中藥多糖在非酒精性脂肪性肝病中的研究進(jìn)展

周美伶，范春艷，王宏艷

（ 河北工程大學(xué)生命科學(xué)與食品工程學(xué)院，河北 邯鄲 056000 ）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素外，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性及脂質(zhì)代謝紊亂為主的臨床病理綜合征[1]。NAFLD 可導(dǎo)致超過5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，包括單純性脂肪變性（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化及相關(guān)后遺癥肝細(xì)胞癌[2]。動(dòng)物脂肪肝屬于NAFLD，是動(dòng)物常見的肝臟脂類代謝性疾病，可導(dǎo)致蛋雞產(chǎn)蛋率嚴(yán)重下降、奶牛酮病和母豬胎衣不下等，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失[3]。“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為，胰島素抵抗是造成肝細(xì)胞損傷的重要環(huán)節(jié)；“多重打擊”學(xué)說認(rèn)為，NAFLD的發(fā)病機(jī)制涉及腸道微生態(tài)、炎癥因子的聚集自噬、脂肪組織功能異常、線粒體異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂毒性、胰島素抵抗等多重機(jī)制[4]。目前臨床中NAFLD缺乏有效藥物治療[5]。

多糖主要分為植物多糖、動(dòng)物多糖和微生物多糖，具有多種生物活性[6]。天然來源的多糖毒副作用小、安全性高、功能多樣[7]。中藥多糖可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕胰島素抵抗與氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙等多種途徑改善NAFLD[8]。本文就中藥多糖在治療NAFLD 中的改善作用及相關(guān)機(jī)制加以綜述，為中藥多糖防治NAFLD提供參考依據(jù)。

1 中藥多糖調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂

肝臟作為脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器，其受損將會(huì)導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積。肝臟脂質(zhì)沉積的原因可歸結(jié)為肝臟內(nèi)脂肪酸（FA）含量超標(biāo)，造成脂質(zhì)以甘油三酯（TG）的形式沉積于肝細(xì)胞內(nèi)，促使NAFLD的發(fā)生。因此，恢復(fù)肝臟脂質(zhì)代謝平衡是NAFLD治療的關(guān)鍵[9]。

多糖可抑制甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）合成，調(diào)控與脂代謝相關(guān)因子及通路表達(dá)，從而發(fā)揮脂質(zhì)代謝改善作用。苑榮爽等[10]研究發(fā)現(xiàn)，給高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的NAFLD大鼠飼喂五味子多糖，可顯著降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）的含量及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性和肝組織中TC、TG 含量，改善了NAFLD大鼠的脂質(zhì)代謝紊亂并保護(hù)肝細(xì)胞。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2（SREBP-2）能夠調(diào)控FA、TC 和TG 的生物合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，HMGCR屬于SREBP-2下游重要調(diào)控因子。給血脂紊亂NAFLD 大鼠飼喂100 mg/kg 五味子多糖8 w后，大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量提高，肝臟中SREBP-2、HMGCR基因和蛋白表達(dá)水平顯著降低，可能是通過下調(diào)肝臟膽固醇代謝關(guān)鍵因子SREBP-2/HMGCR表達(dá)，改善脂質(zhì)代謝紊亂[11]。朱琪等[12]研究發(fā)現(xiàn)，玉竹多糖灌胃6 w 能夠有效降低NAFLD大鼠肝臟血清脂質(zhì)水平，維持正常的脂質(zhì)代謝，緩解脂質(zhì)過氧化帶來的毒性反應(yīng)并增強(qiáng)肝功能，還可降低肝臟腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，保護(hù)肝組織，有效改善NAFLD。青錢柳多糖能夠抑制高脂血癥小鼠肝臟組織中脂肪酸合成酶（FAS）mRNA 及蛋白的表達(dá)，改善NAFLD 大鼠肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，減輕肝細(xì)胞損傷，其中多糖高劑量組（400 mg/kg）的抑制效果最佳[13]。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是大多數(shù)組織中重要的細(xì)胞能量感受器，AMPK的激活使與脂解相關(guān)的限速酶失活，如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）在肝臟中失活，從而抑制脂肪酸的合成。菊苣多糖能夠通過激活A(yù)MPK 上調(diào)CPT-1 和ATGL的表達(dá)，下調(diào)SCD-1和FAS的表達(dá)，抑制ACC的活性，達(dá)到控制下游與脂代謝相關(guān)酶的表達(dá)，增加肝臟中脂質(zhì)的氧化，減少肝臟中脂質(zhì)的合成，從而達(dá)到改善NAFLD 大鼠肝臟脂代謝紊亂、降低肝臟中脂質(zhì)積累的作用[14]。

2 中藥多糖調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道和肝臟均起源于同一個(gè)胚層，肝臟是第一個(gè)暴露于腸道微生物及其成分和代謝產(chǎn)物的器官，腸道和肝臟具有密不可分的聯(lián)系，這種相互聯(lián)系稱為腸-肝軸。擬桿菌門與厚壁菌門比值失衡及菌群多樣性降低，可以促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。腸道菌群通過影響腸道屏障功能、影響膽汁酸譜等機(jī)制，進(jìn)而影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[15]。

多糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而改善NAFLD血脂紊亂、炎癥損傷、肝脂肪變性、胰島素抵抗。高璐璐等[16]研究表明，枸杞多糖連續(xù)干預(yù)8 w 后，可顯著降低HFD 誘導(dǎo)的NAFLD大鼠血清AST、ALT活性及TC、TG、高密度脂蛋白（HDL）、LDL的水平，上調(diào)擬桿菌門和厚壁菌門水平，改善NAFLD 大鼠的肝臟損傷和脂質(zhì)代謝。結(jié)果表明，枸杞多糖能夠通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加腸道菌群多樣性，進(jìn)而改善NAFLD。FGF15 與FGFR4 結(jié)合后可抑制膽固醇7A羥化酶（CYP7A1）的表達(dá)，減少膽汁酸的生成。FXR被特定膽汁酸代謝物激活后發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用，參與調(diào)控膽汁酸的合成和腸肝循環(huán)，調(diào)節(jié)糖脂代謝[17]。枸杞多糖聯(lián)合益生菌能夠通過抑制FXR/FGF15/FGFR4 信號(hào)通路，激活CYP7A1的表達(dá)，從而促進(jìn)膽汁酸的合成與排泄，減輕大鼠NAFLD 的肝臟脂質(zhì)沉積，緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩NAFLD[18]。張潘等[19]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用刺梨多糖對(duì)HFD 誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠灌胃7 w后，在門水平上，擬桿菌門相對(duì)豐度增加，厚壁菌門相對(duì)豐度降低；在科水平上，丹毒菌科、紅蝽菌科、螺旋桿菌科等致病菌增長受到抑制，毛螺球菌科、乳酸菌科、阿克曼菌科等有益菌生長受到促進(jìn)，腸道菌群微生態(tài)趨于正常水平，有效緩解HFD引起的腸道代謝紊亂，同時(shí)肝臟中TC、TG含量顯著下降，脂質(zhì)代謝紊亂狀況有所改善。HFD 誘導(dǎo)NAFLD 小鼠連續(xù)灌胃400 mg/kg黃芪多糖后，脂肪變性程度減輕，腸道屏障功能得到改善，肝臟TLR4和My D88蛋白表達(dá)水平下降，提示其機(jī)制與改善腸道屏障相關(guān)，減少腸源性TLR4 激活物進(jìn)入肝臟激活TLR4，抑制TLR4/My D88 通路介導(dǎo)的肝內(nèi)脂肪堆積[20]。此外，黃芪多糖還能夠降低NAFLD大鼠血脂，降低血清中TC、TG 含量，改善肝臟脂肪變性程度，從而治療NAFLD。鐵皮石斛多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝功能，通過SCFA 等代謝產(chǎn)物達(dá)到保護(hù)或修復(fù)腸道損傷的作用，對(duì)NAFLD 起到一定的防治作用[21]。李東琦[22]研究表明，高劑量（4 668 mg/L）玉屏風(fēng)多糖連續(xù)灌胃4 w 后，通過腸肝軸的機(jī)制調(diào)節(jié)腸道和肝臟的代謝，NAFLD 小鼠腸道第一優(yōu)勢(shì)菌——擬桿菌門中的擬桿菌屬和穆里巴庫魯姆菌（Muribaculum）屬細(xì)菌的數(shù)量顯著增加，腸道微生態(tài)得到改善和恢復(fù)，對(duì)NAFLD 小鼠具有治療作用。粉葛多糖可顯著降低HFD 誘導(dǎo)的NAFLD 金黃地鼠腸道內(nèi)變形桿菌的相對(duì)豐度，減少腸源性LPS進(jìn)而減少腸道炎癥及肝臟損傷，還可以富集與肥胖呈負(fù)相關(guān)的狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）及腸道黏膜修復(fù)相關(guān)的毛螺菌NK4A136 群屬（LachnospiraceaeNK4A136 group）水平，改善NAFLD[23]。

3 中藥多糖減輕胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）被認(rèn)為是NAFLD病理生理基礎(chǔ)的中心環(huán)節(jié)，可使肝臟血清中游離脂肪酸（FFA）增多，代償小于肝臟脂肪生成，使肝細(xì)胞變性腫大形成脂肪肝[24]。如果肝臟出現(xiàn)IR 可導(dǎo)致肝臟對(duì)胰島素的敏感性降低，血糖升高。多糖通過改善胰島素敏感性，減少多余脂肪在肝臟堆積，降低血脂水平，從而改善NAFLD。山藥多糖可通過提高胰島素的敏感性從而達(dá)到降血糖、血脂的目的[25]。玄參多糖能夠使2 型糖尿?。═2DM）大鼠肝臟中IRS-2/PI3K/Akt信號(hào)通路活化，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）活性并降低丙二醛（MDA）含量，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激水平，改善IR和糖脂代謝[26]。劉世鋒等[27]研究發(fā)現(xiàn)，利用HepG2細(xì)胞胰島素抵抗模型，靈芝多糖及其菌群代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成以及糖異生通路緩解肝臟胰島素抵抗，其機(jī)制主要是通過上調(diào)IRS-1 的表達(dá)水平從而促進(jìn)蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，P-AKT 通過調(diào)節(jié)下游效應(yīng)蛋白GSK3β的磷酸化、降低PEPCK的表達(dá)并促進(jìn)GLUT2的表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞糖原合成、抑制糖異生水平以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，緩解肝細(xì)胞胰島素抵抗。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）主要介導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化與成熟，參與肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生與調(diào)控，在調(diào)節(jié)胰島素敏感性方面發(fā)揮著重要作用。PPARγ 活化后使轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟和肌肉的FA減少，脂肪合成降低，從而改善胰島素抵抗，抑制脂質(zhì)代謝。常珊珊等[28]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖中、高劑量組NAFLD 大鼠的PPARγ 表達(dá)顯著上調(diào)，表明靈芝多糖通過上調(diào)肝組織PPARγ的表達(dá)，顯著改善胰島素抵抗，對(duì)NAFLD 大鼠起到有效的防治作用。靈芝多糖聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可重塑內(nèi)源性抗氧化酶活性，清除MDA，降低肝細(xì)胞中的脂滴和脂肪變形程度，具有顯著的降血脂作用，并增強(qiáng)小鼠對(duì)脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷的抵抗力[29]。竹蓀多糖[30]、刺梨多糖[31]均能夠通過上調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路中的PI3K蛋白的表達(dá)，改善HFD誘導(dǎo)的小鼠肝臟胰島素抵抗及糖代謝紊亂。

4 中藥多糖減輕氧化應(yīng)激

由活性氧（ROS）和炎癥反應(yīng)引起的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷的重要因素。線粒體脂肪酸的氧化和過氧化反應(yīng)可導(dǎo)致NAFLD 的氧化應(yīng)激，當(dāng)有效抗氧化物質(zhì)被耗盡時(shí)，ROS 不斷蓄積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，促進(jìn)NAFLD 的發(fā)展。多糖通過內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路Nrf2-ARE通路調(diào)節(jié)編碼下游抗氧化酶基因的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用，減少氧化應(yīng)激損傷[32]。樊榮等[33]研究結(jié)果顯示，天麻多糖可有效提高肝組織中SOD、GSH 和CAT 的活性，并降低MDA的含量，同時(shí)調(diào)節(jié)Nrf2及其下游靶基因GPx、GRmRNA的表達(dá)。結(jié)果表明，天麻多糖可能是通過上調(diào)Nrf2/GPx信號(hào)途徑改善氧化應(yīng)激損傷，提高機(jī)體的抗氧化酶活性和抑制氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而對(duì)NAFLD 具有一定防治作用。黃芩多糖具有體內(nèi)外抗氧化活性，可作為免疫促進(jìn)劑使用。黃芩多糖可以顯著降低體內(nèi)MDA 的形成，減少肝細(xì)胞損傷程度，提高小鼠血清和組織中SOD、GSH-Px 活性，從而提高體內(nèi)抗氧化活性，有效調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂水平，減輕肝組織變性程度[34-35]。張磊等[36]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)NAFLD 小鼠連續(xù)灌胃紅芪多糖8 w 后，NAFLD 小鼠血清TG、TC 和MDA 含量降低，肝SOD、PPARα基因和蛋白表達(dá)水平均得到升高，CYP2E1 基因和蛋白的表達(dá)受到抑制，從而促進(jìn)肝脂質(zhì)氧化，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，提高機(jī)體抗氧化能力，改善NAFLD小鼠肝脂肪變性。

5 中藥多糖改善線粒體功能障礙

線粒體脂肪酸氧化異常、呼吸鏈?zhǔn)軗p、能量代謝障礙均是導(dǎo)致線粒體功能障礙的主要原因，使ROS含量不斷增加，再次引起氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)一步加重線粒體損傷[37]。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（增殖劑激活受體-γ共激活因子-1α，PGC-1α）是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，能夠調(diào)控能量代謝，在線粒體的生物合成、糖脂代謝、機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱等過程中發(fā)揮重要作用[38]。枸杞多糖可減少NAFLD 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，降低肝功能酶學(xué)指標(biāo)（ALT、AST），還能夠上調(diào)PGC-1α 在NAFLD 細(xì)胞中的表達(dá)以及PGC-1α 下游因子NRF-1 和TFAM 的表達(dá)，改善線粒體功能，修復(fù)肝細(xì)胞的損傷，對(duì)NAFLD細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[39]。慈姑多糖對(duì)于HFD誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠可通過上調(diào)PGC-1α mRNA 的表達(dá)，保護(hù)肝臟線粒體，增加FA 的氧化，調(diào)節(jié)小鼠的糖脂代謝，防止NAFLD 的發(fā)生[40]。此外，慈姑多糖還能夠激活Nrf2/ARE信號(hào)通路、抑制CYP2E1和CYP3A4酶表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡，具有保肝作用，改善NAFLD[41]。

6 結(jié)論

中藥多糖作為從傳統(tǒng)中藥中提取的一類活性多糖，因其具有促生長、抗氧化性、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥、降血糖、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種生物學(xué)活性受到廣泛的關(guān)注。中藥多糖可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕IR與氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙等多種途徑改善NAFLD。中藥多糖在改善NAFLD 方面的研究和開發(fā)具有很大的潛力，值得進(jìn)一步研究與探索。