釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 評(píng)估肝硬化患者肝功能的研究進(jìn)展

張巖，馮漢，宋夢(mèng)晨，曹?chē)?guó)洪*

1.樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院，浙江 杭州 310000；2.杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 310000；*通信作者 曹?chē)?guó)洪caoguohong@163.com

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一種肝細(xì)胞特異性磁共振造影劑，可通過(guò)肝細(xì)胞上的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促使其向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過(guò)位于毛細(xì)膽管膜上的腺苷三磷酸依賴性多重耐藥蛋白-2經(jīng)膽道排泄[1-3]。肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞不同程度地變性、壞死，纖維組織增生及假小葉形成，正常肝細(xì)胞減少且肝功能受損，肝細(xì)胞膜上的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)數(shù)量下調(diào)，因此Gd-EOB-DTPA攝取減少，在肝膽特異期表現(xiàn)為強(qiáng)化程度相對(duì)減弱，這也是其評(píng)估肝功能的理論基礎(chǔ)。本文擬對(duì)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查評(píng)估肝功能的方法進(jìn)行綜述，探討其評(píng)估肝硬化患者肝功能的可行性。

1 T1 加權(quán)基礎(chǔ)上評(píng)估肝功能

1.1 對(duì)比肝膽特異期信號(hào)強(qiáng)度差異 Eiras-Araújo等[4]分別計(jì)算增強(qiáng)前后抑脂T1加權(quán)圖像上肝臟的平均信號(hào)強(qiáng)度（SIpre、SIpost），計(jì)算肝臟相對(duì)增強(qiáng)指數(shù)，評(píng)估相對(duì)增強(qiáng)指數(shù)與肝功能分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）、肝功能評(píng)分及吲哚菁綠15 min清除率的相關(guān)性，結(jié)果顯示相對(duì)增強(qiáng)指數(shù)與肝功能生物指標(biāo)有很好的相關(guān)性，肝功能越差，相對(duì)增強(qiáng)指數(shù)越低。因此，通過(guò)Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI檢查計(jì)算相對(duì)增強(qiáng)指數(shù)可以量化肝硬化患者肝功能。

Yang等[5]引入脾臟和門(mén)靜脈作為參照，分析經(jīng)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查的正常人或不同肝功能分級(jí)（Child A～C）受試者注射Gd-EOB-DTPA 15 min后的肝實(shí)質(zhì)SI、門(mén)靜脈SI、脾SI、肝-門(mén)靜脈對(duì)比率、肝-脾對(duì)比率、門(mén)靜脈-脾對(duì)比率的差異，并定量分析肝功能評(píng)分與MRI數(shù)據(jù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示各組間肝實(shí)質(zhì)SI、肝-門(mén)靜脈對(duì)比率和肝-脾對(duì)比率有顯著差異，肝功能分級(jí)越高，以上數(shù)值逐漸降低；肝-門(mén)靜脈對(duì)比率與Child-Pugh評(píng)分、肝功能評(píng)分的相關(guān)性強(qiáng)于肝-脾對(duì)比率與肝實(shí)質(zhì)SI的相關(guān)性。因此，這些MRI數(shù)據(jù)可作為評(píng)估肝功能的影像學(xué)指標(biāo)，且可以區(qū)分肝硬化的嚴(yán)重程度。此外，?cal等[6]研究顯示肝膽期肝與脾信號(hào)強(qiáng)度比（肝脾比）與生化實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、肝功能相關(guān)臨床表現(xiàn)、肝功能分級(jí)系統(tǒng)（Child-Pugh、白蛋白-膽紅素）的相關(guān)性，結(jié)果顯示肝脾比與白蛋白、血小板計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)；肝脾比與總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶呈負(fù)相關(guān)。腹水和靜脈曲張的存在與肝脾比顯著降低有關(guān)，白蛋白-膽紅素1級(jí)患者的肝脾比顯著高于2級(jí)患者；Child-Pugh A組肝脾比顯著高于Child-Pugh B組。因此，肝膽期肝臟增強(qiáng)與肝功能的生物標(biāo)志物密切相關(guān)，也與肝硬化臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.2 時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線 Huh等[7]首先建立不同程度的肝纖維化大鼠模型，給藥8周后進(jìn)行Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI檢查，在感興趣區(qū)記錄肝臟SI，重建每個(gè)感興趣區(qū)的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，并根據(jù)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線通過(guò)積分計(jì)算3 min（iAUC-3）和15 min（iAUC-15）的初始曲線下面積（iAUC），分析各組iAUC與大鼠肝纖維化面積的相關(guān)性，結(jié)果顯示iAUC-15、iAUC-3均與大鼠肝纖維化面積呈高度相關(guān)。因此，應(yīng)用時(shí)間-信號(hào)曲線下面積可以反映肝臟功能。盡管這是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論，但這種研究方法在肝膽多期掃描評(píng)估肝硬化患者肝功能的研究中值得借鑒。

1.3 T1弛豫時(shí)間 Li等[8]按正常組和不同肝功能分級(jí)（Child-Pugh）分組，分別在注射Gd-EOB-DTPA前后進(jìn)行T1-mapping掃描，對(duì)比分析各組在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的T1弛豫時(shí)間、T1弛豫時(shí)間降低率、T1弛豫率增加（ΔR1），結(jié)果顯示注射造影劑后T1弛豫時(shí)間與肝功能分級(jí)呈正相關(guān)，而T1弛豫時(shí)間降低率和T1弛豫率增加與肝功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。因此，T1弛豫時(shí)間可以直接反映肝功能，以上指標(biāo)均可以作為評(píng)估肝功能的有效指標(biāo)。

Haimerl等[9]將受試者按照13C-美沙西?。?3C-MBT）呼氣試驗(yàn)測(cè)得的肝功能進(jìn)行分組，并評(píng)估注射Gd-EOB-DTPA前后的T1弛豫時(shí)間（T1pre、T1post）、T1弛豫時(shí)間的降低率（rrT1）、ΔR1與13C-MBT值的相關(guān)性，結(jié)果顯示隨著肝功能減退的進(jìn)展增加，T1post持續(xù)增加，ΔR1和rrT1持續(xù)顯著下降；13C-MBT值T1post、ΔR1和rrT1呈對(duì)數(shù)線性相關(guān)。Theilig等[10]將肝體積納入研究，評(píng)估T1降低率、T1降低率×總肝體積、T1降低率×功能肝體積、T1值和13C-MBT呼氣試驗(yàn)肝臟最大功能容量的相關(guān)性，結(jié)果顯示T1降低率、T1降低率×總肝體積、T1降低率×功能肝體積和T1值均與肝臟最大功能容量顯著相關(guān)，其中T1降低率的判別能力最好，且是多元線性回歸分析中唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)。因此，通過(guò)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查得到的T1弛豫時(shí)間參數(shù)可以量化肝功能。然而T1弛豫時(shí)間需要T1-mapping特殊掃描序列及后處理軟件獲得，目前在臨床應(yīng)用中可能會(huì)受到限制。

1.4 肝細(xì)胞攝取分?jǐn)?shù)及肝細(xì)胞攝取率 這是基于藥代動(dòng)力學(xué)模型及ΔR1概念提出的一種評(píng)價(jià)肝功能的新方法，在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)前后于T1-mapping圖像上勾畫(huà)出肝、脾感興趣區(qū)通過(guò)公式計(jì)算獲得[11]。Liu等[12]將慢性乙型肝炎按照肝功能分級(jí)（Child-Pugh）并與正常組進(jìn)行對(duì)照，均行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果顯示除Child-Pugh A和正常組外，不同組間肝臟攝取分?jǐn)?shù)存在顯著差異，表明肝臟攝取分?jǐn)?shù)是評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者肝功能的有效方法。Noda等[13]研究肝細(xì)胞攝取分?jǐn)?shù)與無(wú)創(chuàng)性肝功能指標(biāo)的相關(guān)性，采用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查，將肝臟攝取分?jǐn)?shù)與Child-Pugh分級(jí)和終末期肝病肝功能評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示肝臟攝取分?jǐn)?shù)與Child-Pugh分級(jí)和終末期肝病肝功能評(píng)分密切相關(guān)。

Juluru等[14]以不同階段肝纖維化患者作為研究對(duì)象，并建立雙輸入、兩室PK模型（間質(zhì)空間和細(xì)胞內(nèi)空間），評(píng)估纖維化階段和每個(gè)PK參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示細(xì)胞內(nèi)攝取率和肝纖維化階段顯著相關(guān)。此外，張煒等[15]以慢性肝病或肝硬化患者M(jìn)RI增強(qiáng)中肝細(xì)胞攝取率作為肝功能定量指標(biāo)，評(píng)估其與吲哚菁綠滯留率的相關(guān)性，結(jié)果顯示肝細(xì)胞攝取率與吲哚菁綠滯留率呈負(fù)相關(guān)，因此，肝細(xì)胞攝取率可量化肝功能。

2 T2*值降低率

Yoo等[16]的大樣本回顧性研究分析正常組和不同程度肝功能損害組間T2*值降低率的相關(guān)性，結(jié)果顯示各組間T2*值降低率存在顯著差異。因此，T2*值降低率也可以用于評(píng)估肝功能。

3 膽道可視化程度

Tschirch等[17]將肝硬化組和正常組在Gd-EOBDTPA給藥180 min后行MR膽道成像，并對(duì)每個(gè)膽道結(jié)構(gòu)的可視化及整體膽道解剖可視化進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示兩組中每個(gè)膽道結(jié)構(gòu)的可視化程度存在顯著差異。Feng等[18]按照肝功能分級(jí)（Child-Pugh）將患者分為3組，進(jìn)行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI膽道造影檢查，每組按照膽道系統(tǒng)可視化5分制訂性評(píng)價(jià)，分析各組間膽道可視化評(píng)分的差異，結(jié)果顯示Child-Pugh A級(jí)的膽道可視化評(píng)分優(yōu)于B、C級(jí)。膽道可視化程度可以在一定程度上反映肝功能，但是膽道可視化評(píng)分是主觀評(píng)價(jià)，評(píng)定前需要進(jìn)行一致性分析。

4 肝臟灌注

Leporq等[19]基于3.0T自由呼吸、動(dòng)態(tài)釓塞酸增強(qiáng)MRI檢查，開(kāi)發(fā)了一個(gè)雙輸入三室模型推導(dǎo)肝臟灌注，并在經(jīng)病理證實(shí)的慢性肝病患者中進(jìn)行參數(shù)分析，結(jié)果顯示在輕度肝纖維化（F0～F1）、中度肝纖維化（F2～F3）及肝硬化組（F4）中總肝灌注相似，肝灌注指數(shù)隨著肝纖維化嚴(yán)重程度增大而增加。這種方法是在建模基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的，還推導(dǎo)出各種肝細(xì)胞功能參數(shù)和肝纖維化程度的相關(guān)性。

5 功能性肝臟影像評(píng)分

隨著Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)估肝功能的研究增多，Lee等[20]將肝膽特異期的肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)、膽道排泄和門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度作為功能性肝臟影像評(píng)分的3個(gè)參數(shù)，驗(yàn)證肝功能分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）與功能性肝臟影像評(píng)分的關(guān)系，結(jié)果顯示功能性肝臟影像評(píng)分與肝功能分級(jí)呈強(qiáng)相關(guān)性，并且可以根據(jù)肝功能分級(jí)對(duì)慢性肝病或肝硬化進(jìn)行分層。Bastati等[21]在功能性肝臟影像評(píng)分基礎(chǔ)上聯(lián)合脾臟頭尾徑探討其對(duì)晚期慢性肝病患者結(jié)局預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，結(jié)果證明功能性肝臟影像評(píng)分聯(lián)合脾臟頭尾徑可以預(yù)測(cè)代償性晚期慢性肝病患者失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，并且可以預(yù)測(cè)其無(wú)移植死亡率，并對(duì)死亡率進(jìn)行分層。姚呂祥等[22]驗(yàn)證了乙型肝炎肝硬化患者功能性肝臟影像評(píng)分與肝功能血液生化指標(biāo)、肝功能分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）有很好的相關(guān)性，并且MRI肝功能分級(jí)與肝功能分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）具有很好的一致性。于瀾等[23]驗(yàn)證了功能性肝臟影像評(píng)分與慢性肝炎或肝硬化患者白蛋白-膽紅素分級(jí)系統(tǒng)的相關(guān)性，并且與肝-脾信號(hào)強(qiáng)度比和肝-門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度比等常用參數(shù)相比，功能性肝臟影像評(píng)分鑒別白蛋白-膽紅素分級(jí)的準(zhǔn)確度最高。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)估肝功能的可行性已通過(guò)不同方法得到論證，目前對(duì)比T1加權(quán)圖像信號(hào)強(qiáng)度差異及膽道可視化評(píng)分是評(píng)估肝功能最簡(jiǎn)單的方法，包括肝臟相對(duì)強(qiáng)化率、肝-門(mén)靜脈對(duì)比率、肝-脾對(duì)比率及功能性肝臟影像評(píng)分等，是簡(jiǎn)單、實(shí)用的肝功能定量指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)均與肝功能參數(shù)相關(guān)。更為準(zhǔn)確的研究方法是測(cè)量T1弛豫時(shí)間，它與造影劑濃度呈線性關(guān)系，可以直接反映肝功能。但T1弛豫時(shí)間在T1-mapping特殊掃描序列中獲得，并非常規(guī)掃描序列，因此關(guān)于T1弛豫時(shí)間的新發(fā)展尚處于研究階段。此外，通過(guò)建模獲得的定量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如肝臟攝取分?jǐn)?shù)、細(xì)胞內(nèi)攝取率及肝臟灌注）準(zhǔn)確但煩瑣，盡管有望成為肝功能的生物標(biāo)志物，但定量參數(shù)仍然受到復(fù)雜數(shù)學(xué)模型、長(zhǎng)檢查時(shí)間和呼吸偽影的限制[24]。由于MRI掃描儀無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化，目前尚無(wú)定量肝功能的標(biāo)準(zhǔn)閾值，但隨著研究的不斷深入，有望通過(guò)一站式檢查完成疾病診斷和無(wú)創(chuàng)節(jié)段性定量肝功能評(píng)估，這將為肝硬化患者的病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供重要臨床依據(jù)。