尼可地爾治療原發(fā)性微血管心絞痛的療效觀察

黃 琪 王文婷 蔣鳳春 何武劍 裴德安 王士生 隋向前

原發(fā)性微血管心絞痛（primary microvascular angina，PMVA）的病因及病理生理機制尚不明確[1]，可能與血管內(nèi)皮功能異常、炎癥反應、動脈粥樣硬化等有關[2]。阿司匹林、他汀類及硝酸酯類等藥物治療效果欠佳，還可能導致嚴重的心血管事件，與正常人群比較其主要心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率均顯著升高，所以早期明確診斷并針對性治療尤為重要[3]。尼可地爾具有特征性擴張冠狀動脈微血管的作用，近年來被臨床用來治療冠狀動脈微血管疾病，但關于尼可地爾治療PMVA 的研究鮮少報道。本研究擬探討PMVA 的發(fā)病機理及尼可地爾的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月至2020 年12 月于杭州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并明確診斷為PMVA 的患者45 例，根據(jù)隨機數(shù)字法分為常規(guī)治療組23 例和尼可地爾組22 例；同時選擇正常體檢人員43 例作為正常對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，審批號：2020 臨審第01 號。所有研究對象均在研究開始前簽署知情同意書。

1.2 PMVA 診斷標準[4]具有典型勞力型心絞痛癥狀，心電圖或動態(tài)心電圖檢查至少發(fā)現(xiàn)1 次ST 段水平型或下斜性壓低≥0.01 mm，超聲心電圖檢查未發(fā)現(xiàn)心腔大小或心室功能的異常，冠狀動脈造影檢查僅發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血管管腔輕度異常（心外膜冠狀動脈狹窄程度＜40%）或完全正常，且無冠狀動脈自發(fā)性痙攣或者冠狀動脈血栓等表現(xiàn)，但TIMI 血流1～2級的患者。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合PMVA診斷標準者；（2）年齡18～80 歲且病程＜5 年。排除標準：（1）嚴重器質(zhì)性臟器功能異常；（2）妊娠期或哺乳期婦女等。

2 方 法

2.1 治療方法 PMVA 患者行冠狀動脈造影檢查以及相關的心電圖、動態(tài)心電圖、心臟超聲檢查項目。常規(guī)治療組根據(jù)病情給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號8150634，規(guī)格20 mg/片）20 mg，每晚1 次；阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號BT71911，規(guī)格100 mg/片）100 mg，每日1 次；培哚普利叔丁胺片（施維雅天津制藥有限公司，批號2021107，規(guī)格4 mg/片）4 mg，每日1 次；美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，批號SZAW，規(guī)格47.5 mg/片）47.5 mg，每日1 次，口服藥物治療[5]。尼可地爾組在常規(guī)治療組的治療基礎上增加尼可地爾片（中外制藥株氏會社，批號H20150023，規(guī)格5 mg/片）5 mg，每日3 次，口服治療。所有PMVA 患者均治療5 d。

2.2 觀察指標 正常對照組人員入組時及PMVA接受治療患者治療前及治療5 d 后，抽取3 mL 靜脈血，離心10 min 分離血漿，所有標本保存在-70 ℃冰箱備測，按照美國DYNEX 型酶聯(lián)免疫檢測儀實驗操作程序測定[5]血漿血管性假血友病因子（vWF）（美國abcam 公司，ab108918）、纖維蛋白肽A（FPA）（ENZO公司，NOV-NB-E11472）以及血小板膜糖蛋白140（GMP-140）（美國abcam 公司，ab100631）及同型半胱氨酸（Hcy）水平（Hcy 由本院檢驗科統(tǒng)一檢測）。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0 軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，三組間比較使用方差分析；配對樣本采用非參數(shù)Wilcoxon 符號秩和檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 三組研究對象一般資料比較 正常對照組男27 例，女16 例，年齡52～72（61.12±5.65）歲；常規(guī)治療組患者男17 例，女6 例，年齡45～75（61.57±8.67）歲；尼可地爾組患者男14 例，女8 例，年齡46～73（64.23±7.98）歲；三組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前，三組收縮壓、舒張壓、血小板、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸及肝功能水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；常規(guī)治療組及尼可地爾組較正常對照組空腹血糖、C 反應蛋白及肌酐水平顯著升高，而三酰甘油水平顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組研究對象一般資料比較（±s）

注：正常對照組為健康體檢人群；常規(guī)治療組為阿托伐他汀鈣片、阿司匹林片、培哚普利片、美托洛爾片口服；尼可地爾組為常規(guī)治療組基礎上加尼可地爾口服；與正常對照組比較，aP＜0.05

組別正常對照組常規(guī)治療組尼可地爾組F 值P 值例數(shù)43 23 22年齡（歲）61.12±5.65 61.57±8.67 64.23±7.98 1.444 0.242收縮壓（mmHg）124.93±15.94 132.48±17.53 129.64±23.58 1.350 0.265舒張壓（mmHg）74.30±8.66 76.87±11.29 78.77±15.74 1.180 0.312血小板（×109/L）217.37±52.94 190.52±56.86 195.23±76.89 1.833 0.166空腹血糖（mmol/L）5.19±1.03 5.62±0.84a 6.78±2.83a 6.878 0.002三酰甘油（mmol/L）2.56±1.75 1.73±0.67a 1.79±0.52a 4.146 0.019總膽固醇（mmol/L）3.76±1.58 4.02±0.76 4.26±0.84 1.228 0.298組別正常對照組常規(guī)治療組尼可地爾組F 值P 值例數(shù)43 23 22高密度脂蛋白（mmol/L）1.25±0.31 1.14±0.25 1.29±0.34 1.434 0.244低密度脂蛋白（mmol/L）2.51±0.64 2.69±0.51 2.36±0.82 1.364 0.261尿酸（μmol/L）322.23±73.13 338.36±61.87 324.13±144.41 0.228 0.797丙氨酸氨基轉移酶（U/L）21.47±9.74 21.09±10.07 23.77±17.07 0.346 0.709天冬氨酸氨基轉移酶（U/L）20.40±5.86 19.13±7.02 23.14±8.75 1.964 0.147肌酐（μmol/L）79.07±14.29 89.82±18.55a 86.51±15.13a 3.971 0.002 C 反應蛋白（mg/L）0.81±0.86 2.28±1.93a 3.62±4.32a 5.053 0.008

3.2 三組研究對象vWF、Hcy、GNP-140、FPA 水平比較 治療前，常規(guī)治療組與尼可地爾組較正常對照組vWF、FPA 及GMP-140 水平顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三組Hcy 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，常規(guī)治療組治療后的vWF、FPA 及GMP-140 水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；尼可地爾組治療后vWF、GMP-140 水平顯著下降（P＜0.05），F(xiàn)PA 水平顯著上升（P＜0.05）。見表2。

表2 三組研究對象vWF、Hcy、GMP-140 以及FPA 水平比較（±s）

注：正常對照組為健康體檢人群；常規(guī)治療組為阿托伐他汀鈣片、阿司匹林片、培哚普利片、美托洛爾片口服；尼可地爾組為常規(guī)治療組基礎上加尼可地爾口服；vWF 為血管性假血友病因子；Hcy 為同型半胱氨酸；FPA 為纖維蛋白肽A；GMP-140 為血小板膜糖蛋白140；＂-＂表示無此項數(shù)據(jù)；與正常對照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05

組別正常對照組常規(guī)治療組治療前治療后尼可地爾組治療前治療后例數(shù)43 23 22 vWF（mIU/mL）23.95±4.12 84.48±20.09a 75.96±27.20 85.59±20.11a 65.40±13.54b Hcy（μmol/L）12.88±1.93 12.45±4.93-11.32±4.48-GMP-140（ng/mL）9.21±5.53 3.81±3.30a 3.23±2.88 3.85±2.01a 2.12±2.26b FPA（ng/mL）263.73±118.29 762.36±177.13a 786.93±134.84 707.27±157.70a 876.37±125.81b

4 討 論

PMVA 患者行冠狀動脈造影檢查并未發(fā)現(xiàn)明顯的冠脈管腔狹窄[6]，其胸痛發(fā)作時癥狀典型，但硝酸甘油僅舒張心外膜冠狀動脈，對冠狀動脈微血管作用較弱，因此硝酸甘油對該種類型的患者療效較差[7-8]。vWF 是血管內(nèi)皮細胞分泌的一種糖蛋白，為血管內(nèi)皮細胞受損的特異性標志物之一[5]；Hcy 能反映血管內(nèi)皮代謝狀態(tài)，也是血管內(nèi)皮細胞功能的重要標志物[9]。FPA 可反映體內(nèi)各種促凝因素對凝血系統(tǒng)的綜合影響，是觀察體內(nèi)凝血酶活性的可靠、敏感指標之一；GMP-140 主要儲存于靜息血小板的α 顆粒膜表面，當血小板活化時被分泌到血漿中，常作為直接反映血小板激活程度的特異性分子標志物之一[10]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，PMVA 患者治療前空腹血糖及C反應蛋白水平較正常體檢人群顯著升高，提示PMVA 患者可能存在更高的血糖升高、機體高炎癥狀態(tài)等致動脈粥樣硬化的危險因素。PMVA 患者肌酐水平較正常體檢人群顯著升高，分析與PMVA 患者平均年齡更高相關。PMVA 患者治療前三酰甘油水平較正常體檢人群顯著降低，可能與PMVA 患者常在入院前已接受降脂治療并調(diào)整生活方式相關。

治療前，PMVA 患者vWF、FPA 及GMP-140 水平較正常對照組顯著升高，提示PMVA 患者體內(nèi)可能存在血管內(nèi)皮功能障礙以及血小板活性和凝血功能的增強；與本研究組之前的研究結果一致，治療前PMVA 組Hcy 水平與正常對照組比較無顯著差異，推測PMVA 患者的冠狀動脈血管內(nèi)皮功能異常尚處于早期階段，vWF 較Hcy 能更敏感地反映血管內(nèi)皮功能輕度異常[5]。常規(guī)治療組治療前后的vWF、FPA及GMP-140 水平比較無明顯差異，而尼可地爾組治療后vWF 及GMP-140 水平較治療前有顯著下降，提示增加尼可地爾治療后，PMVA 患者體內(nèi)受損的血管內(nèi)皮功能得到改善，激活的血小板活性得到恢復；但尼可地爾組在治療后較治療前FPA 水平有顯著升高，目前原因與機制不明，推測可能與PMVA 患者體內(nèi)凝血功能的過度活化有關。

目前臨床PMVA 治療主要采取抗血小板聚集，控制血壓、血糖、血脂等導致血管內(nèi)皮功能損傷的疾病等手段來改善致動脈粥樣硬化的危險因素，減緩PMVA 患者的癥狀以及病情進程，但傳統(tǒng)治療并不改善冠脈微循環(huán)障礙，其療效不甚滿意[11]，臨床嘗試使用尼可地爾來治療。研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能抑制炎性因子的釋放和表達，顯著改善血管內(nèi)皮功能[12]；舒張冠狀小動脈改善冠脈微循環(huán)；同時具有類硝酸酯作用降低心臟前后負荷和心肌耗氧[13]；還可防止脂質(zhì)在動脈管壁及細胞內(nèi)的沉積發(fā)揮抗動脈粥樣硬化等多重作用[14]，可考慮使用尼可地爾治療PMVA。