老年癌癥病人衰弱與化療毒性的相關(guān)性研究進展

李佳萍,朱云霞,朱 宇

癌癥是一種與年齡密切相關(guān)的疾病,其發(fā)病率隨年齡的增大而上升。據(jù)統(tǒng)計,到2035年全球60%的新診斷癌癥病例發(fā)生在65歲以上老年人群中[1]。衰弱是常見的老年綜合征,被視為多個器官系統(tǒng)累積衰退導(dǎo)致衰老的最終共同途徑[2]。65歲以上人群的衰弱程度隨年齡的增長而增加到10%～50%,癌癥疾病本身及治療的影響導(dǎo)致老年衰弱發(fā)生率高達42%[3]?；熓抢夏臧┌Y病人的主要治療方式之一[4],化療毒性嚴重影響癌癥病人的疾病進展及治療效果,且與衰弱密切相關(guān),導(dǎo)致病態(tài)惡性循環(huán)。近年來國外較多研究探討衰弱和化療之間的關(guān)系,我國衰弱研究尚處于發(fā)展階段,對二者相關(guān)性的研究較少。因此,本文就衰弱與化療毒性評估工具、兩者的相關(guān)性、作用機制及對臨床醫(yī)療照護的實踐意義等方面進行綜述,旨在提高醫(yī)護人員對化療毒性及衰弱的重視,為老年癌癥病人實施針對性護理提供參考。

1 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的評估工具

1.1 老年癌癥病人衰弱的評估工具

衰弱是生理儲備量減少和面對壓力源的抵抗力降低,極易發(fā)生跌倒、失能、非計劃入院等不良健康結(jié)局的不穩(wěn)定狀態(tài)[5]。由于老年癌癥病人疾病的復(fù)雜性,最好選用在老年癌癥病人中經(jīng)過驗證的衰弱評估工具[6],如格列寧根衰弱指數(shù)(Groningen Frail Index,GFI)、脆弱老年人問卷(Vulnerable Elders Survey-13,VES-13)、老年篩查工具-8(Geriatric-8,G-8)、老年綜合評估(Comprehensive Geriatric Assessment,CGA)、Fried衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)等。其中GFI是一種具有良好預(yù)測性能的衰弱篩查工具,在國內(nèi)已被應(yīng)用于普通老年人群中[7]。VES-13是目前針對老年腫瘤病人使用最廣泛、特異性最好的衰弱評估問卷[7],但是國內(nèi)尚未在老年腫瘤人群中進行漢化及驗證。

1.2 化療毒性評估工具

化療毒性是指化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時,會誤傷到正常細胞,表現(xiàn)出一系列的化療毒性反應(yīng),包括血液毒性和非血液毒性[8]。根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準(common terminology criteria for adverse event,CTCAE)評估,化療毒性按嚴重程度分為1～5級[9],客觀清晰,便于臨床應(yīng)用。但是該評價標準忽視了病人自我感受的報告,因此在此基礎(chǔ)上美國癌癥研究所研發(fā)了一款以病人自主報告為主的病人版不良事件通用術(shù)語標準(PRO-CTCAE),包含常見的主觀性不良事件,如惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、疼痛、便秘等[10]。該量表中文版尚未在國內(nèi)推廣使用。

2 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的相關(guān)性

2.1 衰弱與化療毒性共同的危險因素

多重用藥、抑郁和營養(yǎng)不良是老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險因素。Hshieh等[11]一項對老年血癌病人的研究表明,多重用藥與衰弱相關(guān),在調(diào)整性別、年齡、共病等變量后,發(fā)現(xiàn)多重用藥的老年人衰弱的患病風(fēng)險增加(OR=1.08)。Chen等[12]一項系統(tǒng)回顧和Meta分析中,匯集了7項關(guān)于多重用藥和化療毒性的研究,分析結(jié)果表明多重用藥老年病人的化療毒性風(fēng)險增加了22%,具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.01,1.47)]。Gilmore等[13]研究認為,抑郁的不良情緒會增加晚期老年癌癥病人衰弱和化療毒性的發(fā)生風(fēng)險,從而中斷或停止治療使死亡率升高。Zhang等[14]揭示了衰弱對健康的影響與老年癌癥病人的營養(yǎng)不良相關(guān),是老年胃腸道癌癥病人衰弱的重要危險因素[OR=11.090,95%CI(1.119,24.024)]。孫志偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)在食管癌化療不良反應(yīng)方面,營養(yǎng)支持組化療后3級以上血液毒性發(fā)生率(15.4%)明顯低于對照組(42.1%),經(jīng)過Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良是老年食管癌病人化療毒性的獨立危險因素[RR=6.048,95%CI(1.589,23.027)]。因此,我們要關(guān)注老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險因素,對衰弱的早期識別和毒性的預(yù)防具有一定意義。

2.2 衰弱是化療毒性的危險因素

2.2.1 衰弱預(yù)測化療毒性

研究證明,衰弱可預(yù)測癌癥病人化療的不良反應(yīng)[16-19]。Wang等[20]基于常規(guī)實驗室數(shù)據(jù)的44個變量構(gòu)建了衰弱指數(shù)(FI-LAB),研究表明該衰弱指數(shù)能有效預(yù)測老年癌癥病人第一周期的化療毒性,與無衰弱病人(11.8%)相比,衰弱前期(19.7%)和衰弱病人(30.0%)的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。Retornaz等[21]在一項前瞻性研究中收集衰弱標志物,用Logistic回歸構(gòu)建化療毒性預(yù)測模型,結(jié)果表明該模型在預(yù)測老年癌癥3級及以上化療毒性方面具有良好的敏感性(81.6%)和特異性(71.4%)。Ruiz等[22]在美國腫瘤門診的多試點研究中,經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn),Freid衰弱指數(shù)(FFI)和CGA評分與第一周期放化療毒性發(fā)生率獨立相關(guān)[OR=7.0,95%CI(1.1,44.6);OR=4.3,95%CI(1.0,17.7)],FFI和CGA衰弱評估對預(yù)測老年肺癌病人第一周期化療毒性具有潛在效用。Ferrero等[23]為評估VES-13能否預(yù)測老年婦科癌癥化療的毒性,對病人化療毒性反應(yīng)進行分析,發(fā)現(xiàn)衰弱組的血小板減少、貧血等血液毒性發(fā)生率(81.3%)明顯高于非衰弱組(18.7%),腎毒性、神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛等非血液毒性在衰弱組中更為普遍,該研究證明VES-13有助于根據(jù)衰弱情況對病人進行分層,以預(yù)測存在毒性風(fēng)險的老年女性。但是衰弱評估工具的不同對放化療毒性的預(yù)測能力存在差異,Akbiyik等[24]的研究表明埃德蒙頓-弗萊爾量表(EFS)不能成功預(yù)測老年癌癥病人的化療毒性。因此,為了更好預(yù)防老年癌癥病人發(fā)生化療毒性,需選用有效預(yù)測化療毒性的衰弱評估工具。

2.2.2 衰弱增加化療毒性

衰弱可增加癌癥病人化療不良反應(yīng)。賀會杰等[25]對120例老年乳腺癌病人的研究表明,衰弱組、衰弱前期組和非衰弱組病人化療不良反應(yīng)發(fā)生率分別是60.00%、37.50%、24.32%,提示衰弱水平會影響化療毒副反應(yīng)的發(fā)生率。Narasimhulu等[26]在一項對老年卵巢癌病人的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),衰弱老年人中發(fā)熱性中性粒細胞減少癥等不良反應(yīng)發(fā)生率(13.8%)高于非衰弱老年人(5.0%)。Vries等[27]使用GFI調(diào)查接受化療的老年頭頸癌病人與衰弱的相關(guān)性,研究表明化療毒性升高與衰弱密切相關(guān),在調(diào)整了年齡、性別、分期、治療方式、局部放療和同步化療等變量后,毒性與衰弱仍獨立相關(guān)。Handforth等[16]一項系統(tǒng)性研究表明,超過50%的老年癌癥病人處于衰弱或衰弱前期,導(dǎo)致化療毒性反應(yīng)、不耐受和死亡等風(fēng)險明顯增加。因此,建議醫(yī)護人員在病人化療前進行衰弱評估,把握衰弱窗口期進行早期識別和干預(yù),以降低化療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

2.3 化療毒性是衰弱的危險因素

研究證明,化療是加速老年癌癥病人衰弱的重要因素[28-31]。Pottel等[17]研究中使用G8評估老年頭頸癌病人的衰弱水平,不接受化療和接受化療的病人衰弱發(fā)生率分別為68%和92%。張國龍等[18]采用多元線性回歸分析研究影響老年肺癌病人衰弱的因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療次數(shù)是老年肺癌病人衰弱的影響因素(P<0.05),化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)會加速病人身體和心理的衰弱。張慧嬪等[19]一項橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,化療是老年消化系統(tǒng)腫瘤病人衰弱的影響因素之一,化療出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)使病人營養(yǎng)不良風(fēng)險增加,導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降,從而誘發(fā)或加重老年病人衰弱。Jeon等[1]為確定老年癌癥病人衰弱的相關(guān)因素,在韓國開展的一項橫斷面研究顯示化療毒性導(dǎo)致中性粒細胞和單核細胞異常與衰弱相關(guān)。國內(nèi)外有關(guān)老年化療病人衰弱的橫斷面研究較少,缺少大樣本研究,今后可開展多中心大樣本研究,探究影響化療毒性和衰弱的相關(guān)因素,深入探討二者的相關(guān)性。

3 衰弱和化療毒性共同的作用機制

衰弱與化療毒性都與炎癥細胞因子有關(guān),提示兩者可能存在相似的病理基礎(chǔ)。老年腫瘤病人多系統(tǒng)失調(diào)致使應(yīng)激能力下降,導(dǎo)致化療藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)降低,從而病人對化療藥物的耐受性下降,出現(xiàn)白細胞減少等化療毒性反應(yīng)[32]。研究指出,衰弱涉及多種細胞和分子機制,機體先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間調(diào)節(jié)失衡,促炎因子增加,抗炎因子減少,使得機體呈現(xiàn)出更易感染和易受炎癥條件影響的狀態(tài)[32],因此衰弱的老年腫瘤病人對化療耐受性更差,白細胞降低更加明顯。化療藥物抑制骨髓造血,消化道反應(yīng)也會導(dǎo)致造血原料缺乏而影響骨髓造血,從而導(dǎo)致化療病人血紅蛋白下降[33],血紅蛋白下降導(dǎo)致機體細胞缺氧,會引起肌少癥、活動能力下降等問題,加速病人衰弱進展[34]。衰弱引起的白細胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子等炎癥因子的升高直接影響機體的造血功能,最終導(dǎo)致血紅蛋白合成障礙,加重老年腫瘤化療病人的毒副反應(yīng)[35]。除了生理機制外,衰弱和化療毒性在心理機制上也存在一定的聯(lián)系。有研究指出,衰弱和抑郁互為因果,具有顯著相關(guān)[28]。王陽等[29]認為心理社會因素與胃腸道反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān),多數(shù)癌癥病人因存在焦慮、抑郁、悲觀及恐懼等負面情緒,導(dǎo)致胃酸分泌量減少,食欲缺乏,降低血小板攝取游離5-羥色胺(5-HT)量,引發(fā)胃腸道不良反應(yīng),導(dǎo)致化療副作用加重。但目前尚無研究證明不良情緒在衰弱和化療毒性之間的中介作用,今后可進一步研究。

4 臨床醫(yī)療照護的實踐意義

4.1 對化療毒性和衰弱的預(yù)防具有重要意義

在老年癌癥病人治療中,衰弱和化療不良反應(yīng)發(fā)生率都較高[30-31,36]。衰弱可以預(yù)測和加重化療毒性[37],將衰弱評估納為放化療方案的評估指標,使用FFI、CGA、VES-13等對化療具有良好預(yù)測能力的衰弱評價工具,對化療前的病人進行常規(guī)評估,針對不同的衰弱水平實施分級照護。Larocca等[38]通過研究認為對無衰弱的老年骨髓瘤病人采用藥物聯(lián)合治療或骨髓移植;對衰弱前期病人減少劑量,采用三藥減量或兩藥方案;對衰弱病人以保證生活質(zhì)量為目標,采用兩藥方案或姑息性治療。Ferrero等[23]通過對老年婦科腫瘤病人的研究也認為,對于衰弱的老年癌癥病人可以適當(dāng)減少起始劑量,提高治療耐受性,預(yù)防或減輕病人的化療毒性。同時,化療毒性也會增加老年病人衰弱的發(fā)生風(fēng)險,臨床醫(yī)護人員應(yīng)注意監(jiān)測病人在化療過程中的不良反應(yīng),并重點關(guān)注多次化療的病人,早期識別干預(yù)衰弱高危人群,預(yù)防或逆轉(zhuǎn)衰弱發(fā)展。

4.2 對化療毒性的干預(yù)具有重要意義

對衰弱或化療毒性有效的干預(yù),可以預(yù)防或減輕另一種癥狀的出現(xiàn)。目前老年腫瘤病人衰弱的干預(yù)主要采取營養(yǎng)干預(yù)、運動干預(yù)、個性化綜合護理等非藥物手段[7]。因此,可基于衰弱與化療毒性的相關(guān)性,通過衰弱的干預(yù)預(yù)防或減輕化療毒性。營養(yǎng)干預(yù)是預(yù)防或減輕化療毒性有效的措施,Britton等[39]研究表明營養(yǎng)支持在減輕化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用。因此,要盡早對放化療病人進行營養(yǎng)篩查,及時給予營養(yǎng)干預(yù)。目前臨床常用的營養(yǎng)不良篩查工具有營養(yǎng)不良通用篩查工具(MUST)[40]、病人主觀整體評估(PG-SGA)、營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002(NRS-2002),尚未開發(fā)出可視為“金標準”的評估方法,美國學(xué)者推薦將PG-SGA作為癌癥病人營養(yǎng)篩查的標準[41]。Chung等[42]研究發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)可以緩解衰弱,并且通過影響神經(jīng)生理學(xué)和社會心理水平上的介體、調(diào)節(jié)因子和生物標志物等減輕化療導(dǎo)致的手腳麻木、刺痛、無力等神經(jīng)毒性。因此,基于衰弱和化療毒性的相關(guān)性,我們可以對老年化療病人進行多方面干預(yù),從而減輕化療毒性,提高病人生活質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,老年癌癥病人衰弱和化療毒性高度相關(guān),衰弱、化療毒性的評估和預(yù)防對病人具有重要意義。我們可基于兩者的雙向相關(guān)性,依據(jù)衰弱水平對老年癌癥病人實施分層醫(yī)療照護方案、多維度干預(yù),逆轉(zhuǎn)或減緩衰弱發(fā)展,減輕病人化療毒性。目前,該類研究國外以小樣本研究為主,多局限于前3個治療周期的隨訪,而我國關(guān)于化療毒性和衰弱的研究較少,且不夠深入。因此,未來研究可以著重以下方面:1)延長隨訪周期,開展多中心大樣本研究,進一步探討兩者雙向因果關(guān)系。2)基于衰弱評估建立化療的風(fēng)險預(yù)測模型,有效預(yù)測老年癌癥病人治療毒性。3)深入探究二者的作用機制,建立兩者間科學(xué)、細化的機制鏈接,尋找更具有針對性的護理策略,為今后化療毒性的防治提供新思路。