖維長度、肌纖維厚度也均有異常[54]。浦誕玲[55]對比觀察電針拮抗肌、夾脊穴治療卒中后上肢痙攣的療效，發(fā)現(xiàn)二者均可改善患肢改良Ashworth量表分級、Oswestry 等級量表、WOLF 運動功能評分及剪切波超聲彈性成像下的肱二頭肌、旋前圓肌楊氏模量數(shù)值，且電針拮抗肌優(yōu)于電針夾脊穴，提示電針可能通過本體感覺傳導通路調(diào)控本體感受器興奮狀態(tài)，從而改善肢體痙攣，提高患肢運動功能。賀盛聰?shù)萚56]發(fā)現(xiàn)肌肉牽張模式下電針拮抗肌和常規(guī)拮抗肌電針法均能改善患肢改良Ashworth 量表分級、Fugl-Meyer運動功能評估量表評分、腓腸肌和脛骨前肌的積分肌電值、協(xié)同收縮率等表面肌電圖參數(shù)，且前者優(yōu)于后者，提示電針能夠緩解痙攣，改善運動功能，促進痙攣肌和拮抗肌協(xié)同收縮。

2.6 電針影響炎癥因子水平

卒中會剝奪細胞營養(yǎng)供應，導致細胞立即死亡和腦損傷，壞死細胞釋放谷氨酸、三磷酸腺苷等內(nèi)源性損傷相關物質，激活星形膠質細胞、小膠質細胞，觸發(fā)下游炎癥信號級聯(lián)反應，以清除細胞碎片、促進大腦愈合，但這一過程會誘導神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞死亡，從而加劇神經(jīng)功能障礙[57]。這些炎性因子增高程度與卒中嚴重程度明顯相關[58]。李團結等[59]發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合康復治療可有效降低肢體痙攣患者C 反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6 等相關炎性因子以及凝血活酶時間、凝血酶原時間及血漿纖維蛋白原等凝血因子水平，改善患者神經(jīng)功能，緩解肌肉痙攣。董苗苗等[60]發(fā)現(xiàn)電針腦缺血大鼠患側合谷、尺澤、三陰交、足三里等穴，可減輕神經(jīng)元焦亡，減少核苷酸結合寡聚化結構域樣蛋白、半胱天冬氨酸蛋白酶、炎癥細胞因子的表達，進而減輕腦缺血再灌注損傷。

3 結語

中醫(yī)學無卒中后肢體痙攣的相應病名，將其歸屬于“筋病”“拘攣”“瘛疭”“筋痹”范疇。卒中后人體氣血虛弱，陰陽俱損，加之外風、瘀血陰滯經(jīng)絡，經(jīng)筋不利，發(fā)為拘攣?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗酚涊d“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”?！毒霸廊珪ふ撝窝獨狻酚刑峒啊捌菥屑?，本由陰虛……拘攣筋急者，責其無血”。陽虛則筋脈不得溫煦，陰虛則筋脈不得濡養(yǎng)，故表現(xiàn)為經(jīng)筋拘急。另《靈樞·邪客》記載“邪氣惡血……住留則傷筋絡骨節(jié)機關，不得屈伸，故拘攣也”。《諸病源候論》中記載“風四肢拘攣不得屈伸侯”，指出風邪、瘀血陰滯是痙攣發(fā)生的主要原因。痙攣病位在筋，屬蹺脈疾患。病在筋，調(diào)之筋，針灸總以平衡陰陽為治則，以協(xié)調(diào)痙攣肌與拮抗肌肌張力為主要目的。電針在針刺得氣后加以電刺激，在治療卒中后肢體痙攣方面優(yōu)勢獨特。

電針可調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質表達，改善突觸可塑性，調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元興奮性，影響肌肉特性，抑制炎性表達等。然而目前電針治療卒中后肢體痙攣的機制研究仍存在著一定不足。第一，主要關注單一蛋白或遞質變化，對于信號通路、各遞質之間影響變化仍需深入研究;第二，電針干預時機、刺激部位、刺激時間、波形、頻率、干預療程等相關參數(shù)設立缺乏標準性驗證;第三，電針能夠有效治療卒中后肢體痙攣必然是多種機制途徑、因素綜合作用的結果，但現(xiàn)階段機制研究多為單機制途徑，各機制間動態(tài)性、系統(tǒng)性仍需進一步探究。電針治療卒中后肢體痙攣的機制研究仍應加深縱向研究，探討單個因素對痙攣的影響，與此同時研究者也不應忽視各機制間的橫向研究。