免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的中西醫(yī)診治進(jìn)展

吳林霖,客 蕊,徐虹云

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040)

癌癥是危害人類生命健康的主要疾病,世界衛(wèi)生組織(WHO)在2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告中指出,癌癥是112個(gè)國(guó)家70歲之前的第一或第二大死因。近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的不斷開(kāi)發(fā),腫瘤免疫治療作為腫瘤治療的前沿手段,其主要利用免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)達(dá)到控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的,在提高腫瘤患者生存率及其生活質(zhì)量方面表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)和發(fā)展?jié)摿ΑＤ[瘤免疫療法成為繼外科手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療后的新型抗腫瘤療法[1],其基本原理是克服免疫耐受,解除免疫抑制,充分激活免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫反應(yīng),常與放、化療等傳統(tǒng)抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用。免疫檢查點(diǎn)是維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫的重要調(diào)節(jié)劑,主要包括程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)/程序性細(xì)胞死亡-配體1(PD-L1)、半乳糖凝集束9(GAL-9)/T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)等。正常情況下,免疫系統(tǒng)通過(guò)免疫檢查點(diǎn)對(duì)感染和腫瘤做出反應(yīng),保護(hù)正常組織免受傷害。腫瘤細(xì)胞在不斷的免疫選擇壓力下可能出現(xiàn)免疫抑制:其一是誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞失活,從而增加免疫耐受性;其二是通過(guò)誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá),抑制效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的激活,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)能有效激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體特異性主動(dòng)免疫功能,在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。2011年美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)首次批準(zhǔn)CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑(ipilimumab)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,2018年P(guān)D-1抗體(nivolumab)于我國(guó)正式上市,投入臨床使用。目前ICIs的適應(yīng)證擴(kuò)大到50多種疾病,其中包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等常見(jiàn)腫瘤,但在給腫瘤患者帶來(lái)希望的同時(shí),治療過(guò)程中一系列心血管不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。大量臨床實(shí)踐證明,中醫(yī)中藥防治癌癥的療效切實(shí)有效[2],在術(shù)后調(diào)補(bǔ)、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等方面發(fā)揮其特有優(yōu)勢(shì)。因此,中醫(yī)與特異性免疫療法結(jié)合治療惡性腫瘤具有廣闊的發(fā)展前景?，F(xiàn)將免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的中西醫(yī)診治情況綜述如下。

1 免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1與腫瘤

PD-1屬于B7-CD28受體超家族成員,是一種重要的免疫抑制分子,可誘導(dǎo)表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。PD-1與其配體PD-L1或PD-L2結(jié)合后,PD-1細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)發(fā)生磷酸化,招募酪氨酸磷酸酶(SHP-1、SHP-2),抑制TCR的下游信號(hào)分子,調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性[3]。PD-1通過(guò)PI3K/AKT/mTOR通路參與T細(xì)胞的生長(zhǎng)及代謝活動(dòng);通過(guò)RAS/MEK/ERK,調(diào)控腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)等細(xì)胞因子的分泌?？傊?PD-1/PD-L1 軸可以從多種層面調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和存活。這種調(diào)節(jié)機(jī)制在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,有效阻止了自身免疫性疾病的發(fā)生,同時(shí)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也具有重要意義。由于腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)PD-L1,PD-1/PD-L1軸被持續(xù)激活,這阻止了淋巴結(jié)中新的細(xì)胞毒性T細(xì)胞啟動(dòng)和活化,并誘導(dǎo)其衰竭,同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能喪失,使腫瘤微環(huán)境中呈現(xiàn)高度免疫抑制狀態(tài),最終腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來(lái)腫瘤治療的重要進(jìn)展,現(xiàn)廣泛應(yīng)用于多種癌癥,在為患者帶來(lái)生存獲益的同時(shí),對(duì)患者各器官的免疫毒性成為待解決的新問(wèn)題。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性

ICIs誘發(fā)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)包括皮膚毒性、心臟毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、肺毒性、胃腸道毒性、腎臟毒性等。其中皮膚相關(guān)irAE最常見(jiàn),多屬1～2級(jí)不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為皮膚斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎等[4]。心臟毒性以心肌炎為主,81%的心肌炎出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi),發(fā)病時(shí)間相對(duì)早于其他器官[5],一般認(rèn)為心臟毒性發(fā)病率較低[6],致死率較高[7],因此臨床醫(yī)生必須對(duì)其進(jìn)行有效監(jiān)管并采取積極治療,避免腫瘤患者“死于心臟”。其他 ICIs相關(guān)的心血管毒性包括血脂異常、急性冠狀綜合征(ACS)、心包炎、血管炎、室上和室性心律失常、心包積液、房室傳導(dǎo)阻滯、應(yīng)激性心肌病等[8]。一項(xiàng)關(guān)于“ICIs治療后主要不良心血管事件發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素”的回顧性研究,共納入672例接受ICIs治療的患者,主要終點(diǎn)為心血管不良事件(MACE)包括ACS、心力衰竭、卒中等,在平均13個(gè)月的隨訪期間內(nèi),心血管不良事件的發(fā)生率為10.3%,較既往臨床試驗(yàn)中報(bào)道的發(fā)生率高[9]。

2.1ICIs相關(guān)性心肌炎的臨床特點(diǎn) ICIs導(dǎo)致的心肌炎臨床表現(xiàn)差異很大,呼吸困難是最多見(jiàn)的臨床癥狀,其次常見(jiàn)胸痛、心悸、心律不齊、心力衰竭和下肢水腫[10]。輕者可能僅有心肌標(biāo)志物升高的改變,且不伴有臨床癥狀[11],或僅表現(xiàn)疲勞、乏力、肌痛、惡心、嘔吐等非特異性癥狀[12],嚴(yán)重者可能出現(xiàn)爆發(fā)性心肌炎,造成心源性休克、心臟猝死等嚴(yán)重后果[13]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,ICIs相關(guān)性心肌炎的發(fā)病率為0.27%～1.14%[14-15],但由于部分患者癥狀隱匿而未被確診,導(dǎo)致病例被遺漏,故真實(shí)世界發(fā)病率可能更高。既往有心血管病史、糖尿病病史是接受ICIs治療后發(fā)生MACE的重要危險(xiǎn)因素[9]。

由于報(bào)道ICIs相關(guān)性心肌炎的發(fā)病率不高,同時(shí)缺乏特異性的生物標(biāo)志物和臨床表現(xiàn),因此早期診斷心肌炎難度較大。確定心肌炎檢測(cè)方法包括癥狀、心電圖、生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等?；颊咝蠭CIs治療前應(yīng)評(píng)估心電圖,并在隨訪期間的不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)檢查,以便進(jìn)行對(duì)照分析。研究顯示在ICIs相關(guān)心肌炎病例中心電圖異常者占89%,心電圖表現(xiàn)包括心房顫動(dòng)、室性心律失常、竇性心率過(guò)速、ST-T段改變、傳導(dǎo)異常等非特異性改變,故僅依靠心電圖檢查很難確定診斷,即使患者心電圖正常,也不能完全排除心肌炎[16]。Awadalla等[17]研究發(fā)現(xiàn),接受ICIs治療的患者肌鈣蛋白平均值為0.85 ng/dL,而對(duì)照組肌鈣蛋白水平<0.01 ng/dL(P<0.001)。另有研究提示,心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)對(duì)心肌炎的診斷和預(yù)后具有較高的敏感性和特異性,cTnT≥1.5 ng/dL,MACE風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[18-19]。腦鈉肽(BNP)主要反映心室壓力波動(dòng)情況,是左心室收縮功能的生物標(biāo)志物,也有助于ICIs相關(guān)性心肌炎的診斷[20],但其易受炎癥因子的影響,患者的BNP也可能是通過(guò)炎癥途徑升高的,故BNP水平對(duì)于心肌炎的診斷敏感性較高,特異性欠佳[21]。超聲心動(dòng)圖是監(jiān)測(cè)ICIs相關(guān)心功能改變的一線影像學(xué)檢查,有助于排除原有或新發(fā)的心血管疾病,有證據(jù)顯示,近半數(shù)患者左心室收縮功能下降[17]。但Mahmood等[18]觀察到病例組LVEF、舒張末期左心內(nèi)徑與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,38%由 ICIs引起的爆發(fā)性心肌炎患者LVEF正常,提示其診斷價(jià)值較為有限。心肌內(nèi)膜活檢是診斷ICIs相關(guān)性心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)[13],病理表現(xiàn)為心房、心室、室間隔均有T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),浸潤(rùn)以CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞為主,部分患者可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[22],但此操作為侵入性檢查,操作難度大且存在風(fēng)險(xiǎn),且由于心肌炎引起的心肌細(xì)胞損傷呈離散灶狀[23],若心肌病變部位與取材位置存在偏差,很可能造成檢查結(jié)果的假陰性[24]。

ICIs引起的心臟毒性具體機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)心臟毒性與T細(xì)胞的激活密切相關(guān)[25],使用抗體阻斷PD-1/PD-L1使T細(xì)胞重新激活,靶向識(shí)別心臟、骨骼肌和腫瘤的共有抗原,這可能造成對(duì)正常心肌細(xì)胞的非選擇性攻擊。PD-1/PD-L1 軸維持自身免疫穩(wěn)態(tài),這種免疫穩(wěn)態(tài)起到保護(hù)心肌的作用,接受ICIs治療的患者自身免疫耐受下降可能是導(dǎo)致irAE的原因之一[26]。最新研究發(fā)現(xiàn),PD-1/PD-L1 兩者表達(dá)水平差異過(guò)大可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)[27]。除此之外,免疫抑制受體缺乏會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少,這可能是造成心肌炎的原因[28]。細(xì)胞因子會(huì)引起腫瘤免疫相關(guān)毒性[29],大量炎癥因子迅速升高引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴累及不同的靶器官,累及心臟表現(xiàn)為心肌炎。

2.2ICIs相關(guān)性心肌炎的管理與治療 ICIs相關(guān)性心肌炎的防治重在全程監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療。在接受ICIs治療前一般會(huì)對(duì)患者的病史進(jìn)行詳細(xì)詢問(wèn)并評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素,對(duì)于有心血管疾病高危因素和免疫檢查異常的患者,治療前應(yīng)進(jìn)行全面的心臟基線評(píng)估,并從治療的早期階段開(kāi)始隨訪監(jiān)測(cè)心臟指標(biāo)的變化[30]。心臟基線評(píng)估內(nèi)容包括體格檢查、心電圖、cTn、BNP或NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖等。2020年中國(guó)專家共識(shí)推薦[6]:患者在首次接受ICIs治療后7 d內(nèi),ICIs雙周治療方案的患者在第2～9個(gè)治療周期內(nèi)和每次給藥前及之后的每個(gè)治療周期前,對(duì)患者的癥狀、體格檢查、心電圖、和cTn進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)和復(fù)查,對(duì)BNF、肌酸激酶等進(jìn)行選擇性監(jiān)測(cè)。

治療策略主要包括三個(gè)方面:暫緩ICIs治療,及時(shí)抗炎、必要時(shí)加用免疫抑制劑,積極處理心臟并發(fā)癥。指南建議[6,8,31]一旦懷疑發(fā)生ICIs相關(guān)性心肌炎應(yīng)立即停用ICIs,盡早大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療。專家建議普通型心肌炎給予口服或靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/(kg·d);對(duì)于重癥和危重癥心肌炎患者建議使用甲基強(qiáng)的松龍1 g/d沖擊治療3～5 d,心功能恢復(fù)后開(kāi)始減量,每1～2周減量1次,減量過(guò)程不短于4～6周[6]。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會(huì)(ESMO)建議[8],懷疑心肌炎的患者應(yīng)入院接受心電圖監(jiān)護(hù)。一旦可能診斷,無(wú)論爆發(fā)性心肌炎或非爆發(fā)性心肌炎都應(yīng)盡快接受甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療(1 g/d沖擊治療3～5 d)以降低MACE的病死率,如果24～72 h內(nèi)觀察到cTn水平降低≥50%,并且房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常得到改善,建議用藥量從1 mg/kg減至口服潑尼松龍80 mg/d,并在心電圖和cTn的監(jiān)測(cè)下每周減少口服潑尼松龍用量。除此之外,指南推薦對(duì)糖皮質(zhì)激素療效欠佳或病情進(jìn)一步進(jìn)展的患者聯(lián)用強(qiáng)化免疫抑制治療(IIST),主要包括嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司、霉酚酸酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白等[8,31]?；仡櫺匝芯繉?duì)比了IIST患者與未接受IIST患者,研究發(fā)現(xiàn)IIST組患者心肌炎出現(xiàn)的中位時(shí)間更短、病情更嚴(yán)重、接受免疫聯(lián)合治療的可能性更大[31]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的中醫(yī)防治策略

中醫(yī)藥作為中華民族的文化瑰寶,可參與治療腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段[32],對(duì)防治惡性腫瘤具有巨大價(jià)值。惡性程度高、常規(guī)治療效果好的惡性腫瘤應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)、放療、化療等手段消除腫瘤病灶。癌癥中期或放療、化療、腫瘤切除術(shù)后的患者,正氣漸衰,輔以中藥扶正祛邪。對(duì)于癌癥晚期正氣虛衰的患者,中醫(yī)治宜扶正抑瘤,意在提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。只有充分綜合中、西醫(yī)在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì),才能使腫瘤的治療獲得最佳療效。

3.1中醫(yī)與腫瘤免疫

3.1.1中醫(yī)對(duì)腫瘤免疫的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)是機(jī)體功能嚴(yán)重失調(diào),致使正氣嚴(yán)重不足?！胺e之成者,正氣不足而后邪氣踞之”,邪氣日久化瘀成毒,故腫瘤乃機(jī)體內(nèi)瘀、毒、虛的集中反映。近年來(lái),伴隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)的飛速發(fā)展,免疫治療已經(jīng)成為惡性腫瘤綜合治療中的重要部分,其指導(dǎo)思想是通過(guò)直接或間接的修飾宿主與腫瘤的關(guān)系,改變宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)反應(yīng),使其有利于宿主,不利于腫瘤生存。臨床免疫療法常與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合應(yīng)用,這與中醫(yī)治療惡性腫瘤“扶正祛邪”的治療原則較為貼合。免疫系統(tǒng)發(fā)揮的“監(jiān)視”“防御”功能如同中醫(yī)“正氣”所具有的祛邪作用,免疫系統(tǒng)維持免疫穩(wěn)態(tài)是中醫(yī)學(xué)“陰平陽(yáng)秘,精神乃治”狀態(tài)的必要條件,機(jī)體免疫功能正常才能使“陰陽(yáng)”在對(duì)立中保持動(dòng)態(tài)平衡。另外,現(xiàn)代研究認(rèn)為腫瘤免疫編輯有三個(gè)階段:初始清除階段與中醫(yī)“正勝邪退”相對(duì)應(yīng);中期平衡階段提示“正邪相持”;后期腫瘤逃避免疫應(yīng)答,疾病進(jìn)展即“邪盛正衰”。由此可見(jiàn),中醫(yī)理念與西醫(yī)腫瘤免疫治療存在較多的一致性,這為二者聯(lián)合應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

3.1.2中醫(yī)對(duì)ICIs相關(guān)心臟毒性的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的理解與西醫(yī)有本質(zhì)的不同。中醫(yī)以整體、開(kāi)放的角度認(rèn)識(shí)疾病;在診斷上,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)既繼承了四診合參的診斷內(nèi)容,又借鑒了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)較先進(jìn)的診斷方法;在治療上,中醫(yī)講求辨證施治,具有“同病異治”和“異病同治”治療特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為由ICIs引起的心臟相關(guān)irAE主因是“免疫藥毒”[33],主要病機(jī)是毒損心絡(luò)[34],依據(jù)患者的臨床癥狀可將其歸屬于“心悸”“胸痹”等范疇。雖然ICIs促使T細(xì)胞活化,在一定程度上恢復(fù)了腫瘤微環(huán)境中腫瘤誘導(dǎo)的免疫缺陷,但免疫平衡被打破會(huì)對(duì)其他器官帶來(lái)不利影響,因此ICIs屬于中醫(yī)“藥毒”范疇。惡性腫瘤患者正氣本虛,加之臨床使用ICIs常與放、化療等傳統(tǒng)治療手段聯(lián)用,“藥毒”進(jìn)一步戕伐正氣,耗傷脾胃,脾胃運(yùn)化功能失常,氣血生化乏源,心脈失養(yǎng),心之氣血陰陽(yáng)虛損,誘發(fā)相關(guān)的心臟毒性。故心絡(luò)虛損是本病的發(fā)病基礎(chǔ),毒損心絡(luò)是本病的病機(jī)關(guān)鍵。

3.1.3中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用 中醫(yī)藥與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用同樣具有極大的發(fā)展前景。中醫(yī)施治會(huì)對(duì)患者的年齡、病程、體質(zhì)、證型、癥狀等多種因素進(jìn)行綜合考量,遵循辨證施治原則,改善患者體質(zhì)。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療臨床使用存在諸多局限性,研究顯示其總體響應(yīng)率僅有20%～30%[35],針對(duì)這一問(wèn)題,科研人員發(fā)展了納米遞藥系統(tǒng)與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合的治療新策略,認(rèn)為其在提高療效、降低毒副作用等方面具有一定優(yōu)勢(shì)[36]。而中醫(yī)中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)患者體質(zhì),改善患者免疫功能發(fā)揮抗癌效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),中藥單體人參皂苷(Rg3、CK)具有阻斷PD-1/PD-L1軸的作用[37],可抑制三陰性乳腺癌[38],在體外與PD-1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用,抑制彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[39]。在腫瘤免疫微環(huán)境方面,中醫(yī)藥對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用逐漸被證實(shí),黃芪多糖(PG2)是黃芪根干中的活性成分,文獻(xiàn)報(bào)道PG2能顯著增加M1/M2巨噬細(xì)胞極化率、促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞功能成熟,增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌免疫反應(yīng),協(xié)同順鉑抑制癌非小細(xì)胞肺癌增殖,此外,PG2可明顯緩解患者對(duì)順鉑相關(guān)的不良反應(yīng)[40];黨參多糖可以調(diào)節(jié)免疫活性、維持T細(xì)胞和細(xì)胞因子的穩(wěn)態(tài)[41];黨參寡糖可刺激小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖,對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制具有免疫增強(qiáng)作用[42]。Zhang等[43]探索雷公藤對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。

3.2中醫(yī)藥防治ICIs相關(guān)心臟毒性的潛在優(yōu)勢(shì)ICIs引起的心臟毒性需要心血管專家和腫瘤專家共同解決,目前本病還缺乏前瞻性研究對(duì)各種治療方案進(jìn)行評(píng)估,治療方案主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)專家的指導(dǎo)建議。中醫(yī)藥是腫瘤綜合治療中不可或缺的一部分,對(duì)于ICIs引起的心臟毒性,其主要治療意義在于“減毒”,中醫(yī)藥防治ICIs引起的心臟毒性有其潛在優(yōu)勢(shì)。中藥丹參、三七、銀杏等對(duì)心臟具有保護(hù)作用。Lei等[44]研究證實(shí),復(fù)方丹參滴丸通過(guò)多組分協(xié)同的方式改善缺血后心肌炎癥。其中丹參的有效成分-丹參酮ⅡA具有明確的抗炎和抗氧化特性,對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用[45];它同樣充當(dāng)鈣離子拮抗劑的角色,通過(guò)減弱鈣離子的釋放或阻斷鈣通道,調(diào)節(jié)鈣離子通量[46]。三七中提取的三七皂苷作用AMPK通路,可改善心力衰竭小鼠的心臟功能,降低心臟脂毒性[47]。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受細(xì)胞因子和炎癥因子的影響,減輕血管重塑;抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,有效防止血管狹窄;抑制炎癥因子,減緩血管炎癥[48],從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。另外,中藥可以控制細(xì)胞因子風(fēng)暴,起到保護(hù)心臟的效應(yīng)。血必凈注射液能顯著提高膿毒癥小鼠的存活率并保護(hù)其心臟功能和心肌細(xì)胞,減弱了心臟中促炎因子(IL-6、TNF-α)的表達(dá),有效調(diào)控了細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)信號(hào)NF-κB的表達(dá)[49]。白藜蘆醇可控制細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心臟炎癥[50]。綜上所述,截至目前雖然沒(méi)有中藥治療ICIs相關(guān)心臟毒性的報(bào)道,但依據(jù)中醫(yī)異病同治的理念,結(jié)合既往中藥保護(hù)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫功能的證據(jù),說(shuō)明使用中醫(yī)療法治療ICIs相關(guān)的心臟毒性切實(shí)可行。

4 小 結(jié)

ICIs對(duì)黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥具有治療作用,在給腫瘤患者帶來(lái)巨大獲益的同時(shí)仍有其局限性,例如免疫相關(guān)不良反應(yīng)、響應(yīng)率低、應(yīng)用受限等問(wèn)題。本文概述了ICIs相關(guān)心臟毒性中最常見(jiàn)的病種-心肌炎的診療特點(diǎn),分析了中醫(yī)藥聯(lián)合ICIs治療腫瘤在理論上的可行性,認(rèn)為中醫(yī)藥與ICIs結(jié)合的治療策略具有巨大潛力。腫瘤免疫學(xué)的飛速發(fā)展為現(xiàn)代中醫(yī)的科學(xué)研究提供了新視角,中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn),探索中醫(yī)藥如何在腫瘤免疫治療方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì),或是推動(dòng)中醫(yī)藥創(chuàng)新的新方向。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。