腋窩逆向淋巴顯影在早期乳腺癌患者中的研究進展*

郭子茹 王 麗 賈麗寧 趙 琪 鄒媛媛 孔祥順

河北省邢臺市人民醫(yī)院乳腺外科 054000

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(IARC)公布的《2020全球癌癥報告》數據顯示,乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥,每年新發(fā)病例數達226萬,占全球女性新發(fā)癌癥病例總數24.5%,中國女性中發(fā)病人數也位居首位。雖然其發(fā)病人數屢創(chuàng)新高,但整體預后相對樂觀,5年生存率達90.3%。手術治療是早期乳腺癌系統(tǒng)治療中最重要部分,腋窩手術常見腋窩淋巴結清掃術(Axillary lymph node dissection,ALND)、前哨淋巴結活檢術(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)。ALND患者會有很多并發(fā)癥,其中乳腺癌相關淋巴水腫(Breast cancer related lymphedema,BCRL)是最嚴重、長期影響患者生活質量的并發(fā)癥,發(fā)生率在7%～77%。盡管SLNB使BCRL發(fā)生率降至0%～15.8%,但對于SLN陽性患者,ALNB仍然是腋窩標準治療,患者仍面臨較高BCRL。臨床治療BCRL方法多種多樣,但效果均不理想,因此如何預防BCRL成為外科手術一大熱點?；诖?2007年Klimberg[1]首次提出腋窩逆向淋巴顯影(Axillary reverse mapping,ARM),手術時識別上肢淋巴回流系統(tǒng)并保留以預防BCRL發(fā)生。本文就ARM在早期乳腺癌患者中可行性及安全性進行系統(tǒng)分析。

1 乳腺癌相關淋巴水腫

ALND會導致淋巴管網破壞,大量淋巴液積聚在組織間,組織間隙膠體滲透壓升高,使更多液體滲出到組織間,造成上肢水腫。慢性水腫會造成上肢腫脹、運動障礙、皮膚纖維化,嚴重影響患者身心健康。治療上有保守及手術治療,保守治療分為藥物及物理治療,藥物治療目前尚無特效藥,物理治療中專業(yè)化按摩、彈力繃帶加壓包扎[2]等治療周期較長,療效難以維持。手術治療有病變組織切除術、吸脂術、淋巴靜脈吻合術等,但因手術操作復雜、易復發(fā)等,難以在臨床廣泛應用。近些年一些中醫(yī)療法在不斷嘗試緩解水腫癥狀,如采用活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等藥方及針灸、學位推拿、中藥熏敷等中醫(yī)外治手段,但治療周期均較長,療效有限。因此,人們逐漸將目光放在BCRL預防上。

2 ARM概念

ARM(Axillary reverse mapping,ARM)的提出是基于先前人們認為上肢和乳腺淋巴回流在功能與解剖上是相互獨立的,乳腺腫瘤不會侵犯上肢淋巴回流系統(tǒng),因此ALND時識別并保留上肢淋巴系統(tǒng),可減少BCRL發(fā)生。如果前哨淋巴結是腋窩正向淋巴結,那么上肢回流至腋窩淋巴結被認為是逆向淋巴結,稱之為ARM淋巴結(ARMN)。2007年Klimberg[1]首次提出ARM概念,隨后,Thompson首次開展ARM,試驗中18例患者先行ARM,再行ALND,在最初腋結陽性的7例患者中,ALND時將ARMN切除,發(fā)現ARMN均為陰性,隨后便將ARM淋巴管/結予以保留[3]。近些年ARM操作有了一些補充,對于ARMN與SLN為同一淋巴結或距離較近ARMN必須切除時,有研究者在切除ARMN后,采用淋巴管靜脈相吻合/淋巴管相吻合方式重建上肢淋巴回流系統(tǒng),經過隨訪,患者均未出現BCRL[4-5]。因此,保留及重建上肢淋巴回流系統(tǒng),都屬于ARM概念范疇。

3 常見ARM顯影技術

3.1 藍染料法 常用藍染料有亞甲藍、專利藍、淋巴藍,考慮到臨床可及性,亞甲藍臨床使用最多。取2～5ml藍染料,術前15～60min注射在患側上肢,注射部位可選指間蹼、手背、后臂、上臂內側肌間溝皮內或皮下,臨床多選上臂內側肌間溝,因其淋巴回流速度最快,同時可隱藏局部紋身,注射后按摩注射部位并抬高患肢5min促進上肢淋巴回流,隨后進行ALND/SLNB。Thompson等[3]在18例ALND患者中使用淋巴青素示蹤,成功率61%(11/18);Nos將1～4ml專利藍注射在肱三頭肌后部深皮下,成功率71%(15/21),15例患者中10例將ARMN切除,盡管7例有淋巴結轉移,但切除的ARMN均是安全的[6]。另有回顧性分析顯示藍染料成功率在33.7%～94.7%[7],由此可見,藍染料因費用低廉、操作簡單易被臨床使用,但又因染色時間不固定,手術者操作經驗不同等原因導致其成功率參差不齊。納米碳混懸液作為高級染料,在溶液中以150nm團粒存在,基本不進入血管而可快速聚集于淋巴管中,且不易外滲、操作簡單、顯影快速、停留時間長,成為另一常用染色劑,有研究顯示納米碳示蹤成功率高于亞甲藍。示蹤用鹽酸米托蒽醌注射后,藥物通過非共價相互作用形成類球形生物自組裝納米晶子,粒徑約100nm,分布均勻、表面光滑,因孔徑限制也只進入淋巴管而不進入毛細血管,成為新型藍染料,臨床已在甲狀腺病人中大量應用,在乳腺SLNB試驗中也有較好表現。

3.2 放射性同位素法 放射性同位素法常用99Tcm標記硫膠體為示蹤劑,術前1d/2～12h患肢上臂內側肌間溝注射放射性核素,術中采用γ探測儀來尋找識別ARMN。不同研究顯示其成功率在75%～100%,Brittona[8]采用99Tcm標記多克隆IgG示蹤 SLN,使用111IN標記多克隆IgG示蹤 ARMN,ARM成功率高達100%,因此有學者認為放射性同位素法比藍染料成功率更高。但因其無法直觀顯影,臨床有用放射性同位素法與染料法相結合行ARM。Nos等[9]選取23例分期N2～3行ALND患者,術前注射99Tcm標記硫膠體,ALND時,發(fā)現ARMN均位于第2肋間臂神經上方,隨后將藍染料注入放射性淋巴結中以顯影輸出淋巴管,試驗顯示二者相結合ARM成功率高達91.3%。但將藍染料注入ARMN會導致淋巴結壓力過高,淋巴液逆流至非ARMN,增加ARMN與SLN重合率,而且若存在多枚ARMN,選擇哪枚淋巴結行藍染料注入并沒有明確標準,因此該技術因顯影時間長、操作復雜、設備昂貴、藍染料注射壓力無法掌握等缺點難以推廣。

3.3 熒光染色法 熒光染色常用染料為吲哚菁綠(Indocyanine green,ICG),術前將其注射于患側上臂,手術時含ICG的ARM淋巴結/管在近紅外熒光成像裝置下發(fā)出熒光可用于識別。有學者[10-11]使用0.1ml ICG顯影ARMN,使用專利藍和99Tcm結合顯影SLN,結果顯示ALND時ARM成功率分別在87.5%和82.0%,SLNB時ARM成功率相對較低。另有研究顯示使用熒光染色技術ALND下ARM成功率在32.3%[12]～88%[13],SLNB下ARM成功率在43%～75%[10-11,13],這跟SLNB時腋窩暴露野更局限有關。熒光染料法可實時監(jiān)測淋巴流動,有與藍染料互不干擾優(yōu)點可提高ARM識別率,但因術中需關閉燈光、操作煩瑣、對深部淋巴結探測不佳等問題,在臨床上使用率不及藍染料。

4 ARM安全性

ARM提出是基于上肢及乳腺淋巴回流是相互獨立的,最初有關ARM研究均未在腋結陽性患者上發(fā)現ARMN轉移,但隨研究深入發(fā)現部分患者ARMN也是有轉移的。Nos C等[9]發(fā)現ARMN轉移率14%,且轉移均出現在分期N3患者。Claude使用放射性同位素99Tcm示蹤ARMN,成功率達91.3%(21/23),活檢后發(fā)現3例存在ARMN轉移且轉移患者均為pN3。這些研究提出一種可能,ARMN轉移出現在分期N3的患者。但隨后研究發(fā)現僅通過分期來判斷是否存在ARMN轉移是不嚴謹的,因為N1～3的患者都有可能出現ARMN轉移。Noguchi[14]2次在ALND患者中用熒光染料示蹤ARMN,結果發(fā)現ARMN轉移率分別為32%、43%,且轉移ARMN均與SLN重疊。于是提出另一種可能,ARMN轉移與SLN重疊有關。隨后眾多研究證實乳腺與上肢淋巴回流是重合的,重合率達2.8%[15]～28%[11]。劉淼等[16]用亞甲藍和熒光箐綠雙示蹤SLN,使用99Tcm-DM示蹤ARMN,發(fā)現SLN與ARMN重合率高達41.5%,分析其重合率較高原因是雙示蹤法行SLNB,SLN檢出率升高致二者重合率升高。

綜合以上兩種可能,分析ARMN轉移原因:(1)上肢與乳腺回流淋巴液均匯入鎖骨下干,當乳腺癌轉移負荷過大出現淋巴引流不暢時,癌細胞可逆行至上肢來源淋巴結,因此腋窩分期越晚患者出現ARMN轉移風險越高;(2)臨床分期較早患者出現ARMN轉移與ARMN和SLN重疊相關[17]。明確ARMN轉移原因后需尋找ARM適宜人群。

5 ARM可獲益人群

5.1 cN2～3患者 依據CSCO乳腺癌診療指南,穿刺證實淋巴結轉移勢必要行新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NCT),因此筆者在下面新輔助章節(jié)詳細分析;如果拋開規(guī)范化診療這部分患者直接行ALND會因腋窩腫瘤負荷過大,造成ARM失敗率及陽性率增高,因此不建議在該類患者開展ARM。

5.2 cN1患者 于永政等[18]入組117例患者來研究ARM在SLNB/ALND患者中可行性及安全性,≤pN1患者94例(pN0 29例,pN1 65例),90例檢出ARMN且均未見癌轉移,而ARMN轉移的9例患者均為≥N2期且未行NCT患者,由此認為≤N1期患者行ARM是安全可行的。該結論也與筆者研究生階段試驗結果相一致。然而隨著乳腺癌診療規(guī)范化推進,穿刺證實腋窩淋巴結轉移的患者指南推薦先行NCT,因此對于N1期行NCT患者可參考新輔助治療相關內容,若這部分患者直接行ALND,筆者認為ARM也是可行的。

5.3 cN0患者 國內一研究入組60例擬行ALND早期乳腺癌患者[19],對照組將染色ARMN單獨切除送檢病理,結果顯示ARMN成功率86.7%(26/30),其中pN0 16例pN1 10例,ARMN均未見癌轉移,因此研究認為對于cN0患者,保留ARMN是安全的。然而對于cN0患者,SLNB已取代ALND成為腋窩標準治療,SLN陰性保留ARMN勢必安全可行,但SLN陽性保留ARMN是否安全是存在爭議的點。AMAROS研究入組腋窩腫瘤低負荷SLN陽性的1 425例患者(95%為1～2枚轉移),744例行ALND,681例行腋窩放療取代手術治療,隨訪5年顯示,放療組與手術組有相似局部控制率,而上肢水腫發(fā)生率放療組明顯低于手術組,差異有統(tǒng)計學意義(11% VS 23%)[20]。同樣,ACOSOG Z0011研究顯示,SLN 1～2枚陽性保乳患者,用放療替代ALND,二者 DFS與OS無統(tǒng)計學差異。這些研究均提示對于cN0,SLNB 1～2枚轉移患者,保留ARMN用放療代替ALND是安全可行的。因此筆者認為ARM在cN0(SLN≤2枚陽性)患者中是可行的。

5.4 NCT患者 Beek等[21]將腋窩淋巴結陽性患者分為NCT組和非NCT組,結果顯示兩組ARM成功率差異無統(tǒng)計學意義(86.8% VS 90.5%),NCT組轉移率16.5%較非NCT組轉移率36.8%有明顯降低,提示NCT可在不明顯降低ARM成功率情況下降低上肢淋巴結轉移率。于永政等[18]研究示未行NCT組ARM檢出率98%(90/92),NCT組檢出率僅40%(15/25),其差異明顯原因為化療藥物使轉移淋巴結癌細胞凋亡,淋巴結結構纖維化,改變了淋巴回流通路,造成ARM成功率下降。病理發(fā)現NCT組15例患者,無論腋窩腫瘤負荷如何ARMN均陰性。有前瞻性研究顯示,NCT可使85%淋巴結陽性乳腺癌轉為陰性,40%患者可避免ALND,2019St.Gallen專家共識投票,98%專家認為Ⅱ～Ⅲ期HER-2陽性與三陰性乳腺癌患者應優(yōu)選NCT。在HER-2陽性人群中,不同臨床試驗如TPYPHAENA、BERENICE等均驗證NCT可獲得較高pCR率,尤其在HR-患者中tpCR率高達65%～83.8%,盡管效果相對較差的HR+人群tpCR率也在46.1%～57.3%之間。上述數據提示,盡管NCT會導致ARM成功率降低,但對于pCR率較高類型比如HR-HER-2+型乳腺癌,術前評估新輔后腋窩淋巴結陰性,成功實施ARM并保留ARMN是安全的,這一部分患者可從ARM中獲益。但接受NCT患者腋窩淋巴結有纖維化及粘連現象,要想徹底清掃淋巴結同時又保留ARM系統(tǒng)完整性是非常困難的,因此在此類患者身上要做更多嘗試。

綜上所述,ARM適用于cN0行SLNB(SLN≤2枚陽性)/ALND的患者,cN1患者若直接行ALND,ARM也是可嘗試的,≥N1接受規(guī)范NCT,術前腋窩淋巴結評估為陰性,尤其是pCR率較高的HR-HER-2+型乳腺癌,ARM成功后不妨保留ARMN,不過仍需大量數據來驗證此觀點。

6 ARM有效性

ARM最終目的是預防BCRL發(fā)生,因此預防水腫有效性也是我們關注重點。2015年Yue等[22]證實保留上肢淋巴引流的觀察組與對照組上肢水腫發(fā)生率分別為5.93% VS 33.07%,差異有明顯統(tǒng)計學意義;2019年Faisal等[23]小樣本研究同樣證明保留上肢淋巴引流可有效預防上肢水腫發(fā)生,發(fā)生率為4.2% VS 16.7%。梁笑媚等[24]入組100例乳腺癌患者,對照組采用ALND+氣壓治療,試驗組采用ARM+ALND+氣壓治療,結果發(fā)現試驗組上肢水腫發(fā)生率明顯低于對照組(4% VS 12%),且生活質量評分明顯高于對照組,同時試驗組腋結復發(fā)率低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義。以上各研究均證實實施并保留ARM可有效性降低上肢水腫發(fā)生率,提高患者生活質量。

7 結語

ARM概念提出距今已有十余年時間,各項研究層出不窮,研究目的無非圍繞成功率,安全性、有效性等方面,筆者通過解讀眾多國內外研究,對各目的有初步了解。常見藍染料、放射性核素染料、熒光染料法行ARM成功率稍有不同,染料法操作最簡單,臨床應用廣,但成功率略低于放射性核素及熒光染料法,因此臨床需提出一個有高識別率的統(tǒng)一操作標準來使ARM進行推廣應用。安全性問題眾說紛紜,但可以明確的是乳腺與上肢淋巴引流不是完全獨立的,二者存在錯綜復雜聯(lián)系。筆者認為ARM適用于cN0行SLNB(SLN≤2枚陽性)/ALND患者,對于cN1患者若直接行ALND,ARM也是可嘗試的,對于接受標準NCT術前腋窩評估為陰性,尤其是pCR率較高的HR-HER-2+型乳腺癌,不妨嘗試ARM,若ARM成功,不妨保留ARMN,不過仍需更具針對性的大樣本研究來驗證其安全性。預防BCRL是ARM最終目的,盡管有研究證實保留ARMN可有效性降低上肢水腫發(fā)生,提高患者生活質量,但仍缺乏大樣本、長期隨訪數據來證實。保留顯影ARMN貌似簡單,但如何保留完整上肢引流淋巴管網才是預防BCRL關鍵,若淋巴管網中斷,采用淋巴管靜脈相吻合/淋巴管相吻合重建上肢淋巴回流管網也是一種預防BCRL方式。以上均與顯影技術、操作者經驗等密切相關,期待更多研究者加入其中,為ARM技術操作規(guī)范及適應證的制定提供有力證據,推動其臨床應用。