犀角地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的改善作用

王 偉,付軍燕,郭鳳霞,谷 洪,孫金磊

1.安陽(yáng)市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安陽(yáng) 455000；2.安陽(yáng)市中醫(yī)院功能科，安陽(yáng) 455000；3.安陽(yáng)市中醫(yī)院風(fēng)濕科，安陽(yáng) 455000；4.鄭州金域臨床檢驗(yàn)中心有限公司，鄭州 450000；5.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，鄭州 450000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是常見(jiàn)的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，且可能累及身體其他系統(tǒng)與器官，治療難度大［1］。西醫(yī)治療SLE 以應(yīng)用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素為主［2］。中醫(yī)治療SLE 以辨證施治為主要原則，其急性期以熱毒熾盛證為主。犀角地黃湯（《備急千金要方》）組方包括水牛角、生地、牡丹皮和赤芍等，可涼血化癍、解毒清熱，在熱毒熾盛型風(fēng)濕病如紫癜、銀屑病的治療中療效較好［3-4］。本研究選取123 例急性活動(dòng)期熱毒熾盛證SLE 患者為研究對(duì)象，觀察犀角地黃湯聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)該病的治療效果。

1 一般資料

1.1 研究對(duì)象

選取安陽(yáng)市中醫(yī)院收治的123 例急性活動(dòng)期熱毒熾盛證SLE 患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=61）和試驗(yàn)組（n=62）。對(duì)照組：男34例，女27例，年齡為18～65歲，平均（42.58±6.17） 歲；病程為1～11年，平均（6.10±0.75）年；SLE 疾病活動(dòng)度評(píng)分（systemic lupus erythematosus disease activity index， SLEDAI）為10～19 分，平均（14.52±2.19） 分。試驗(yàn)組：男36 例，女26 例，年齡為19～63 歲，平均（43.18±6.85） 歲；病程為1～12年，平均（6.87±0.96）年；SLEDAI 評(píng)分為11～18 分，平均（15.01±3.10） 分。2 組性別、年齡、病程、SLEDAI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究開(kāi)展前已獲取醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《自身免疫性疾病試驗(yàn)診斷學(xué)》中SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)紅斑狼瘡細(xì)胞檢查確診。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)》中熱毒熾盛證辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］，舌紅絳、舌苔黃，脈弦數(shù)或洪數(shù)，且符合主癥≥2 條，次癥≥1 條。主癥：①驟然起??；②高熱不退；③手部或兩顴紅斑；④斑色紫紅。次癥：①關(guān)節(jié)疼痛；②煩躁口渴；③尿短赤。

納入標(biāo)準(zhǔn)：18 歲≤年齡≤65 歲；符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；SLEDAI 評(píng)分≥10 分；近3 個(gè)月未使用過(guò)免疫抑制劑；精神狀態(tài)正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；合并其他免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、結(jié)締組織病、慢性活動(dòng)性肝炎、嚴(yán)重感染性疾病及結(jié)核病等患者；妊娠期、哺乳期患者；藥物性狼瘡患者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏患者。

2 方法

對(duì)照組采用醋酸潑尼松片聯(lián)合來(lái)氟米特治療，醋酸潑尼松片（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073323，規(guī)格為5 mg）口服，日初始劑量為0.5～1.0 mg，根據(jù)病情變化逐漸調(diào)整至5～10 mg；來(lái)氟米特（蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格為10 mg），前3 d 日劑量為50 mg，之后根據(jù)病情變化逐漸調(diào)整至20 mg。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上用犀角地黃湯治療。犀角地黃湯（犀角或水牛角30 g，生地黃25 g，忍冬藤20 g，芍藥12 g，牡丹皮9 g，加水煎煮3 次，混合3 次濾液，獲取300 mL 濾液）每日1 劑，分3 次服用。2 組均連續(xù)用藥3 個(gè)月。

2.1 觀察指標(biāo)

①治療前、治療后1 個(gè)月與治療后3 個(gè)月2 組疾病活動(dòng)度評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分：根據(jù)SLEDAI 判斷疾病活動(dòng)度，理論總積分為105 分，≤9 分為非活動(dòng)期，＞9～20 分為活動(dòng)期，＞20 分為顯著活動(dòng)期；中醫(yī)證候中主癥為0～6 分，次癥為0～3 分，總分為0～39 分，分?jǐn)?shù)越高，表示患者中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重。

②治療前、治療后1 個(gè)月與治療后3 個(gè)月2 組補(bǔ)體C3 水平：采用速率散射免疫比濁法、AU 5800 全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beckman Coulter 公司）檢測(cè)2 組補(bǔ)體C3 水平。

③治療前、治療后1 個(gè)月與治療后3 個(gè)月2 組Th1/Th2 值：清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，取部分血液加入與熒光素異硫氰酸呱（phycoerythrin，PE）偶聯(lián)的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）設(shè)為同型對(duì)照組。加入聚乙二醇辛基苯基醚、與熒光素異硫氰酸酯（fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC）偶聯(lián)的CD4 抗體，避光靜置30 min，加入適量與熒光素PE偶聯(lián)的白細(xì)胞介素-4（interleukin 4，IL-4）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），避光孵育30 min，磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）洗去血紅蛋白，以4 000 r·min-1離心15 min（離心半徑10 cm）后去除上層PBS，經(jīng)流式細(xì)胞儀分析CD4+（分泌IFN-γ）、CD4+（分泌IL-4）細(xì)胞構(gòu)成，即為T(mén)h1、Th2 構(gòu)成，計(jì)算Th1/Th2 值。

④治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月2 組抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率：用免疫印跡法檢測(cè)抗ds-DNA 抗體，洗膜后將膜條取出并風(fēng)干，根據(jù)膜條上條帶標(biāo)記的位置判讀結(jié)果，與非抗原包被區(qū)比較，在相應(yīng)的抗原位置呈現(xiàn)深色條帶為陽(yáng)性，無(wú)條帶為陰性。

2.2 臨床療效

參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)2 組治療后3 個(gè)月的臨床療效［7］。臨床治愈：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分降低≥95%；顯效：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分降低＜95%；有效：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分降低＜70%；無(wú)效：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未改善，中醫(yī)證候積分降低＜30%?？傆行?［（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

2.3 不良反應(yīng)

比較2 組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 分析各項(xiàng)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，兩兩樣本比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用“例（%）”表示，用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)比較采用秩和Z檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 疾病活動(dòng)度與中醫(yī)證候評(píng)分的比較

治療前2 組SLEDAI 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月試驗(yàn)組SLEDAI 評(píng)分、中醫(yī)征候評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月2 組SLEDAI評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分均降低（P＜0.05）；與治療后1 個(gè)月比較，治療后3 個(gè)月2 組SLEDAI 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分均降低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后2 組疾病活動(dòng)度與中醫(yī)證候評(píng)分的比較 （±s）Tab.1 Comparison of disease activity and TCM syndrome scores between the 2 groups before and after treatment （±s）

表1 治療前后2 組疾病活動(dòng)度與中醫(yī)證候評(píng)分的比較 （±s）Tab.1 Comparison of disease activity and TCM syndrome scores between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個(gè)月比較，bP＜0.05。

項(xiàng)目對(duì)照組（n=61）試驗(yàn)組（n=62）tP SLEDAI 評(píng)分/分治療前15.41±3.21 15.50±3.19 0.156 0.876治療后1 個(gè)月12.94±3.01a 10.20±2.14a 5.826＜0.001治療后3 個(gè)月8.59±1.10b 6.17±0.85b 13.666＜0.001中醫(yī)證候評(píng)分/分治療前22.26±3.34 22.81±3.29 0.920 0.359治療后1 個(gè)月18.12±2.91a 14.87±2.56a 6.579＜0.001治療后3 個(gè)月14.79±2.25b 10.87±1.94b 10.354＜0.001

3.2 2 組補(bǔ)體C3 水平的比較

治療前2 組補(bǔ)體C3 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月試驗(yàn)組補(bǔ)體C3水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療后1 個(gè)月比較，治療后3 個(gè)月2 組補(bǔ)體C3 水平均升高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2 組補(bǔ)體C3 水平的比較（ ±s）Tab.2 Comparison of complement C3 levels between the 2 groups before and after treatment（ ±s）

表2 治療前后2 組補(bǔ)體C3 水平的比較（ ±s）Tab.2 Comparison of complement C3 levels between the 2 groups before and after treatment（ ±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個(gè)月比較，bP＜0.05。

項(xiàng)目對(duì)照組（n=61）試驗(yàn)組（n=62）tP補(bǔ)體C3/（g·L-1）治療前0.35±0.04 0.34±0.05 1.224 0.223治療后1 個(gè)月0.62±0.07a 0.85±0.09a 15.803＜0.001治療后3 個(gè)月1.08±0.15b 1.34±0.18b 8.695＜0.001

3.3 治療前后Th1/Th2 值的比較

治療前2 組Th1/Th2 值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月試驗(yàn)組Th1/Th2值明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月2 組Th1/Th2 值均降低（P＜0.05），與治療后1 個(gè)月比較，治療后3 個(gè)月2 組Th1/Th2 值均降低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2 組Th1/Th2 值的比較 （±s）Tab.3 Comparison of Th1/Th2 ratio between the 2 groups before and after treatment （±s）

表3 治療前后2 組Th1/Th2 值的比較 （±s）Tab.3 Comparison of Th1/Th2 ratio between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個(gè)月比較，bP＜0.05。

項(xiàng)目對(duì)照組（n=61）試驗(yàn)組（n=62）tP Th1/Th2 值治療前5.14±0.68 5.20±0.92 0.411 0.682治療后1 個(gè)月3.85±0.56a 2.55±0.39a 14.960＜0.001治療后3 個(gè)月2.02±0.35b 1.19±0.24b 15.360＜0.001

3.4 抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性率的比較

治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月試驗(yàn)組抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性率均低于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療后1 個(gè)月比較，治療后3 個(gè)月2 組抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性率均降低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性率的比較Tab.4 Comparison of the positive rates of anti-ds-DNA antibodies between the 2 groups

3.5 臨床療效的比較

試驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2 組臨床療效的比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

3.6 不良反應(yīng)的比較

試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

4 討論

SLE 的病因具有多樣性，目前認(rèn)為與環(huán)境、基因易感性等多種因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚在探索階段［8-9］。機(jī)體調(diào)節(jié)性與效應(yīng)性細(xì)胞功能紊亂，外來(lái)抗原誘導(dǎo)B 細(xì)胞功能亢進(jìn)，在交叉反應(yīng)下B 細(xì)胞與模擬外來(lái)抗原的自身抗原結(jié)合，將抗原遞呈給T 細(xì)胞并誘導(dǎo)其激活，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量自身抗體，抗原與抗體形成免疫復(fù)合物，過(guò)度沉積于臟器，誘發(fā)SLE，導(dǎo)致各組織損傷［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)［12-13］，SLE 自身抗體的產(chǎn)生具有抗原驅(qū)動(dòng)性與T 細(xì)胞依賴(lài)性，表現(xiàn)為T(mén)h1功能下降與Th2 功能亢進(jìn)，兩者失衡導(dǎo)致B 細(xì)胞過(guò)度活化，影響組織與器官功能。來(lái)氟米特是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，可通過(guò)抑制基因嘧啶合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而改善自身免疫反應(yīng)，在SLE 的治療中療效較好，但整體療效仍有待提升［14］。

中醫(yī)將SLE 歸于“蝶瘡流注”“陰陽(yáng)毒”范疇，急性活動(dòng)期熱毒熾盛證SLE 患者表現(xiàn)為驟然起病、高熱不退、煩躁、神昏、手部或兩顴有紅斑，病因?yàn)槠妊小岫救胙?，治療的關(guān)鍵在于止血化斑、清熱涼血［15-16］。犀角地黃湯中水牛角為君藥，解毒清熱；生地為臣藥，養(yǎng)陰生津、涼血清熱；丹皮與赤芍為佐藥，性寒，活血散瘀、涼血清熱；忍冬藤為使藥，祛風(fēng)通絡(luò)、解毒清熱。諸藥合用，清熱養(yǎng)陰，寧血且不至耗血過(guò)多，散瘀涼血且無(wú)留瘀之弊端，共濟(jì)涼血清熱、化瘀解毒、扶正固本的效果。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明［17］，犀角可解熱、鎮(zhèn)驚，并具有改善凝血系統(tǒng)功能的效果；生地可抗炎，改善免疫系統(tǒng)與骨髓造血系統(tǒng)的功能；芍藥可抗血栓與抗血小板聚集，抑制缺血缺氧、氧化應(yīng)激所致的神經(jīng)元損傷；牡丹皮可抗炎、解熱、抗凝血，抑制纖溶。本研究結(jié)果顯示，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月試驗(yàn)組SLEDAI 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性率、Th1/Th2 值均明顯低于對(duì)照組，補(bǔ)體C3 水平明顯高于對(duì)照組；治療后3 個(gè)月試驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，提示來(lái)氟米特聯(lián)合犀角地黃湯可有效改善SLE 患者疾病活動(dòng)度及中醫(yī)證候、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，提升臨床療效。

此外，本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示犀角地黃湯可有效減少糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)用治療SLE 時(shí)引發(fā)的不良反應(yīng)。SLE 患者通常病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素治療易導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸失調(diào)，引發(fā)多夢(mèng)、面赤等癥狀［18-19］。免疫抑制劑在抑制免疫細(xì)胞過(guò)度活化的同時(shí)損傷了正常細(xì)胞株的功能，不良反應(yīng)較多［20］。推測(cè)犀角地黃湯可通過(guò)扶正祛邪、滋陰涼血的雙向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制恢復(fù)機(jī)體免疫功能及元?dú)?，從而減少西藥引發(fā)的不良反應(yīng)，提高患者長(zhǎng)期用藥的耐受力。

綜上所述，犀角地黃湯可改善SLE 患者疾病活動(dòng)度及中醫(yī)證候、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，提升臨床療效，減少糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑所致的不良反應(yīng)。