血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)在冠心病患者臨床診療中的研究進(jìn)展

劉子旋 彭賈賈 郭元敏 張艷吉 何暉 閆寒冰

冠心病以冠狀動(dòng)脈形成粥樣硬化斑塊為特征,發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,炎癥學(xué)說是近年來冠心病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一,因此認(rèn)為冠心病是一種炎癥性疾病[1]。斑塊的形成是一個(gè)長(zhǎng)期發(fā)展的慢性過程,故此病好發(fā)于>40歲 的中老年人,男性發(fā)病較女性早,發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率相對(duì)更高,近年來其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì),被證實(shí)為發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的主要死亡原因之一[2]。據(jù)報(bào)道,2016年全球冠心病患病1.54億人,占全球心血管疾病負(fù)擔(dān)的32.7%,占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.2%[3]。《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2020》表明,我國(guó)城市及農(nóng)村居民2019年CHD死亡率分別為121.59/10萬、130.14/10萬,此病死亡率呈持續(xù)升高趨勢(shì)[4]。 由于斑塊形成的初始階段極為潛在,使得CHD的早期篩查十分不易,當(dāng)發(fā)展到有器官明顯病變時(shí)才較為容易診斷。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及其最終結(jié)局中起著關(guān)鍵作用,故而發(fā)現(xiàn)新的炎癥標(biāo)志物對(duì)于幫助提高冠心病的診斷準(zhǔn)確性和提供預(yù)后信息變得尤為重要。許多研究調(diào)查了C-反應(yīng)蛋白、晚期脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)對(duì)全身炎癥的預(yù)測(cè)能力,其中,MPV、RDW、NLR、MLR及PLR等血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)近年來被發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥[5]和腫瘤[6]以及心血管疾病狀態(tài)中均有改變。此綜述旨在闡明全血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)在冠心病的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用及其潛在臨床應(yīng)用的研究現(xiàn)狀。

1 血細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制

全血中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板在近年的實(shí)驗(yàn)和研究中均已被證實(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的特定過程[7]。與其他類型的細(xì)胞比較,紅細(xì)胞膜特別富含膽固醇。紅細(xì)胞通過臨床靜止性反復(fù)纖維帽破裂或微血管斑塊內(nèi)出血進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,促進(jìn)游離膽固醇的積聚,這增加了斑塊的不穩(wěn)定性,斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)隨之升高[8]。此外,紅細(xì)胞來源的鐵和血紅蛋白在斑塊內(nèi)積累可以觸發(fā)氧化和炎癥途徑,進(jìn)一步增加斑塊的不穩(wěn)定性[9]。

白細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞通過吞噬作用、產(chǎn)生活性氧、釋放金屬蛋白酶和產(chǎn)生細(xì)胞外陷阱等參與動(dòng)脈粥樣硬化的晚期過程,如動(dòng)脈硬化及鈣化、斑塊內(nèi)新生血管形成、斑塊內(nèi)出血、血栓形成等過程,被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化中血管和全身炎癥過程的主要驅(qū)動(dòng)力[10]。單核/巨噬細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化的早期反應(yīng)。在斑塊發(fā)展的早期階段,巨噬細(xì)胞有利于促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子等的釋放,這又反過來進(jìn)一步介導(dǎo)巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的趨化[11]。此過程觸發(fā)促炎環(huán)境的發(fā)展,進(jìn)一步刺激斑塊進(jìn)展。此外,巨噬細(xì)胞還可吞噬及清除斑塊內(nèi)的脂類物質(zhì)、紅細(xì)胞和血小板壞死碎片[12],具有促炎及抗炎的雙重作用。

一些血小板黏附分子和激活途徑,如P-選擇素、糖蛋白、細(xì)胞內(nèi)黏附分子和CD40配體,也被證明在動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)揮重要作用[13,14]。血小板還可以通過改變血管局部微環(huán)境以及與白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用,引起促動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子的合成和釋放,刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移,從而影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[15]。

2 血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)在冠心病患者病程中的變化

2.1 平均血小板體積 MPV的主要測(cè)量方法是用血小板壓積除以血小板總數(shù),不同實(shí)驗(yàn)室的MPV參考范圍可能有所不同。它反映血小板的平均大小(年輕活躍的血小板有更大的MPV)以及骨髓產(chǎn)生血小板的速率,越來越多的證據(jù)表明MPV可以預(yù)測(cè)心血管疾病及冠心病患者的預(yù)后。

Nozari等[16]對(duì)4199例因不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死而行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,以主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的發(fā)生為主要終點(diǎn),MACE的定義為住院死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建,根據(jù)MPV水平將患者分為三組進(jìn)一步比較。結(jié)果表明在擇期PCI的患者中,高M(jìn)PV與心血管危險(xiǎn)因素和年齡有關(guān),高M(jìn)PV是1年內(nèi)MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與之相似的是,Vogiatzis等[17]在104名急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中證實(shí)MPV和用于定量評(píng)價(jià)CHD病變復(fù)雜程度的SYNTAX評(píng)分之間有顯著的相關(guān)性(r=0.658,P<0.001),MPV是該類患者住院期間MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,MPV的測(cè)量可作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)分層的一個(gè)可能因素。

此外,有研究發(fā)現(xiàn),心肌梗死后即使再灌注成功,微血管灌注受損也會(huì)表現(xiàn)出更高的MPV值[18]。Ozturk等[19]的研究結(jié)果表明,在122例缺血性心肌病患者中,MPV<8.19 fl的臨界值可用于預(yù)測(cè)心肌存活(敏感性為76%,特異性為55%)。

對(duì)于穩(wěn)定型冠心病,Sincer等[20]對(duì)306名患者的研究顯示MPV可以預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)發(fā)展的程度;MPV>9.95 fl的高M(jìn)PV值可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)受損的敏感性和特異性分別為71%和70%。他們的結(jié)果在另一項(xiàng)包含332名穩(wěn)定型冠心病患者的類似設(shè)計(jì)的研究中得到驗(yàn)證,即MPV/淋巴細(xì)胞比值增加與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不足獨(dú)立相關(guān)[21]。

總體而言,MPV作為血小板反應(yīng)性的標(biāo)志,可能是識(shí)別CHD高危個(gè)體的有價(jià)值的工具。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度 RDW是一種簡(jiǎn)單、快速且易于獲得的紅細(xì)胞大小異質(zhì)性評(píng)估方法,計(jì)算公式是用紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差除以平均紅細(xì)胞體積×100,RDW生理范圍的常見最小值和最大值分別為11%和15%。自從有證據(jù)表明RDW是心血管疾病的危險(xiǎn)因素以來,其診斷性能已被廣泛評(píng)估。

2011年,Cemin等[22]對(duì)1 971名胸痛患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究,報(bào)告稱,RDW預(yù)測(cè)女性急性心肌梗死的診斷準(zhǔn)確率為61%,受試者-操作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.610。在男性中也觀察到了有意義但較女性更低的值,AUC為0.591。在另外一項(xiàng)包括2 304名因胸痛而連續(xù)入院的成人患者的研究中,RDW預(yù)測(cè)急性心肌梗死的準(zhǔn)確率為71%(AUC,0.705),盡管RDW的表現(xiàn)明顯低于心肌肌鈣蛋白,但在入院時(shí)心肌肌鈣蛋白陰性的25例急性心肌梗死患者中,有21例(84%)的RDW值高于局部診斷界值,提示RDW和心肌肌鈣蛋白的聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的準(zhǔn)確性[23]。

為研究糖尿病患者的RDW值與冠脈鈣化積分之間的可能關(guān)系,Khalil等[24]納入100名2型糖尿病患者,結(jié)果顯示RDW與冠脈鈣化積分(r=0.53;P<0.001)和冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度(r=0.25;P=0.047)顯著相關(guān),即冠脈鈣化積分高、冠心病顯著的糖尿病患者有更高的RDW值。然而,與上述研究結(jié)果相反,Chaikriangkrai等[25]在868名未知冠心病患者中發(fā)現(xiàn)完整血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)(包括紅細(xì)胞分布寬度、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))與冠脈鈣化積分之間沒有相關(guān)性。因此RDW與冠脈鈣化積分之間的關(guān)系仍需在不同人群中加大樣本量來進(jìn)一步評(píng)估。

2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 NLR的計(jì)算方法是用中性粒細(xì)胞總數(shù)除以淋巴細(xì)胞總數(shù)。中性粒細(xì)胞是炎癥過程的活性成分,淋巴細(xì)胞則是調(diào)節(jié)和保護(hù)成分,NLR表示兩者之間的平衡,較高的NLR值被認(rèn)為與炎癥負(fù)擔(dān)和心血管死亡率相關(guān)[26]。

Papa等[27]前瞻性地評(píng)估了422名經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)證實(shí)為穩(wěn)定型冠心病患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù),隨訪3年,以心臟性死亡和非致死性心肌梗死為終點(diǎn),結(jié)果表明NRL是穩(wěn)定型冠心病患者心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Acar等[28]以238名接受雙源64層計(jì)算機(jī)斷層血管造影(computed tomography angiography,CTA)的患者為研究對(duì)象評(píng)估NLR是否與CTA檢測(cè)到的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在及嚴(yán)重程度相關(guān)。結(jié)果表明,高NLR值會(huì)增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)(OR：2.30,95%CI：1.15～4.43,P=0.023);當(dāng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度時(shí),更高的NLR值增加了管腔嚴(yán)重狹窄的風(fēng)險(xiǎn)(OR：2.60,95%CI：1.19～5.69,P=0.017),即NLR值越高,管腔狹窄的嚴(yán)重程度越高(P=0.001)。Uysal等[29]對(duì)194名接受了CAG的研究對(duì)象進(jìn)行了分析,以42名冠狀動(dòng)脈正常者為對(duì)照組,其余152名冠心病患者根據(jù)Gensini評(píng)分分為輕度動(dòng)脈粥樣硬化組和重度動(dòng)脈粥樣硬化組。結(jié)果顯示重度動(dòng)脈粥樣硬化組的NLR值和MPV值明顯高于輕度動(dòng)脈硬化組,NLR和MPV是嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同樣,Bal等[30]篩選了149名未確診冠心病的終末期腎病患者,在進(jìn)行CAG前根據(jù)全血計(jì)數(shù)計(jì)算所有患者的NLR、RDW和MPV均值,以Gensini評(píng)分評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度。結(jié)果顯示NLR值和MPV值是終末期腎病患者冠心病程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

上述發(fā)現(xiàn)均表明在臨床實(shí)踐中檢測(cè)NLR值可能是評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的一個(gè)有用的額外措施。

2.4 單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 MLR的計(jì)算方法為血常規(guī)中的單核細(xì)胞數(shù)除以淋巴細(xì)胞數(shù)。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低都被認(rèn)為與CHD顯著相關(guān)[31],MLR結(jié)合了這兩種細(xì)胞的預(yù)測(cè)性能,故在預(yù)測(cè)CHD的準(zhǔn)確性方面可能更有優(yōu)勢(shì)。

Si等[32]篩選了697名研究對(duì)象,分為亞臨床CHD組(n=332)和對(duì)照組(n=365),發(fā)現(xiàn)MLR是亞臨床CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ji等[33]回顧分析了543例行CAG患者的臨床資料,研究發(fā)現(xiàn)MLR是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR：3.94, 95%CI：1.20～12.95)和病變嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因素(OR：2.05,95%CI：1.15～3.66)。在受試者-操作特征曲線分析中,MLR預(yù)測(cè)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的敏感性為60.26%,特異性為78.49%,最佳臨界值為0.25。

Song等[34]對(duì)3 461例行PCI后的冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行了一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究,根據(jù)MLR的臨界值,將所有患者分為低MLR組 (MLR<0.34,n=2 338) 和高M(jìn)LR組(MLR≥0.34,n=1 123)。結(jié)果顯示在接受PCI的冠狀動(dòng)脈疾病患者患者中,MLR是全因死亡率、心臟死亡率和主要不良心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與之結(jié)果類似,Li等[35]納入1 701例接受PCI的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者,隨訪其MACE,以評(píng)估MLR、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)、系統(tǒng)炎性反應(yīng)指數(shù)(system inflammation response index,SIRI)、PLR及NLR對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后價(jià)值。在中位隨訪30個(gè)月期間,共發(fā)現(xiàn)107例(6.3%)MACE。單因素及多變量COX分析顯示,上述5個(gè)指標(biāo)都是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其中以MLR的敏感性最高(59.1%),SIRI的陽性預(yù)測(cè)值最高(13.4%)。隨后將MLR、NLR、SII或SIRI添加到全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)表風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中,發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合后的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性能優(yōu)于單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征患者的主要心血管不良事件。

Ma等[36]選擇12 093例冠心病患者作為研究參與者,評(píng)估MLR、NLR和PLR等指標(biāo)與冠心病患者頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率、數(shù)量和回聲特征之間的關(guān)系。校正混雜因素后,發(fā)現(xiàn)MLR、NLR、及PLR均與頸動(dòng)脈斑塊形成相關(guān)。其中MLR與頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率(OR：1.889,95%CI： 1.406～2.539)和高回聲斑塊(OR：2.024,95%CI：1.481～2.767)的相關(guān)性最強(qiáng)。根據(jù)MLR值參與者分為4組：組一(MLR≤0.20)、組二 (0.20< MLR≤0.26)、組三(0.26< MLR< 0.35)、組四 (MLR≥0.35),發(fā)現(xiàn)組四頸動(dòng)脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)是組一的1.4倍。女性MLR與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系高于男性,65歲以下冠心病患者頸動(dòng)脈斑塊與MLR的關(guān)系強(qiáng)于65歲以上人群。該研究提示MLR作為一種包含固有免疫和獲得性免疫的炎癥生物標(biāo)志物,可能在揭示斑塊的發(fā)生率和回聲特征方面具有重要價(jià)值。

總之,目前的證據(jù)表明MLR作為炎癥的非侵入性生物標(biāo)志物在提高冠心病的預(yù)防、診斷及預(yù)后水平方面可能均有價(jià)值,但這些發(fā)現(xiàn)還需要在更大樣本量的多中心研究中得到驗(yàn)證。

2.5 血小板與淋巴細(xì)胞比值 PLR的計(jì)算方法是用血小板總數(shù)除以淋巴細(xì)胞總數(shù),它綜合了血小板和淋巴細(xì)胞對(duì)于炎性反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力,越來越多的研究認(rèn)為PLR與冠心病患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。

Yüksel等[37]對(duì)388例行CAG患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,結(jié)果顯示冠心病患者的PLR值與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),重度動(dòng)脈粥樣硬化組的平均PLR值顯著高于輕度動(dòng)脈粥樣硬化組和對(duì)照組 ,以111作為PLR的臨界值預(yù)測(cè)嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化時(shí),敏感性和特異性分別為61%和59%。隨后,Drugescu等[38]進(jìn)行了一項(xiàng)包括80例穩(wěn)定型冠心病和近期擇期PCI患者的回顧性橫斷面分析,NLR和PLR被用作功能能力(functional capacity,FC) 的預(yù)測(cè)因子,功能能力是一種新穎獨(dú)立的冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后標(biāo)志物,由心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試評(píng)估。根據(jù)預(yù)測(cè)吸氧百分比將患者分為2組：不良FC(≤70%,n=35)和保留FC (>70%,n=45)。研究結(jié)果顯示不良FC患者PLR較高,PLR臨界值139在預(yù)測(cè)不良FC方面有74%的敏感性和60%的特異性?？梢哉J(rèn)為PLR能夠預(yù)測(cè)穩(wěn)定型冠心病患者和近期擇期PCI患者的不良FC,幫助高危個(gè)體優(yōu)先轉(zhuǎn)介心血管康復(fù)。

Esenboa等[39]使用了510例在急性ST段抬高型心肌梗死癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)接受初次PCI治療患者的數(shù)據(jù),以研究全血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)對(duì)于初次PCI后無再流現(xiàn)象的預(yù)測(cè)作用。結(jié)果顯示無再流患者的SII、PLR和NLR等指標(biāo)水平均高于正常再流患者,受試者-操作特征曲線分析顯示PLR預(yù)測(cè)無再流現(xiàn)象的AUC 為0.768(95%CI 0.719～0.818),盡管其預(yù)測(cè)能力低于SII(AUC,0.839;95%CI 0.797～0.881),但其結(jié)果提示PLR聯(lián)合SII可能是預(yù)測(cè)PCI后無再流現(xiàn)象的有價(jià)值指標(biāo)。

上述研究表明PLR作為一種新型、簡(jiǎn)便且廉價(jià)的炎癥指標(biāo),可以廣泛應(yīng)用于識(shí)別冠心病患者和改善急性心肌梗死的預(yù)后。

3 未來展望與結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)表明,RDW、MPV和NLR等指標(biāo)均與冠心病的存在和臨床演變相關(guān)。然而還需強(qiáng)調(diào)這些研究所具有的局限性,首先,上述研究大多為回顧性,其設(shè)計(jì)方法不同,有些是從不同目的的研究中提取出來的,不是純粹為了評(píng)估血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)的作用;且多數(shù)研究中以敏感度、特異度或AUC表示的血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確性相對(duì)較弱;此外在某些情況下已經(jīng)報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果,例如RDW與冠脈鈣化積分之間的關(guān)系。因此有必要進(jìn)行設(shè)計(jì)充分、動(dòng)力強(qiáng)大的前瞻性研究來進(jìn)一步調(diào)查血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)對(duì)具有不同危險(xiǎn)因素的CHD患者的病變發(fā)生、發(fā)展和臨床終點(diǎn)的預(yù)測(cè)作用。除此以外,為了克服到目前為止所考察指標(biāo)的內(nèi)在局限性,提出了一些將>2個(gè)的血細(xì)胞群體包含在一個(gè)方程中的綜合指數(shù)。例如, 全身免疫炎癥指數(shù)、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)和全身炎癥綜合指數(shù),這些指數(shù)在多種臨床條件下都顯現(xiàn)出了一定的預(yù)測(cè)能力[35,39],相信在冠心病背景下研究此類綜合指標(biāo)也將很有意義。