艾司奧美拉唑聯(lián)合云南白藥治療急性非靜脈曲張性上消化道出血的療效

邢 龍,吳麗穎,王書海,王金芝

淮北市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，淮北 235000

急性非靜脈曲張性上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，主要指屈氏韌帶上方消化道因非靜脈曲張性疾病因素誘發(fā)的出血，常見病因有消化道潰瘍、應激性潰瘍、上消化道腫瘤等［1］。目前，臨床治療ANVUGIB 的方法較多，主要原則是盡早控制出血，降低手術(shù)率及病死率，并預防再出血。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是治療ANVUGIB 的首選藥物，以奧美拉唑等較為常見［2］。云南白藥具有止血愈傷、活血祛瘀、排膿去毒及消炎消腫等功效，研究顯示其有助于加速止血，鞏固或提高治療效果［3］。本研究對ANVUGIB 患者采用艾司奧美拉唑聯(lián)合云南白藥治療，觀察臨床療效。

1 一般資料

選取醫(yī)院收治的ANVUGIB 患者112 例作為研究對象。用隨機數(shù)字表法分為觀察組（艾司奧美拉唑聯(lián)合云南白藥治療）與對照組（艾司奧美拉唑治療），每組56 例?；颊弑救撕停ɑ颍┘覍僮栽竻⒓硬⒑炇鹬橥鈺Ｑ芯吭O計經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準。

納入標準：①具有明確的上消化道出血征象，符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》（2018年，杭州）［4］中關(guān)于ANVUGIB 的診斷標準；②出血至就診時間＜12 h；③入組前尚未接受其他相關(guān)治療；④年齡為18～75 歲，性別不限；⑤近6 個月內(nèi)未參加過其他臨床研究。

排除標準：①靜脈曲張破裂出血及其他原因所致消化道出血者；②合并幽門梗阻和幽門穿孔等疾病者；③合并凝血功能障礙者；④合并嚴重心、肝、肺及腎等重要臟器功能不全者；⑤生命體征不穩(wěn)定、出血量較大、經(jīng)輸血等處理后收縮壓（systolic pressure，SBP）仍＜80 mmHg 者；⑥處于妊娠期及哺乳期的女性；⑦對本研究所用藥物過敏、既往對多種藥物過敏或過敏性體質(zhì)者；⑧合并精神疾病或認知功能障礙，或因其他原因無法配合臨床研究者。

剔除或脫落標準：①臨床資料不完整者；②未按方案規(guī)定用藥或其他嚴格違反方案設計者；③發(fā)生嚴重不良事件不宜繼續(xù)參與臨床試驗者；④試驗期間盲底泄露的情況；⑤患者失訪、主動要求退出或開啟緊急揭盲等情況。

2 方法

2.1 治療方法

2 組患者均給予基礎治療，包括取頭高（抬高20°～30°）、腳高位（抬高15°～20°）臥床休息，生理鹽水沖洗胃腔，營養(yǎng)支持，補液，保護胃黏膜和止血等對癥支持治療。在對癥支持治療的基礎上，對照組給予艾司奧美拉唑（規(guī)格為40 mg×7 片，阿斯利康制藥有限公司）80 mg，靜脈推注1 次，此后維持靜脈滴注12 h（將40 mg 艾司奧美拉唑溶于9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL 中），連續(xù)用藥5 d。觀察組在對照組治療的基礎上，將云南白藥（規(guī)格為0.25 g×16 粒，云南白藥集團股份有限公司）0.5 g 溶于9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL 中，經(jīng)胃管注入或口服，每日2 次，連續(xù)用藥5 d。服藥后協(xié)助患者取平臥位，并適時緩慢調(diào)整體位促使藥物與病灶充分接觸。2 組用藥72 h 后仍有嚴重出血或出血無緩解、血壓及脈搏不穩(wěn)者，轉(zhuǎn)行內(nèi)鏡下止血或外科手術(shù)治療。

2.2 觀察指標

分別于用藥12、24、48、72 h 統(tǒng)計止血情況。止血成功的標準：生命體征平穩(wěn)，血壓、心率維持穩(wěn)定，黑便、嘔血等出血癥狀消失，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）保持穩(wěn)定或回升，內(nèi)鏡檢查證實無出血征象。記錄止血時間、輸血量、住院時間及治療1 周后再出血、外科手術(shù)情況。再出血診斷標準：止血成功后再次出現(xiàn)便血、嘔血等表現(xiàn)，SBP 降低＞20 mmHg，或心率增加＞20次·min-1，未輸血狀態(tài)下Hb下降＞30 g·L-1。治療期間每日檢測1 次Hb 值和紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC），統(tǒng)計治療前及治療5 d 后的數(shù)據(jù)；分別于治療前及治療5 d 后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP）。

2.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以“例（%）”表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料的比較

2 組均無脫落和剔除病例，2 組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、發(fā)病時間、原發(fā)病等一般情況及病情程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組患者的一般情況、原發(fā)病及病情程度的比較 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

表1 2 組患者的一般情況、原發(fā)病及病情程度的比較 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

項目一般情況男∶女年齡/歲BMI/（kg·m-2）發(fā)病時間/h原發(fā)病種類/例（%）胃潰瘍十二指腸潰瘍復合性潰瘍急性胃黏膜病變嚴重程度/例（%）輕度中度重度觀察組37∶19 41.23±6.95 24.12±1.51 6.01±1.69 25（44.64）16（28.57）7（12.50）8（14.29）42（75.00）11（19.64）3（5.36）對照組40∶16 40.46±6.58 24.03±1.36 5.87±1.43 28（50.00）18（32.14）4（7.14）6（10.71）47（83.93）8（14.29）1（1.79）t/χ2 0.374 0.602 0.331 0.473 0.381 0.156 1.073 0.304 1.755 P 0.541 0.548 0.741 0.637 0.537 0.693 0.300 0.581 0.416

3.2 止血成功率的比較

觀察組12、24、48 h 內(nèi)的止血成功率顯著高于對照組（P＜0.05）；但2 組間72 h 內(nèi)總止血成功率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

3.3 治療情況的比較

與對照組比較，觀察組的輸血量明顯減少；止血時間及住院時間明顯縮短（P＜0.05）；觀察組的再出血率較對照組明顯降低（P＜0.05），但2 組的外科手術(shù)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療情況的比較 （n=56）Tab.3 Comparison of treatment conditions between the 2 groups （n=56）

3.4 Hb 及RBC 的比較

治療前，2 組患者的Hb 及RBC 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組的Hb 及RBC 均明顯升高，且觀察組的增幅較對照組更大（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組Hb 及RBC 的比較 （n=56）Tab.4 Comparison of Hb and RBC between the 2 groups （n=56）

3.5 血清炎癥因子的比較

治療前，2 組患者的血清hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平的復測值均較治療前明顯下降，且觀察組的降幅較對照組更大（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組血清炎癥因子的比較 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

表5 2 組血清炎癥因子的比較 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

指標hs-CRP/（g·L-1）IL-6/（ng·L-1）TNF-α/（ng·L-1）時間治療前治療后t P治療前治療后t P治療前治療后t P觀察組15.89±3.72 7.89±1.33 15.154 0.000 78.85±21.34 37.21±13.34 12.382 0.000 56.96±12.85 10.43±2.31 26.670 0.000對照組15.44±3.56 12.45±2.36 14.867 0.000 76.96±20.18 45.06±16.77 9.098 0.000 55.87±12.16 17.86±3.47 22.493 0.000 t 0.654 12.597 0.481 2.741 0.461 13.338 P 0.514 0.000 0.631 0.007 0.646 0.000

3.6 不良反應發(fā)生情況的比較

用藥期間，2 組均未發(fā)生肝功能異常、腎功能異常、心電圖異常及血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)異常，無死亡病例。2 組間不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 2 組不良反應的比較 （n=56）Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups （n=56）

4 討論

ANVUGIB 是由消化性潰瘍、消化道腫瘤等引起的急性出血，患者常表現(xiàn)為黑便、嘔血并伴頭暈、血壓降低及心率加快等癥狀，若不能及時、有效地止血可能危及患者的生命［5］。研究顯示，ANVUGIB 的致死率可達2.5%～10.0%，早期（發(fā)病24 h 內(nèi)）盡早開展內(nèi)鏡治療，并配合藥物干預是降低出血量、手術(shù)治療率及死亡率的關(guān)鍵［6-8］。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，胃蛋白酶可分解血凝塊中的纖維蛋白，導致凝血機制失效，難以正常凝血和止血，因此對ANVUGIB 患者而言提高胃內(nèi)環(huán)境的pH 值意義重大，PPI 為治療ANVUGIB 的首選藥物［7］。艾司奧美拉唑是一種強效的PPI，經(jīng)靜脈給藥后能對胃內(nèi)壁細胞膜上分布的質(zhì)子泵H+-K+-ATP 酶發(fā)揮選擇性與非競爭性抑制作用，迅速使胃內(nèi)pH＞6 且延長高pH 值保持時間，在保護胃黏膜的同時形成穩(wěn)定血痂［8］。相較于其他PPI，艾司奧美拉唑的血清清除速率較低，抑酸作用更強且更持久，還可下調(diào)胃蛋白酶的含量，更有利于控制出血。此外，艾司奧美拉唑能夠改善胃黏膜血流量，調(diào)節(jié)局部血液循環(huán)，促進組織愈合［9］。此外，艾司奧美拉唑具有較低的肝臟首過效應，用藥安全性較好［10］。目前已證實，艾司奧美拉唑首劑量以80 mg 靜脈推注沖擊，之后再以常規(guī)劑量（40 mg）持續(xù)靜脈維持，有利于快速控制出血，降低再出血率及死亡率［11］。但再出血問題仍未獲得有效解決，尤其是在高危患者中再出血率和手術(shù)需求仍處于較高水平。有研究結(jié)果顯示，即便靜脈應用高劑量的PPI 也不足以維持ANVUGIB 患者的胃內(nèi)pH 值＞6，亟待探索更為有效的藥物或聯(lián)合方案以改善ANVUGIB 患者的臨床結(jié)局［12］。

云南白藥是以人參和三七為主，并含麝香和草烏等多種中藥的秘制中成藥，具有化瘀止痛、排膿去毒、防腐生肌及消炎散腫等功效，活血化瘀而止痛，止血而不滯血［13］。因其方藥組成密不公開，故對其主治、功效及藥理方面的研究仍有一定難度，部分研究證實其可增強血小板表面糖蛋白的表達，有效提高血小板活化率，并可促進血小板聚集而發(fā)揮止血作用；還可在一定程度上縮短凝血酶原時間，具有促進凝血與止血的作用［14］；可降低毛細血管的通透性，并改善血管膜的脆性，促進成纖維細胞生長因子以及血管內(nèi)皮生長因子的合成與釋放，有助于出血局部血栓的形成及受損組織的修復，更有利于快速止血，且未增加發(fā)生血栓的風險［15］。另有研究表明，云南白藥具有抗炎和抗菌作用，可抑制IL-6 和TNF-α等炎癥因子的表達，認為云南白藥可抑制炎癥因子的釋放，有效減輕炎癥反應，緩解充血和水腫，這可能更有利于對ANVUGIB病情的控制［16-17］。諸多臨床研究顯示，云南白藥輔助西藥治療消化道潰瘍及相關(guān)疾病可提高臨床療效［18-19］，用于消化道出血的治療可提高總有效率，縮短止血時間［20］。

本研究結(jié)果顯示，在12、24、48 h 3 個時間點，觀察組的止血率均明顯高于對照組。同時，觀察組的整體止血時間較對照組明顯縮短，輸血量及住院時間亦明顯少（短）于對照組。表明艾司奧美拉唑與云南白藥聯(lián)用可提高早期止血效果，縮短止血時間。原因可能為：2 種藥物的作用機制不同，聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同作用，故可提高止血效果。ANVUGIB 的發(fā)病原因及機制復雜，且病情進展迅速，患者往往伴有不同程度的應激反應，導致大量單核巨噬細胞被激活，加之免疫功能抑制等，引起hs-CRP、TNF-α和IL-6 等炎癥因子過度釋放［21］。本研究中，2 組患者治療前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6 均處于較高水平，表明ANVUGIB 患者處于炎癥反應亢進的狀態(tài)。經(jīng)過相應治療后，2 組患者的炎癥因子水平均顯著降低，且與對照組比較，觀察組的降幅更大。表明艾司奧美拉唑聯(lián)合云南白藥可抑制炎癥反應。持續(xù)炎癥反應不僅可能導致原發(fā)疾病加重，還將影響止血效果甚至導致再出血，嚴重者可能誘發(fā)感染甚至臟器功能衰竭［22］。動物實驗結(jié)果亦證實，抑制炎癥反應有助于緩解潰瘍性消化道疾病的病情［23］。由此推測，聯(lián)合用藥方案可能通過抑制炎癥反應改善療效。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后Hb 及RBC的增幅較對照組更大，再次證明了聯(lián)用云南白藥的優(yōu)勢。同時，觀察組的再出血率較對照組顯著降低，但2 組的外科手術(shù)率比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。2 組均未觀察到肝、腎功能異常等不良反應，表明用藥安全性較好。本研究無死亡病例，可能與本研究入選病例年齡相對較小、無嚴重基礎疾病、病情以輕中度居多等有關(guān)。

綜上所述，艾司奧美拉唑聯(lián)合云南白藥治療ANVUGIB 可提高早期止血效果，縮短止血時間與住院時間，減少輸血量，且可提高Hb、RBC 并抑制炎癥反應，降低再出血率，且未增加不良反應，值得臨床推廣。