基于“腸-肝軸”理論探討膽道閉鎖術(shù)后從脾論治機(jī)制

李曼曼,邱建利

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000)

膽道閉鎖(biliary atresia,BA)是新生兒期出現(xiàn)的以肝內(nèi)、外膽管系統(tǒng)進(jìn)行性纖維化、狹窄或閉鎖為特征的病變,臨床主要表現(xiàn)為身黃、目黃、小便黃、大便陶土樣改變、不同程度的肝脾腫大以及進(jìn)行性的肝硬化、肝衰竭[1]。如不積極治療,大多數(shù)患兒在2歲內(nèi)因肝功能衰竭而死亡[2]。早期診斷及行膽道閉鎖肝門空腸吻合術(shù)(Kasai portoenterostomy)可以有效恢復(fù)膽汁流入腸道,改善膽汁淤積的癥狀。研究表明,60 d齡內(nèi)、60～90 d齡以及90 d齡后行Kasai術(shù),其早期淤積膽汁清除的患兒占全部患兒的比例分別為70%～80%、40%～50%以及25%。大約1/3的患兒自體肝的生存時(shí)間為10年,1/4的患兒可以達(dá)到20年[3]。因此,Kasai術(shù)雖然可有效緩解部分患兒膽汁淤積的表現(xiàn),改善其生活質(zhì)量,但多數(shù)患兒術(shù)后發(fā)生進(jìn)行性肝纖維化和反復(fù)性膽管炎,隨著并發(fā)癥的發(fā)生,大部分患兒仍需要進(jìn)行肝移植,遠(yuǎn)期生存率仍不理想[4]。因此,對Kasai術(shù)后患兒進(jìn)行綜合干預(yù),將可能成為減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及提高生存率的關(guān)鍵。研究表明,Kasai術(shù)后抗生素、利膽藥以及激素治療并沒有降低肝移植的發(fā)生率。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步,腸道菌群的編碼基因被不斷發(fā)現(xiàn),其在宿主的代謝、營養(yǎng)以及免疫功能中發(fā)揮重要作用,腸道菌群的種類以及組成也會(huì)隨著宿主的疾病狀態(tài)(包括肝病)而改變。肝腸微生態(tài)的研究目前主要集中于非酒精性脂肪肝以及膽汁淤積性肝病,最新的研究表明,腸道微生態(tài)(如腸桿菌、鏈球菌以及雙歧桿菌等)與BA患兒的預(yù)后密切相關(guān),調(diào)節(jié)其變化或許可以減少肝移植的發(fā)生[5-7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝脾關(guān)系密切,肝屬木,脾屬土,木能疏土,土能養(yǎng)木;土為中軸調(diào)節(jié)機(jī)體氣機(jī)的升降出入;肝病治脾的思想在中醫(yī)學(xué)上有著重要的理論基礎(chǔ);這也為BA Kasai術(shù)后患兒從脾論治提供了理論依據(jù)。本研究主要探討從脾論治Kasai術(shù)后病理狀態(tài)理論,期望提高患兒的生存率及生活質(zhì)量。

1 Kasai術(shù)后并發(fā)癥與腸-肝軸相關(guān)性

1.1Kasai術(shù)后膽管炎與腸-肝軸 “腸-肝軸”理論主要指腸道菌群和肝病的相互關(guān)系,即肝病可以影響腸道菌群平衡,與此同時(shí)腸道菌群的平衡又可以影響肝病的預(yù)后。膽管炎是Kasai術(shù)后最常見并發(fā)癥,也是導(dǎo)致肝損傷的主要原因之一,細(xì)菌感染發(fā)生率在78.8%,并且在術(shù)后1年以及5年膽管炎的累計(jì)發(fā)生率分別為75.5%和84.2%,約76.2%的病例會(huì)反復(fù)發(fā)生[8]。預(yù)防性使用抗生素已成為目前廣泛采用的方法,但其作用存在爭議,并且可能導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)。兩項(xiàng)分子研究證明,和正常人群相比,在行Kasai術(shù)時(shí)患兒的細(xì)菌多樣性減少,而在術(shù)后會(huì)進(jìn)一步減少;多樣性與膽汁淤積的程度呈正相關(guān)[9]。另外,在行Kasai術(shù)時(shí)鏈球菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌含量增高,而雙歧桿菌、糞桿菌、毛螺旋菌等含量降低;術(shù)后隨著膽汁流的恢復(fù)以及膽汁淤積癥狀的緩解,雙歧桿菌的水平會(huì)逐漸上升[7]。BA術(shù)后膽管炎的發(fā)生與多種因素相關(guān),如肝內(nèi)外膽管發(fā)育異常、腸道菌群紊亂引起細(xì)菌移位等[10]。有研究報(bào)道,大腸桿菌及肺炎克雷伯菌在膽管炎的患兒中培養(yǎng)陽性,這支持感染的發(fā)生與腸道菌相關(guān)[11]。可能的機(jī)制包括腸道微生物群/PAMPs通過膽腸吻合反流至膽管系統(tǒng)或者微生物通過腸肝循環(huán)的方式移位。也有研究顯示,對BA豬模型行Kasai術(shù)后1周,出現(xiàn)細(xì)菌感染的增加,并最終移位至肝臟,證實(shí)了上述的假設(shè)[12]。在BA術(shù)后膽管炎且細(xì)菌培養(yǎng)陰性的人群中,細(xì)菌DNA可以被檢測到;并且在無膽管炎臨床表現(xiàn)的患兒中,39%的病例也可以檢測到細(xì)菌DNA,提示在BA患兒中存在亞臨床的細(xì)菌移位,膿毒血癥也是非移植患者死亡的主要原因[13]。有報(bào)道顯示,在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床BA患兒血液循環(huán)和肝臟中脂多糖和CD14濃度增加,CD14啟動(dòng)子多態(tài)性的患病率較高,與較差的預(yù)后相關(guān),可能與巨噬細(xì)胞的過度激活有關(guān)[14]。

1.2Kasai術(shù)后肝纖維化與腸-肝軸 肝-膽汁酸-腸道微生物組軸是肝纖維化及肝硬化發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要的通路。腸道和肝臟在解剖上相互聯(lián)系,肝臟分泌的膽汁酸和腸道微生物之間存在著密切關(guān)系。在健康人群中,初級膽汁酸(膽酸和鵝去氧膽酸)在肝細(xì)胞中由膽固醇代謝產(chǎn)生,經(jīng)過多種酶的參與,并與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合,形成結(jié)合膽汁酸儲(chǔ)存在膽囊中,進(jìn)食后分泌進(jìn)入腸道,促進(jìn)脂肪和脂溶性維生素的吸收[15]。大約95%的膽汁鹽通過腸肝循環(huán),通過回腸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟;剩余的5%進(jìn)入結(jié)腸,通過腸道微生物群進(jìn)行解偶聯(lián)和7a-脫羥基的酶促過程,產(chǎn)生次級膽汁酸(石膽酸和脫氧膽酸)。因此,肝硬化和膽汁淤積性肝病可通過生態(tài)失衡介導(dǎo)的這些酶促反應(yīng)過程影響膽汁酸成分的改變(如初級與次級膽汁酸的比值)。反之,肝病患者總膽汁酸產(chǎn)生及其分泌的減少會(huì)影響腸道微生物環(huán)境。此外,腸道微生物群和肝病介導(dǎo)的膽汁酸池的轉(zhuǎn)化可以改變腸道膽汁酸受體(法尼脂X受體)的激活,該受體可以促進(jìn)抗菌劑的合成,盡管這些代謝途徑如何影響腸道微生物群組成在某種程度上機(jī)制尚不清楚[16]。在Kakiyama等[17]的一項(xiàng)研究中,成人肝硬化患者糞便總膽汁酸和次級膽汁酸/初級膽汁酸比率的降低說明了微生物群與膽汁酸存在相互作用,這可能與7a-脫羥基細(xì)菌的減少有關(guān)。乳球菌科和脫氧膽酸呈正相關(guān),進(jìn)一步突出了腸道微生物群和膽汁酸池之間的作用。次級膽汁酸的代謝過程在肝病中的免疫效應(yīng)還需要進(jìn)一步研究。在膽汁淤積嬰兒中,血清膽汁酸譜已被用作區(qū)分BA和非BA引起膽汁淤積的診斷工具,但越來越多的研究證實(shí)在BA患兒糞便中,總膽汁酸和初級膽汁酸在減少[7,18]。分子分析表明,BA患兒7a-脫羥基細(xì)菌、毛螺菌科等減少,但是否繼發(fā)次級膽汁酸的減少還不清楚。因此,對BA中肝-膽汁酸-微生物群軸的綜合研究可以為治療干預(yù)建立重要的機(jī)制途徑。

2 脾與腸道菌群的關(guān)系

中醫(yī)的脾與腸道菌群之間存在著密切關(guān)系。穩(wěn)定的腸道菌群是維持消化功能正常的基礎(chǔ),反之,胃腸道功能的紊亂可以使腸道微生物組成發(fā)生改變[19]。脾胃為后天之本,氣血生化之源;脾主運(yùn)化,將水谷精微物質(zhì)輸布全身,維持正常的生命活動(dòng);其運(yùn)化功能失調(diào)則出現(xiàn)腹脹、乏力、大便稀溏等脾虛癥狀。研究表明,腸道菌群紊亂導(dǎo)致的納差、乏力、消瘦、腹脹等一系列臨床表現(xiàn)和中醫(yī)脾虛癥狀有相對應(yīng)之處,且腸道菌群紊亂可使脾虛癥狀加重[20-21]。王卓等[22]用大黃、番瀉葉水煎劑灌胃建立脾虛型大鼠模型,發(fā)現(xiàn)造模后大鼠的腸道菌群紊亂、穩(wěn)定性降低,雙歧桿菌、乳桿菌含量均下降,用健脾益氣的四君子湯灌胃后,雙歧桿菌、乳桿菌含量均升高,趨于正常水平,腸道菌群的穩(wěn)定性恢復(fù)正常?？梢娖⑻摵湍c道菌群紊亂在病理上相互影響。在臨床運(yùn)用益生菌制劑治療脾運(yùn)化失常導(dǎo)致的腹痛、腹瀉時(shí),臨床癥狀明顯改善,提示服用益生菌制劑可恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài),改善胃腸功能[23]。曹莞婷等[24]研究表明,健脾類方藥可改善腸道菌群失衡,使有益菌增加,致病菌減少。從上述研究可見,脾和腸道菌群之間有密切相關(guān)性,二者相互影響。

3 肝脾相關(guān)理論與“腸-肝軸”相關(guān)性

3.1肝病治脾理論基礎(chǔ) 肝脾同居中焦,肝屬木,脾屬土,肝脾兩臟在生理上相互聯(lián)系,病理上相互影響。生理上肝主疏泄,氣機(jī)調(diào)暢,則脾運(yùn)化水谷精微功能正常,膽汁正常分泌;脾主運(yùn)化,將飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)運(yùn)送到全身,肝得水谷精微的濡養(yǎng),正常發(fā)揮其疏泄功能。病理上木旺乘脾,《素問玉機(jī)真臟論篇》云“肝傳之脾,病名曰脾風(fēng),發(fā)癉,腹中熱,煩心出黃”。若肝失疏泄,氣機(jī)失調(diào),則脾胃運(yùn)化功能失常,導(dǎo)致“脾失健運(yùn)”;若脾胃虛弱,影響肝調(diào)暢氣機(jī),則膽汁不能正常疏泄,可引發(fā)黃疸。木旺可以乘土,土旺可以侮木,由此可見,肝病可以傳脾,脾病也能涉及到肝,二者在生理病理上相互影響。

《難經(jīng)第七十七難》提出“肝病當(dāng)傳之于脾,故先實(shí)其脾氣”,提出治肝實(shí)脾;《金匱要略》云“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾……,見肝之病,不解實(shí)脾,惟治肝也”,從而對肝脾相關(guān)關(guān)系進(jìn)一步闡釋。可見歷代醫(yī)家重視肝脾同調(diào),在理論上為肝脾相關(guān)奠定了基礎(chǔ),無論是從防病還是治病,都說明肝病從脾論治的重要性。

3.2腸-肝軸 腸道和肝臟在胚胎發(fā)育期共同起源于前腸,在解剖上通過門靜脈相連[25],二者之間可通過腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、免疫系統(tǒng)相互作用[26]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“腸”是整個(gè)腸道系統(tǒng),具有消化吸收的功能,這是中醫(yī)“脾”主運(yùn)化,運(yùn)輸水谷精微的功能體現(xiàn)[27]。研究表明,腸道微生物組的變化和肝臟損傷程度有密切關(guān)系[28]。腸道黏膜是人體防御外邪的第一道免疫屏障,腸道屏障功能正常時(shí),腸黏膜中的淋巴細(xì)胞可以在腸道和肝臟之間遷移而防御病原體,維持腸道和肝臟的正常生理活動(dòng);腸道通透性增加,可使細(xì)菌、內(nèi)毒素、腸道微生物移位到肝臟,造成肝臟損傷,影響膽汁酸代謝;反之,肝臟損傷會(huì)引起腸道分泌、消化、吸收功能障礙,二者在病理上相互影響,形成惡性循環(huán)[29]?；凇澳c-肝軸”理論,維持腸道微生物平衡,改善腸道功能也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療肝臟疾病時(shí)的一種選擇,這和中醫(yī)的“肝脾同治”有相同之處。

4 從脾論治Kasai術(shù)后相關(guān)疾病

BA患兒行Kasai術(shù)后易出現(xiàn)膽管炎、肝纖維化等并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)中無相關(guān)病名,根據(jù)其癥狀表現(xiàn),多屬“黃疸”“胎黃”等范疇,《金匱要略》記載“黃家所得,從濕得之”,其病機(jī)主要是濕、虛、滯、瘀,脾虛運(yùn)化失常,濕邪內(nèi)生,肝失疏泄,氣機(jī)運(yùn)行不暢,血瘀內(nèi)生,導(dǎo)致膽汁排泄不暢,引發(fā)黃疸,濕邪、血瘀既是脾虛的病理產(chǎn)物,反過來又可以加重脾虛。因此,健脾化濕祛瘀是Kasai術(shù)后的重要治法。許華等[30-31]對Kasai術(shù)后患兒中醫(yī)證候調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),Kasai術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常、黃疸、便溏、疲倦乏力、腹脹膨隆、納差等癥狀,病位在脾、腎與肝膽,脾虛貫穿始終,健脾益氣、行氣祛瘀、溫陽化濕為主要治法,從肝脾治療后其中醫(yī)證候明顯改善。賴東蘭等[32-33]觀察川芎嗪聯(lián)合加味茵陳四逆湯防治Kasai術(shù)后肝纖維化的臨床療效,對照組用西醫(yī)治療,試驗(yàn)組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液聯(lián)合加味茵陳四逆湯,結(jié)果試驗(yàn)組Kasai術(shù)后肝纖維化明顯改善,表明用川芎嗪聯(lián)合健脾化濕、溫陽活血中藥治療Kasai術(shù)后患兒,可縮短黃疸消退時(shí)間,改善肝功能,減少膽管炎發(fā)作次數(shù),提高患兒的生活質(zhì)量。茵陳四逆湯出自《衛(wèi)生寶鑒·補(bǔ)遺》,利濕和散寒并用,濕邪祛則黃疸消,現(xiàn)代研究表明其防治肝纖維化的作用機(jī)制與下調(diào)肝臟組織TβRⅠ、Smad3 mRNA的表達(dá),從而阻滯TGF-β1/Smads通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[34]。陳黎等[35]對52例BA術(shù)后患兒進(jìn)行觀察,對照組給予西醫(yī)利膽治療,試驗(yàn)組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加中藥治療,結(jié)果證明中藥治療可有效改善術(shù)后患兒肝功能,減緩患兒肝纖維化進(jìn)展。姜之炎等[36]研究顯示,益氣健脾、化瘀通絡(luò)法治療的Kasai術(shù)后患兒,其黃染、精神狀況、食欲及大便顏色明顯改善,肝功能有不同程度的改善。上述都為中醫(yī)從脾治療BA術(shù)后并發(fā)癥提供了理論依據(jù)。

5 小 結(jié)

綜上所述,腸道菌群、腸-肝軸與中醫(yī)脾三者之間存在密切關(guān)系。菌群紊亂可破壞腸道黏膜屏障,腸道致病菌通過腸-肝軸移位到肝臟,激活肝臟炎癥因子的表達(dá),使Kasai術(shù)后患兒產(chǎn)生不同程度的并發(fā)癥。腸道和肝臟可通過腸-肝軸使腸道菌群處于穩(wěn)定狀態(tài),抑制炎癥反應(yīng),在防止Kasai術(shù)后膽管炎和肝損傷方面起重要作用。臨床上基于腸道菌群調(diào)節(jié)肝功能的研究在不斷加深,中醫(yī)肝脾密切相關(guān),從脾治肝有深厚的理論基礎(chǔ),因此,從脾論治Kasai術(shù)后并發(fā)癥,既符合中醫(yī)理論,也符合腸-肝軸理論,為中醫(yī)藥防治Kasai術(shù)后提供了一些新的思路,以減少并發(fā)癥,提高患兒生活質(zhì)量。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。