111 例馬兜鈴酸腎病調(diào)查分析

史文慧，王艷梅，蔣 黎，李 俊，李曉萌，何志軍 （.聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心, 河北 秦皇島06600；.聯(lián)勤保障部隊(duì)第98 醫(yī)院, 河北 唐山 066300）

馬兜鈴酸（AAs）是存在于馬兜鈴科植物中結(jié)構(gòu)相似的硝基菲羧酸類化合物，廣泛存在于馬兜鈴屬和細(xì)辛屬植物中。含AAs 成分的中藥，如青木香、關(guān)木通、細(xì)辛、馬兜鈴等都有明確的腎毒性[1-2]。馬兜鈴酸腎病（AAN）是因服用含有AAs成分的藥物而造成的急、慢性腎小管間質(zhì)疾病，表現(xiàn)為腎小管變性、萎縮、壞死和廣泛的腎間質(zhì)纖維化[3]，臨床上以夜尿增多、貧血、消化道癥狀、高血壓就診者居多，易被漏診和誤診。AAN急性腎損害患者大部分預(yù)后良好，慢性腎損害患者預(yù)后較差。筆者所在單位是全軍腎病中西醫(yī)結(jié)合治療中心，每年均收治一定數(shù)量的AAN 患者，但尚未進(jìn)行全面的回顧性分析。本文就此開展研究，旨在分析AAN 臨床特點(diǎn)和規(guī)律，避免誤診漏診，提高臨床確診率。

1 資料與方法

1.1 資料來源

依據(jù)2004—2022 年該中心收治的因服用含有AAs 引起藥品不良反應(yīng)（ADR）報表中患者信息，對患者病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查。

1.2 調(diào)查方法

采用Excel 2007 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)調(diào)查，內(nèi)容包括患者性別、年齡、引起AAN 臨床表現(xiàn)、引起AAN藥品、引起AAN 藥品服用時間、原患疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查等。計(jì)量描述以（xˉ±s）表示，計(jì)數(shù)以頻數(shù)（構(gòu)成比/%）表示。

1.3 評判ADR 標(biāo)準(zhǔn)

擬定評判ADR 標(biāo)準(zhǔn)為：①明確有口服AAs成分藥物史，臨床診斷以間質(zhì)性腎炎為主要診斷的AAN；②無長期或近期使用引起間質(zhì)性腎損害的藥物史，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物、利尿劑等；③可排除臨床系統(tǒng)性疾病伴發(fā)的腎小管間質(zhì)病變、腎小球疾病、感染相關(guān)性間質(zhì)性腎炎、腎動脈狹窄、高血壓腎病及糖尿病腎病等；④典型病理形態(tài)學(xué)為寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮。最終確定AAN 患者111 例。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡、性別分布

111 例AAN 患者中，男性31 例，女性80 例，女性多于男性（2.58∶1）。年齡最小者31 歲，最大者 88 歲，平均年齡（63.70 ± 11.67）歲，大于50 歲的101 例（90.99%），詳見表1。

表1 111 例AAN 患者年齡、性別分布情況

2.2 患者服用含有AAs 成分藥物持續(xù)時間

111 例AAN 患者中，服用AAs 成分藥物時間最長的30 年，最短20 d，平均服藥時間（8.08±6.94）年。107 例（96.40%）服用超過1 年，其中1～5 年病例數(shù)最多，超過5 年次之，10 年以上的累計(jì)占36.04%，詳見表2。

表2 111 例服用含有AAs 成分藥物持續(xù)時間

2.3 患者服用藥物情況及原患疾病

111 例AAN 患者中，服用冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸共106 例（95.50%）。111 例患者按藥品說明書規(guī)定劑量服用62 例（55.86%），隨意服用45 例（40.54%），不詳4 例（3.60%），111 例中單用藥103 例（92.79%）、聯(lián)合用藥8 例（7.21%）， 詳見表3。

表3 111 例AAN 患者服用藥物情況及原患疾病

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)

111 例AAN 患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌酐升高108 例，結(jié)果范圍為83～1 600 μmol/L（514.31±206.48 μmol/L）；尿素氮升高106 例，結(jié)果范圍為3.01～65.79 mmol/L（20.23±8.96 mmol/L）；血紅蛋白降低103 例，結(jié)果范圍為40～168 g/L（84.89±15.56 g/L），無檢查結(jié)果7 例；24 h 尿蛋白區(qū)間0.1～4.1 g/d（0.48±0.35 g/d），多數(shù)為低比重尿，蛋白尿及潛血（±）～（＋＋＋）不等。超聲檢查腎臟均不同程度受損，呈腎體積縮?。ù笮〔粚ΨQ）、結(jié)構(gòu)不清晰、彌漫性改變、血流不豐富等，詳見圖1。腎病理形態(tài)學(xué)多為腎小管上皮細(xì)胞脫落變性、腎小管萎縮，有不同程度的腎小管間質(zhì)損害，典型的為寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化，詳見圖2。多數(shù)患者起病隱匿，進(jìn)展程度不一，與年齡、服藥時間不成正比。臨床上腎功能呈進(jìn)行性損害，多數(shù)不可逆、預(yù)后較差，多表現(xiàn)納差、夜尿增多，乏力、面色蒼白、水腫不明顯，多伴有貧血，貧血程度與腎功能減退程度不平行。臨床均以AAN 或因服用AAs 藥物引起的間質(zhì)性腎炎和伴有進(jìn)行性腎功能減退等原因收住院治療。

圖1 2 例典型AAN 超聲影像-雙腎體積縮小、結(jié)構(gòu)不清晰

圖2 2 例典型AAN 腎病理組織形態(tài)學(xué)-寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化

3 討論

3.1 AAN 患者基本情況

111 例AAN 患者中，女性多于男性（2.58∶1），與有關(guān)報道[4]基本相似，可能因男女解剖和生理上有一定區(qū)別，女性較男性更易受藥物影響[5]。其次，可能與絕經(jīng)后女性因體內(nèi)雌激素水平下降，易患更年期綜合征、心血管疾病等，使用冠心蘇合丸、龍膽瀉肝丸治療上述疾病會引起AAN 的機(jī)會增加有關(guān)。本研究AAN 患者年齡大于50 歲共101 例，占比90.99%。有報道指出，50～90 歲人腎小球?yàn)V過率可下降50%，65 歲后肝血流量為青年人的40%～50%[6]，中老年患者肝、腎功能的降低會影響藥物代謝，使半衰期延長，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加患AAN 的風(fēng)險。最新研究證明，腎臟血流動力學(xué)的改變及腎小管上皮細(xì)胞損傷后重吸收功能的異常也是AAN 的致病機(jī)制[7]。

3.2 AAs 服藥時間

111 例AAN 患者中，服用含AAs 藥物最長的30 年，最短20 d，107 例服用超過1 年。有研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)木通臨床等倍劑量提取物用藥持續(xù)3 周，可明顯引起腎損害，證明腎毒性馬兜鈴酸累積閾劑量與給藥劑量具有相關(guān)性[8]。中藥中的很多成分是小分子物質(zhì)，腎功能減退時腎臟排泄減少，加重殘存腎單位藥物負(fù)荷，藥物在體內(nèi)蓄積造成腎損害[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AAN 的原因可能與長時間、超劑量服用AAs 藥物有關(guān)，使AAs 在腎臟最主要的蓄積場所產(chǎn)生蓄積效應(yīng)[10]，引起腎功能減退，進(jìn)一步加重腎功能損傷。

3.3 AAN 涉及的主要藥物

111 例AAN 患者中，涉及藥物有7 個品種，冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸共106 例（95.50%）。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者服用冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸多在90 年代中后期，當(dāng)時兩藥成分中含有AAs 植物青木香和關(guān)木通，長期或短期服用可引起AAN。原國家食品藥品監(jiān)督管理局因青木香和關(guān)木通能引起AAN，于2003 年將處方中的關(guān)木通換為木通，2004年將青木香替換為土木香，有效制止了青木香、關(guān)木通制劑引起的腎損害[11]。冠心蘇合丸常用于冠心病、心絞痛的臨床治療，功效是寬胸、理氣、止痛，用于寒凝氣滯、心脈不通所致的胸悶、心前區(qū)疼痛的癥狀。龍膽瀉肝丸具有瀉肝膽實(shí)火、清下焦?jié)駸岬墓π?，主治肝膽?shí)火上炎所致的頭痛、目赤、脅痛、耳鳴等，以及肝膽濕熱下注所引起的外陰瘙癢、小便淋濁、婦女帶下等癥。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者對中藥毒副作用普遍存在認(rèn)知偏差，認(rèn)為中藥沒有毒副作用或毒副作用較小，多數(shù)患者為自我藥療，服藥較隨意，存在濫用現(xiàn)象。提示中藥制劑應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證施治，不可盲目擅自服用，避免引起藥源性損害。

3.4 AAN 的臨床診斷

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者服用AAs 時間與腎功能受損情況不相關(guān)，服用時間的長短與個體差異有關(guān)，與年齡、服藥時間不成正比。如78 歲男性，服用冠心蘇合丸2 年，血肌酐1 600 μmol /L，尿素氮43.8 mmol/L。81 歲男性，服用冠心蘇合丸30 年，血肌酐721 μmol /L，血尿素氮25.9 mmol /L。61 歲男性服用冠心蘇合丸6 年，血肌酐83 μmol /L，尿素氮6.7 mmol /L。55 歲女性，服用含有木通中藥湯劑20 d，血肌酐377 μmol /L，尿素氮17.2 mmol/L。AAN 目前尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)服用含有AAs中草藥制劑而出現(xiàn)無法解釋的進(jìn)行性發(fā)展相對較快的腎臟病時，需對AAN 的可能性進(jìn)行排查[10]。有研究顯示，在早期腎小管損傷檢測中，黃醇結(jié)合蛋白、β2微球蛋白、胱抑素C、尿-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶等較血肌酐和尿素氮有一定檢測優(yōu)勢[12-13]。提示臨床對出現(xiàn)貧血、腎功能損害及腎臟大小改變等的患者，應(yīng)追問其服藥史，以求盡快確診救治。

3.5 AAN 的臨床治療

AAs 是一種廣泛存在的毒性物質(zhì)[14]，其引起腎損害毒性最大的是馬兜鈴酸Ⅰ[15-16]。文獻(xiàn)通過對急性AAN 患者隨訪1～7 年，其中一半的患者因腎衰竭需要透析治療，另外一半患者進(jìn)展成4 期慢性腎臟病，持續(xù)性損傷發(fā)展為終末期腎病[17]。AAN的特點(diǎn)是腎功能損害進(jìn)展迅速，即便停止使用含AAs 成分藥物，病情依然進(jìn)展[18]。目前尚無有效針對AAN 的治療方法[10]。有報道低劑量糖皮質(zhì)激素可延緩AAs 誘導(dǎo)的腎功能減退[19]；前列腺素E1對AAs 誘導(dǎo)的急性腎臟微血管損傷可能有一定的治療作用[20]；AAs 誘導(dǎo)的慢性腎損傷通過同基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植有治療腎間質(zhì)纖維化的作用[21]；此外中藥大黃附子湯[22]、丹參酮I 可減輕AAs 誘導(dǎo)的腎損傷等。以上方法因缺乏長期研究及病例數(shù)較少，尚難以對AAN療效作出客觀性評價[23]。在本研究中，臨床通過中西醫(yī)結(jié)合藥物治療，中藥治療為行益氣養(yǎng)血固腎、活血化瘀、和胃降逆、通腑泄?jié)岬缺孀C治療，如百令膠囊、腎衰寧片、尿毒清顆粒、腎康注射液、中藥湯劑等保腎降氮治療，丹參川芎嗪注射液、冠心寧注射液、舒血寧注射液等活血化瘀治療，葉酸、鐵劑、促紅細(xì)胞生成素等糾正貧血，硝苯地平、纈沙坦等降壓治療，對達(dá)到尿毒癥期的患者行血液透析治療，多數(shù)患者病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定出院。

3.6 AAN 誤診漏診情況分析。

多數(shù)AAN 患者因納差、夜尿增多、乏力等原因就診，實(shí)驗(yàn)室檢查后，多有不同程度的血尿肌酐、尿素氮升高等腎功能損害表現(xiàn)，臨床初診多診斷為慢性腎功能不全、血肌酐升高、腎功能衰竭等，易造成漏診、誤診。分析原因：①AAN 臨床表現(xiàn)不典型，最初表現(xiàn)以納差、乏力、夜尿增多為主，如果檢查不全面，易造成誤漏診；②接診醫(yī)師對AAN 的臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點(diǎn)認(rèn)識不足，實(shí)驗(yàn)室檢查血肌酐、尿素氮升高，就草率診斷為腎功能不全、腎功能衰竭、血肌酐升高等；③非?？漆t(yī)師對AAs 毒副作用認(rèn)識不夠，接診醫(yī)師對AAN 的病因、鑒別診斷要點(diǎn)不熟悉或忽視；④醫(yī)生問診時對患者服用藥物詢問不詳細(xì)，忽略患者曾服用含有AAs 的藥物；⑤AAN 多發(fā)生于50 歲以上的中、老年人，以女性居多，存在個體差異，有腎臟實(shí)質(zhì)性疾病的患者反應(yīng)更為敏感[24]，初診中要重點(diǎn)關(guān)注特殊人群。

AAs 可通過一種或者多種機(jī)制導(dǎo)致不同程度的腎損傷[7]。腎損失患者個體差異較大，與服用AAs 藥物時間長短、劑量不相關(guān)，且AAN 進(jìn)展迅速，即使停止使用含AAs 藥物后病情依然進(jìn)展。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)藥物警戒工作，防范含有AAs 成分藥物引起的嚴(yán)重腎功能損害具有重要意義。臨床診療過程中應(yīng)重視對AAN 的診斷，掌握AAN臨床特點(diǎn)和規(guī)律，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下辨證施治，進(jìn)行早期的診斷和有效的干預(yù)，有條件的可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），有助于盡快確診救治，避免誤診漏診，減少AAN 的發(fā)生或延緩其發(fā)展。