乳腺癌的熱消融治療

陳治光，何文，張巍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，北京 100050；*通信作者 張巍 ultrazw@sina.com

2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約230萬例，死亡病例近70萬例[1]，且已經(jīng)超越肺癌成為全球最常見的癌癥。早期乳腺癌的治療以手術(shù)為主，隨著乳腺癌改良根治術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等的出現(xiàn)，它們可取得與根治術(shù)相似的療效，給患者帶來更多的生存獲益[2]。保乳手術(shù)是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，由于能保留乳腺外觀，創(chuàng)面小、術(shù)后并發(fā)癥少，患者接受度高，但我國乳腺癌的保乳總體比例僅21.9%，且該技術(shù)的開展受醫(yī)資水平、GDP、?？漆t(yī)院等影響[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步以及患者對生活質(zhì)量的要求提高，近年來乳腺癌的治療趨于微創(chuàng)化。

熱消融利用熱能使病灶或組織失去活性從而被機(jī)體吸收，達(dá)到局部治療的目的。目前應(yīng)用于乳腺癌的熱消融技術(shù)包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）及高強(qiáng)度聚焦超聲（highintensity focused ultrasound，HIFU），其致熱原理各不相同，但最終均使癌細(xì)胞受熱變性壞死。乳腺癌的熱消融治療在臨床應(yīng)用中面臨一些共同的挑戰(zhàn)，本文擬對就現(xiàn)有研究進(jìn)行綜述，分析熱消融治療乳腺癌的可行性、有效性、安全性及發(fā)展趨勢。

1 熱消融治療乳腺癌的可行性

熱消融治療乳腺癌尚處于探索階段，在應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。從熱消融原理來看，RFA是在高頻交流電作用下，病灶內(nèi)極性分子或離子與裸露的電極針往復(fù)高頻振動(dòng)、摩擦繼而產(chǎn)熱[4]。MWA是組織自身的極性分子在微波電場的作用下高速旋轉(zhuǎn)摩擦產(chǎn)生熱量，以及極化粒子在微波電場下運(yùn)動(dòng)，粒子間不斷碰撞，將動(dòng)能轉(zhuǎn)化為熱能[5]。LA是激光光源發(fā)射的光子使熱量集中于光纖尖端，局部溫度可瞬時(shí)升至100℃[6]。HIFU是高強(qiáng)度超聲波通過生物物理學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)闊嵝?yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng)，使組織細(xì)胞受熱而發(fā)生不可逆壞死以及高頻振動(dòng)從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性壞死，達(dá)到消融的目的[7-8]。目前熱消融技術(shù)已廣泛應(yīng)用于顱腦腫瘤、甲狀腺良性腫瘤及微小乳頭狀癌、肺部腫瘤、小肝癌以及子宮肌瘤等病變中，且已證實(shí)為一種安全、有效的手術(shù)替代治療方法[9]，因此將熱消融術(shù)應(yīng)用于治療乳腺癌可行。

通過消融術(shù)后即刻或短時(shí)間內(nèi)對病灶進(jìn)行手術(shù)切除、粗針或麥默通活檢，經(jīng)蘇木精-伊紅、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和細(xì)胞角蛋白8染色病理檢查分析腫瘤細(xì)胞的失活情況，已證實(shí)熱消融對乳腺癌細(xì)胞的消滅有效[10-11]，成功率為77%～100%，即乳腺癌的熱消融治療可行。

目前熱消融術(shù)在不同病理類型、不同直徑大小的乳腺癌中均有涉及，相關(guān)研究缺乏長時(shí)間、大樣本驗(yàn)證，導(dǎo)致乳腺癌的熱消融治療在臨床推廣中受阻，且缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，致使不同研究間存在較大的異質(zhì)性。筆者根據(jù)現(xiàn)有研究[12-15]，總結(jié)乳腺癌熱消融治療的適應(yīng)證如下：①患者拒絕或不滿足外科手術(shù)治療；②老年患者；③早期乳腺癌，無遠(yuǎn)處及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象，前哨淋巴結(jié)活檢陰性；④單發(fā)腫瘤且無廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌；⑤非浸潤性小葉癌及導(dǎo)管內(nèi)原位癌；⑥腫瘤最大徑≤2 cm，且經(jīng)影像學(xué)評估病灶距離胸大肌、乳頭、皮膚均＞1 cm；⑦乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)；⑧晚期乳腺癌的局部姑息治療。

2 熱消融治療乳腺癌的有效性

隨著熱消融技術(shù)的廣泛開展，能否取得與保乳術(shù)相似的療效成為醫(yī)患關(guān)注的焦點(diǎn)。對乳腺癌熱消融術(shù)后進(jìn)行長時(shí)間隨訪觀察是探索熱消融治療的有效性及治療后患者生存獲益的重要途徑。

消融過程需要在影像設(shè)備引導(dǎo)下進(jìn)行，如MRI、超聲等。MRI具有較高的軟組織分辨率，能夠立體精確顯示病灶與正常腺體邊界，但由于檢查費(fèi)時(shí)、設(shè)備昂貴等因素在臨床應(yīng)用中開展受限；超聲檢查具有便攜、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，熱消融過程中可實(shí)時(shí)監(jiān)測消融針位置、消融邊界等，在引導(dǎo)熱消融治療中應(yīng)用相對較多[16]。Ito等[17]對386例行消融治療的乳腺癌患者進(jìn)行隨訪（中位隨訪時(shí)間50個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，RFA治療乳腺癌是一種安全有效的手術(shù)替代方法，隨著腫瘤直徑增大病灶同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率增高，病灶直徑≤2 cm組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于＞2 cm組。Mauri等[18]的薈萃分析指出，乳腺癌的消融成功率為96%，但治療有效率僅有75%，不同技術(shù)的成功率、并發(fā)癥等無差異。van de Voort等[15]對1 266個(gè)直徑≤2 cm的乳腺癌病灶消融治療后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，病灶總體完全消融率為86%，其中RFA最高（92%），而HIFU術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率最高。熱消融術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、并發(fā)癥等與手術(shù)相比無顯著差異[19]。對于浸潤性導(dǎo)管癌患者在新輔助化療后行保乳術(shù)后再進(jìn)行RFA治療，在平均隨訪期間（22.5個(gè)月）未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[20]，張大慶等[21]對230例保乳手術(shù)患者行RFA治療，隨訪發(fā)現(xiàn)約0.87%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，94.35%的患者術(shù)后對乳腺外觀保留程度滿意，且RFA操作簡便，并發(fā)癥發(fā)生率低。1例乳腺癌患者M(jìn)WA術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后圖像見圖1。

乳腺癌消融后有效性評估可通過病理學(xué)證實(shí)，也可通過影像學(xué)技術(shù)評價(jià)術(shù)中病灶殘留及術(shù)后病灶吸收、復(fù)發(fā)等情況[22]。目前最常用的影像學(xué)方法包括MRI和超聲造影（CEUS），在熱消融術(shù)后MRI檢查能準(zhǔn)確區(qū)分消融組織與周邊正常結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)掃描能夠更加清晰地顯示病灶血供特點(diǎn)以及消融后殘留情況[23-24]。CEUS較常規(guī)超聲更易發(fā)現(xiàn)微小病灶，已廣泛用于評價(jià)甲狀腺良性腫瘤或微小乳頭狀癌的消融療效[25]，在乳腺癌消融療效評價(jià)中應(yīng)用相對較少。

術(shù)前全面評估患者身體狀態(tài)，嚴(yán)格把握乳腺癌熱消融適應(yīng)證，按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行消融治療，術(shù)后建立完善的隨訪制度，在以病理結(jié)果為療效“金標(biāo)準(zhǔn)”的前提下，通過生活質(zhì)量評分、影像學(xué)檢查等方法綜合評價(jià)乳腺癌患者熱消融治療效果是廣大超聲醫(yī)師共同的目標(biāo)。

3 熱消融治療乳腺癌的安全性

熱消融在乳腺癌治療中的并發(fā)癥發(fā)生率約為9%，最常見的是皮膚灼傷，其他包括輕微疼痛、肌肉灼傷、局部水泡、脂肪液化、乳頭回縮及乳腺硬結(jié)等[26]。皮膚及深層肌肉灼傷最主要的原因?yàn)椴≡铍x皮膚或肌層過近（＜1 cm）以及病灶與皮膚或肌層間隔離帶不充分，導(dǎo)致熱消融過程中的熱量堆積損傷皮膚或肌肉。張彩等[14]研究認(rèn)為病灶離皮膚、肌肉＞1 cm是乳腺癌熱消融的適應(yīng)證。通過建立瘤周隔離帶、術(shù)后冰敷等方法可減少皮膚損傷以及輕微疼痛等并發(fā)癥[27]。消融會累及病灶周邊正常腺體0.5～1 cm，術(shù)后部分患者可能會出現(xiàn)脂肪液化壞死；隨著隨訪時(shí)間延長，消融病灶及液化脂肪可吸收直至消失或部分形成硬結(jié)，目前暫無乳腺癌消融治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道[14]。

準(zhǔn)確評估病灶距乳頭、皮膚及深層肌肉的距離，通過建立隔離帶可以減輕或避免皮膚、肌肉灼傷，在術(shù)中及時(shí)補(bǔ)充隔離鹽水、術(shù)后給予冰敷能夠有效減少皮膚損傷等輕微并發(fā)癥。

4 熱消融治療乳腺癌的發(fā)展趨勢

隨著醫(yī)療技術(shù)的高速發(fā)展，精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療在癌癥管理中越來越重要，而乳腺癌作為我國女性最常見的惡性腫瘤，隨著患癌年輕化的趨勢，越來越多的患者在要求治愈疾病的前提下盡可能保留乳腺外觀。雖然目前研究已證實(shí)熱消融在治療早期乳腺癌中與手術(shù)療效相似，但是缺乏大樣本、長時(shí)間隨訪評估消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及無病生存時(shí)間等長遠(yuǎn)療效，有待將來進(jìn)一步規(guī)范乳腺癌熱消融治療指征，在嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)的前提下進(jìn)行多中心、前瞻性、對照研究，為乳腺癌的熱消融治療提供強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。利用MRI的軟組織高分辨率特點(diǎn)引導(dǎo)消融過程，可以精確區(qū)分病灶與周圍正常腺體，但缺乏實(shí)時(shí)性以及存在檢查費(fèi)用昂貴、耗時(shí)等不足；超聲檢查具有實(shí)時(shí)性、便攜性，但難以準(zhǔn)確區(qū)分病灶與正常腺體的界限，雖然CEUS可用于識別病灶血供、描繪病灶邊緣，但在臨床應(yīng)用中尚處于起步階段。

對于早期乳腺癌的適形消融是研究的方向及重點(diǎn)，唐秀珍等[28]將載釹鐵硼和Fe3O4液固相變聚乳酸-羥基乙酸共聚物植入乳腺癌病灶內(nèi)，通過磁感應(yīng)加熱原位消融病灶。目前少數(shù)研究已瞄準(zhǔn)分子靶向消融，如對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性乳腺癌的研究中，Liang等[29]以二維黑鱗為基礎(chǔ)，通過連接化療藥物米托蒽醌和HER-2靶向劑曲妥珠單抗，該納米粒子改善了體外HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞以及體內(nèi)荷瘤小鼠模型的光熱和化療治療效果，同時(shí)最大限度地減少了對正常細(xì)胞的傷害。但是靶向乳腺癌細(xì)胞或途徑較為困難，因?yàn)樵诓煌蛲粋€(gè)體中癌細(xì)胞是不斷變化的，而癌細(xì)胞周圍的腫瘤微環(huán)境相對恒定，Ye等[31]和Gu等[32]研究通過靶向乳腺癌腫瘤微環(huán)境中的活性氧，合成具有診療一體化功能的聚乙二醇氧化鋅納米顆粒，通過光熱療法對乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行靶向熱消融治療。Truffi等[32]通過載光敏劑納米顆粒靶向乳腺癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞，以影響癌細(xì)胞周圍的腫瘤微環(huán)境，然后暴露于無毒劑量的光下，達(dá)到光動(dòng)力治療的目的。然而，光動(dòng)力療法受限于成像深度且在注入光敏劑后需對人體進(jìn)行遮光處理，因此聲動(dòng)力療法應(yīng)運(yùn)而生，通過活性氧的大量蓄積造成乳腺癌細(xì)胞死亡。Li等[33]研究表明經(jīng)聲動(dòng)力治療可使腫瘤局部溫度升高，達(dá)到熱消融治療的效果，且熱療聯(lián)合聲動(dòng)力治療可以進(jìn)一步提高聲動(dòng)力治療的療效。

通過結(jié)合超聲微泡靶向乳腺癌細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境內(nèi)的特異性分子有助于開展精確化、個(gè)體化乳腺癌的適形消融，結(jié)合聲動(dòng)力療法后，有望在進(jìn)行超聲顯像的同時(shí)對乳腺癌進(jìn)行熱消融治療。

5 總結(jié)

總之，微創(chuàng)治療是乳腺癌管理中的重要組成部分，保乳手術(shù)和熱消融技術(shù)均在乳腺癌治療中具有重大的發(fā)展?jié)摿?，在診療一體化的推動(dòng)下，靶向乳腺癌熱消融有望成為一種新型的治療方式。