中藥干預(yù)椎間盤退變治療腰椎間盤突出癥作用機(jī)制研究進(jìn)展

韓 濤 于 杰 金哲峰 展嘉文 陳 明 朱立國

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京,100102; 2 中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100102)

腰椎間盤突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)指的是由于年齡因素或外傷導(dǎo)致的椎間盤內(nèi)髓核組織移位于正常椎間盤邊緣,壓迫神經(jīng)根,出現(xiàn)腰部疼痛伴有下肢放射性疼痛或麻木的臨床疾病。椎間盤退變是其主要的病理基礎(chǔ),椎間盤生物學(xué)活性是影響椎間盤退變的重要指標(biāo),其與遺傳、年齡、環(huán)境等因素密切相關(guān)。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),在全世界范圍內(nèi),LDH的發(fā)病率為2%～3%,其主要分布在成人中,男性多見于女性,且主要發(fā)生于L4～5、L5～S1椎間隙[1],同時在35歲以上的人群中,男性和女性的發(fā)病率分別約為4.8%和2.5%[2]。在中國,LDH的發(fā)病率在8%～25%之間[3]。伴隨著社會的持續(xù)發(fā)展,人們的生活和工作模式發(fā)生了顯著變化,這使得肥胖、久坐、不當(dāng)用力等危險因素急劇增加,從而造成了LDH的發(fā)病率持續(xù)升高,但其發(fā)病年齡卻在持續(xù)降低[4-5]。其中僅有10%～20%的LDH患者需要手術(shù)治療[6]。而80%以上的患者可以采用非手術(shù)治療的方法,中藥作為中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的治療方法,在臨床上被廣泛用于治療LDH。目前對于中藥治療LDH的作用機(jī)制主要集中在抗炎鎮(zhèn)痛作用、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)軟骨再生和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能等方面。

1 抗炎鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

抗炎鎮(zhèn)痛是中藥防治腰椎間盤突出的重要藥理基礎(chǔ)。LDH多伴有炎癥反應(yīng),而中藥中的一些藥物成分可以對炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù),從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用,從而減輕炎癥反應(yīng),減少炎癥細(xì)胞的釋放,從而減輕疼痛和炎癥反應(yīng),改善患者的生命質(zhì)量。主要有抑制炎癥介質(zhì)的釋放和抑制炎癥信號通路的激活。其中抑制炎癥介質(zhì)的釋放主要是抑制炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)的活化,減少炎癥反應(yīng)的持續(xù)時間和強(qiáng)度,其中促進(jìn)細(xì)胞自噬拮抗炎癥反應(yīng),延緩椎間盤退變是研究熱點(diǎn)。而抑制炎癥信號通路的激活主要是抑制核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)信號通路、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信號通路激活,減少炎癥反應(yīng)的級聯(lián)效應(yīng)。陳祁青等[7]研究發(fā)現(xiàn),杜仲腰痛丸能夠有效緩解LDH慢性下肢痛大鼠模型的疼痛行為、改善其機(jī)械刺激與熱刺激痛覺過敏現(xiàn)象,且可能是通過槲皮素、木犀草素、山柰酚等關(guān)鍵活性成分,作用于原癌基因c(c-jun,JUN)、絲裂原活化蛋白激酶14(Mitogen-Activated Protein Kinase 14,MAPK 14)、活化B細(xì)胞的核因子kappa輕鏈增強(qiáng)子p65(NF-κB p65,RELA)等潛在核心靶點(diǎn),調(diào)控PI3K-AKT、TNF等信號通路,進(jìn)而起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用。有研究表明桑白皮的活性成分桑辛素M可以干預(yù)組織炎癥的發(fā)生,并且發(fā)現(xiàn)桑辛素M可以通過調(diào)節(jié)椎間盤退變過程中蛋白聚糖與Ⅱ型膠原蛋白的水平,介導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR信號通路,上調(diào)組織蛋白酶D和芐氯素1(Beclin-1)蛋白的表達(dá),延緩椎間盤退變[8-9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中藥石榴的主要成分尿石素A(Urolithin A,UA)可以調(diào)節(jié)椎間盤中巨噬細(xì)胞的自噬水平,從而延緩椎間盤退變的發(fā)生[10]。LIN等[11]證實(shí)了UA能夠誘導(dǎo)線粒體自噬,從而抑制椎間盤髓核細(xì)胞的凋亡。馬理元[12]通過制作自體髓核移植型LDH大鼠模型,研究腰腿痛膠囊對LDH大鼠模型血清中腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)及背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal Root Ganglion,DRG)中p38、p-p38、p65及IKKβ表達(dá)水平的影響,結(jié)果表明,腰腿痛膠囊可以修復(fù)DRG和抑制TNF-α炎癥介質(zhì)的表達(dá),從而緩解LDH疼痛;并認(rèn)為腰腿痛膠囊是通過減少p38、p-p38、p65及IKKβ的表達(dá)、抑制p38MAPK信號通路和NF-κB信號通路的激活來修復(fù)背根神經(jīng)節(jié),進(jìn)而延緩椎間盤的退行性病變。骨碎補(bǔ)的有效成分柚皮苷被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)抑制椎間盤髓核細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型膠原的分泌水平,并且可以促進(jìn)蛋白多糖合成[13]。姚嘯生等[14]發(fā)現(xiàn)活血補(bǔ)腎方能夠通過抑制白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、TNF-α mRNA的表達(dá),降低退變椎間盤炎癥反應(yīng),從而減緩椎間盤退變。李本健[15]研究發(fā)現(xiàn),中藥黃芪丹參湯劑可以短期內(nèi)緩解LDH術(shù)后腰背部及下肢殘余痛、促進(jìn)功能恢復(fù),并且基礎(chǔ)研究證實(shí)黃芪和丹參藥對中的主要成分能夠促進(jìn)退變椎間盤髓核細(xì)胞中miR-223-5p的表達(dá),來進(jìn)一步抑制髓核細(xì)胞的炎癥反應(yīng),從而減輕髓核細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的降解,抑制髓核細(xì)胞的凋亡,最終減緩椎間盤退變。有研究證實(shí),毛葉藜蘆與虎杖的主要成分白藜蘆醇可以調(diào)節(jié)椎間盤髓核細(xì)胞中SIRT通路,以及基質(zhì)金屬蛋白酶1(Matrix Metallopeptidase 1,MMP-1)的表達(dá),從而延緩椎間盤退變進(jìn)程[16]。白藜蘆醇可以通過調(diào)節(jié)髓核細(xì)胞Wnt/β-catenin通路調(diào)節(jié)Ⅱ型膠原與雜聚糖的表達(dá),來維持髓核細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[17]。GAO等[18]也發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇能夠通過PI3K/AKT通路上調(diào)Beclin-1和LC-3蛋白的表達(dá),并增加了糖胺聚糖的合成。孫江濤[19]研究證實(shí),枳實(shí)甘草湯具有與抗炎鎮(zhèn)痛藥物相同的功效,可明顯減輕移植物髓核及纖維環(huán)內(nèi)炎癥介質(zhì)的積聚,減少其對移植物髓核內(nèi)磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)的活化,并可抑制移植物髓核內(nèi)白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、TNF-α的分泌及炎癥介質(zhì)合成;通過下調(diào)MMPs和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(Tissue Inhibitor of Metal Protease 1,TIMP-1)的蛋白表達(dá),延緩椎間盤的退變。有研究發(fā)現(xiàn),青風(fēng)藤有效成分青藤堿可以調(diào)節(jié)Beclin-1、ATG5、BCL2相關(guān)X蛋白(BCL2-Associated X Protein,BAX)等蛋白的表達(dá),從而促進(jìn)了大鼠髓核細(xì)胞的自噬通量,抑制了細(xì)胞凋亡[20]。牛膝中的主要成分之一的β-蛻皮甾酮被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)髓核細(xì)胞中相關(guān)代謝基因的表達(dá),延緩細(xì)胞的凋亡[21]。BAI等[22]發(fā)現(xiàn)桑葚中的主要成分矢車菊素可以調(diào)節(jié)微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3(MAP1LC3,LC-3)、胱天蛋白酶3(Caspase-3,CASP3)與BAX等蛋白水平,以減少髓核細(xì)胞凋亡的發(fā)生,延緩椎間盤退變。研究發(fā)現(xiàn)牛膝中的主要成分牛膝皂苷D也可以調(diào)節(jié)髓核細(xì)胞中Ⅱ型膠原蛋白與聚集蛋白聚糖的水平,從而延緩椎間盤變性,干預(yù)椎間盤退變的發(fā)生[23]。

2 改善微循環(huán)機(jī)制

中藥治療LDH的作用之一是其具有活血化瘀消腫功能。并且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),椎間盤髓核細(xì)胞中Ⅰ型膠原蛋白與髓核流動性呈負(fù)相關(guān),其含量增加會導(dǎo)致髓核內(nèi)水分丟失,引發(fā)椎間盤退變,繼而造成椎間盤突出等相關(guān)疾病[24]。而中藥所含的某些藥物成分具有活血消腫的功效,能夠有效地改善椎間盤周圍的血液循環(huán),減輕炎癥反應(yīng)和水腫,加速瘀血的排出,從而加速受損組織的修復(fù)與再生。中藥藥物成分中的擴(kuò)張血管和抗凝血作用,可以改善局部血液循環(huán),增加血流量,從而促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的排出。并且可以分解和消散瘀腫,解除水腫壓迫,改善局部瘀阻的情況,從而促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)。XIE等[25]發(fā)現(xiàn)車前子與絡(luò)石藤等中藥的有效成分芹菜素可以減緩髓核內(nèi)環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)的降解速率,延緩大鼠椎間盤退變的發(fā)生。相關(guān)研究表明,中藥不僅可以通過改善LDH患者下肢股總動脈、腘動脈、脛后動脈血管流量,促進(jìn)下肢血液循環(huán),緩解腰痛和下肢疼痛麻木癥狀,而且可以通過改變LDH患者血液黏稠度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容、血小板聚集率,從而改善血液流變學(xué),促進(jìn)血液循環(huán),減輕患者臨床癥狀[26-27]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)山楂、側(cè)柏葉等中藥的主要成分槲皮素可以明顯上調(diào)髓核細(xì)胞中Beclin-1與Lc3-Ⅱ蛋白的表達(dá),以及下調(diào)MMP-13蛋白的表達(dá),并且可以通過干預(yù)SIRT1通路延緩椎間盤退變速度[28-29]。在微觀層面研究也發(fā)現(xiàn),中藥可以在一定程度上抑制血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的過度表達(dá),最終起到延緩椎間盤退變的作用,從而改善患者的臨床癥狀[30]。椎間盤營養(yǎng)物質(zhì)的主要來源是依靠軟骨終板上血管芽的滲透作用,軟骨終板的退變將會導(dǎo)致血管芽數(shù)量減少,其滲透營養(yǎng)物質(zhì)的功能將會減弱,則椎間盤組織的營養(yǎng)供應(yīng)將會減少,其代謝產(chǎn)物的排出也將進(jìn)一步加重,這一些變化也將進(jìn)一步促使椎間盤退變加重。朱立國等[31]為了研究其經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血方在干預(yù)椎間盤退變方面的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方干預(yù)自然增齡的沙鼠椎間盤退變模型后,可以有效增加軟骨終板血管芽數(shù)量,則椎間盤軟骨終板鈣化程度將減輕,椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)的改善將進(jìn)一步延緩椎間盤退變的發(fā)生。王擁軍等[32]在研究益氣化瘀方時發(fā)現(xiàn),該方可以調(diào)控VEGF的表達(dá),該因子的表達(dá)將會增加椎間盤軟骨終板血管芽的數(shù)量。為了研究桃仁紅花藥對椎間盤退變大鼠軟骨終板細(xì)胞的作用,王藝儒等[33]通過病理組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn),桃仁紅花藥對椎間盤軟骨細(xì)胞的凋亡具有有效的抑制作用。而在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面,桃仁-紅花藥對含藥血清在干預(yù)IL-1β誘導(dǎo)的退變椎間盤軟骨終板細(xì)胞發(fā)現(xiàn),可以有效促進(jìn)軟骨終板細(xì)胞的增殖,對蛋白聚糖、膠原蛋白的表達(dá)在蛋白和mRNA水平上均增加,轉(zhuǎn)錄因子9(SRY-box Transcription Factor 9,SOX9)在mRNA水平上的表達(dá)上調(diào),膠原蛋白X(Collagen X,Col X)的合成受到抑制,IL-6在mRNA水平的表達(dá)下調(diào),細(xì)胞凋亡率降低,能夠有效延緩椎間盤軟骨終板的退變[34]。

3 調(diào)節(jié)免疫功能機(jī)制

LDH的發(fā)生和發(fā)展過程中,免疫系統(tǒng)的異?；罨脱装Y反應(yīng)起著重要的作用。而中藥中的一些藥物成分可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力,減少炎癥反應(yīng),促進(jìn)組織的修復(fù)和愈合。主要通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和功能,平衡免疫反應(yīng)或提高免疫細(xì)胞的活性和抗病能力,增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力來發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用,既可以通過抗氧化作用發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用,也可以減少自由基的產(chǎn)生和損傷,保護(hù)細(xì)胞和組織免受氧化應(yīng)激的損害,促進(jìn)組織的修復(fù)。相關(guān)研究也進(jìn)一步證實(shí),腰椎間盤突出程度與衰老引起的氧化應(yīng)激密切相關(guān),氧化應(yīng)激水平越低,則椎間盤損傷程度越低,以及髓核凋亡細(xì)胞數(shù)量越少[35]。當(dāng)然調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放,減少炎癥反應(yīng)的程度和持續(xù)時間,也可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。研究發(fā)現(xiàn),紅花中的有效成分紅花黃色素A能夠降低髓核中的活性氧水平,而且可以增加抗氧化酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD),過氧化氫酶(Catalase,CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)的濃度[36],并且能夠降低由IL-1β誘導(dǎo)的軟骨終板細(xì)胞氧化應(yīng)激[37]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎壯督通絡(luò)類中藥可以利用調(diào)控自身免疫,對TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和聚乙二醇等致痛因子的產(chǎn)生起到抑制作用[38-39]。同時,還發(fā)現(xiàn)LDH患者血清指標(biāo)中IgG和IgM水平都顯著下降,這表明此類中藥可以降低椎間盤周邊組織的免疫反應(yīng),使炎癥介質(zhì)減少,進(jìn)而使自身免疫性反應(yīng)性炎癥吸收。相關(guān)研究證實(shí),小檗堿在抑制各種類型炎癥方面具有明顯的作用[40]。LUO等[41]發(fā)現(xiàn),小檗堿可以介導(dǎo)IRE1/JNK通路,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子分布狀態(tài)和水平,進(jìn)一步改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,最終降低氧化應(yīng)激,減少髓核細(xì)胞的凋亡。并且發(fā)現(xiàn)小檗堿可以上調(diào)細(xì)胞自噬水平,抑制IL-1β誘導(dǎo)的增殖,降低細(xì)胞氧化應(yīng)激,延緩椎間盤退變[42]。研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉中的主要成分異銀杏素可以抑制過氧化氫誘導(dǎo)退變的髓核細(xì)胞中的活性氧水平,促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白、SOX9、聚集蛋白聚糖等相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)合成蛋白的表達(dá)[43]?；A(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn),中藥可降低兔退變椎間盤MMP-3水平,同時還能通過下調(diào)外周血IgG、IgM的含量,改變外周血T細(xì)胞亞群的失衡,調(diào)控CD4+和CD4+/CD8+的比值,延緩椎間盤病變,修復(fù)神經(jīng)根組織損傷[44-45]。

4 促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生和修復(fù)機(jī)制

中藥治療LDH的作用機(jī)制之一是其具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。LDH的發(fā)生和發(fā)展過程中,神經(jīng)細(xì)胞常受到壓迫和損傷,而中藥中的一些藥物成分可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生和修復(fù)。戚晴雪[46]采用自體髓內(nèi)植入技術(shù)建立大鼠LDH模型,證實(shí)補(bǔ)腎活血方可能通過減少神經(jīng)根組織炎癥介質(zhì),降低自身免疫反應(yīng)減輕或延緩神經(jīng)損傷。ZHONG等[47]采用自體髓核植入誘導(dǎo)的LDH大鼠模型,測試葛根素對神經(jīng)根性疼痛的鎮(zhèn)痛作用發(fā)現(xiàn),葛根素可以通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)依賴性或伴隨的脊柱小膠質(zhì)細(xì)胞激活來緩解神經(jīng)根疼痛。牛永濤[48]發(fā)現(xiàn),川續(xù)斷皂苷Ⅵ可以通過激活ERK1/2以Sma和Mad相關(guān)蛋白信號通路促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞向髓核樣細(xì)胞分化,從而抑制椎間盤退變。

5 展望

隨著生活方式的不斷改變和老齡化的加劇,LDH的發(fā)病率逐漸上升,腰痛是LDH的主要臨床癥狀,調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),下腰痛(LBP)在調(diào)查的300多種疾病負(fù)擔(dān)研究中居首位[49]。相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在成年人中約有80%的人在一生當(dāng)中都會伴發(fā)腰痛[50]。中藥是中醫(yī)學(xué)最重要的治療方法之一,其是根據(jù)患者的具體病情、體質(zhì)和病因等因素進(jìn)行個體化的治療,注重整體調(diào)理,強(qiáng)調(diào)平衡人體陰陽、調(diào)和臟腑的功能,其可通過相互配伍,發(fā)揮協(xié)同作用,對疾病進(jìn)行綜合治療,并且不良反應(yīng)少。

根據(jù)LDH的疾病特點(diǎn),中藥在治療LDH方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢,主要從抗炎鎮(zhèn)痛作用、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)軟骨再生和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能等方面初步探討了中藥治療LDH的相關(guān)機(jī)制,這也進(jìn)一步證實(shí)了中藥在治療LDH方面的多重治療優(yōu)勢。中藥治療LDH近年來已取得顯著成果且具有廣闊發(fā)展前景,這既是科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展條件下的偶然,也是中醫(yī)藥充滿活力、實(shí)力雄厚的必然。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下探索中醫(yī)藥發(fā)展新思路是研究者不能忽視的前提,中藥復(fù)方需要進(jìn)一步明確組成成分及作用機(jī)制,而中藥活性單體更需要進(jìn)一步量化療效水平,明確作用機(jī)制。相信未來中醫(yī)藥在LDH治療中將發(fā)揮更多的優(yōu)勢。

利益沖突聲明:本研究沒有任何潛在的利益沖突。