當(dāng)表面活性劑遇到大環(huán)分子

阮文娟，李悅，耿文超，郭東升

南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院，天津 300071

表面活性劑及其所構(gòu)筑的膠束是表面和膠體化學(xué)中所涉及的一類非常重要的體系。對(duì)于一定的溶劑(通常是水)而言，凡是加入少量即能顯著降低其表面張力的溶質(zhì)都稱為表面活性劑。表面活性劑在工業(yè)上用途廣泛，可作為去污劑、發(fā)泡劑、增溶劑、殺菌劑、乳化劑等使用，因此被譽(yù)為“工業(yè)味精”。表面活性劑分子一般具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，一端親水，另一端親油，因此也被稱為兩親分子。表面活性劑分子在水的表面可形成單分子膜，使水與空氣的實(shí)際接觸面積減小，由此導(dǎo)致表面張力的下降。除此之外，表面活性劑分子還能在水相中聚集。膠束是最為常見(jiàn)的聚集形式，由幾十至幾百個(gè)表面活性劑分子將親水端向外、親油端向內(nèi)構(gòu)成。膠束的尺寸已達(dá)到膠體范圍。近年來(lái)，隨著超分子化學(xué)與表面和膠體化學(xué)的交叉融合，兩親分子的自組裝開(kāi)拓了包括納米材料、微反應(yīng)器、藥物傳輸、生物成像、組織工程在內(nèi)的一系列新的應(yīng)用前景[1]。

很顯然，表面活性劑分子的結(jié)構(gòu)將直接影響所形成膠束的結(jié)構(gòu)和功能。不同表面活性劑分子，其親油端通常是相似的，一般由長(zhǎng)的烷基鏈構(gòu)成(少數(shù)由碳氟鏈、硅氧鏈構(gòu)成)；主要區(qū)別在親水端，例如可根據(jù)親水端所帶電荷將表面活性劑分為陽(yáng)離子型、陰離子型和非離子型表面活性劑等。目前對(duì)表面活性劑的改進(jìn)主要是針對(duì)親水端進(jìn)行。例如，將大環(huán)結(jié)構(gòu)引入表面活性劑的親水端就是近年來(lái)受到廣泛關(guān)注的研究領(lǐng)域之一。大環(huán)化合物是超分子化學(xué)的主要研究對(duì)象，主要包括冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴、柱芳烴以及葫蘆脲等在內(nèi)的一系列具有大環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。這些大環(huán)化合物具有多個(gè)氧原子、羥基等氫鍵位點(diǎn)，且其中的環(huán)糊精、杯芳烴、柱芳烴還可通過(guò)修飾引入羧基、磺酸基、季銨基等親水基團(tuán)，形成兩親結(jié)構(gòu)。而大環(huán)化合物的空腔結(jié)構(gòu)可通過(guò)多重弱相互作用包結(jié)客體分子，由此形成主客體復(fù)合物。引入大環(huán)結(jié)構(gòu)，不僅極大地豐富了表面活性劑分子的種類，而且可以使修飾后的表面活性劑分子具有主客體識(shí)別功能。本文將主要介紹引入大環(huán)化合物后，表面活性劑分子形成的兩種新型兩親自組裝體系：大環(huán)兩親和超兩親分子。這是新興的超分子化學(xué)與傳統(tǒng)的界面和膠體化學(xué)交叉融合的產(chǎn)物。

1 大環(huán)兩親分子

顧名思義，大環(huán)兩親分子是通過(guò)對(duì)大環(huán)化合物進(jìn)行兩親修飾而制成的[2–6]?；诖蟓h(huán)骨架的易修飾性，目前已經(jīng)報(bào)道了很多基于環(huán)糊精、杯芳烴、柱芳烴等骨架的大環(huán)兩親分子。相比于傳統(tǒng)的線型表面活性劑分子，大環(huán)兩親分子可集合多重親水頭基和疏水側(cè)鏈于其預(yù)組織骨架之上，因此展現(xiàn)出諸多優(yōu)良的組裝特性，例如聚集穩(wěn)定性好、臨界聚集濃度低、組裝致密、解組裝動(dòng)力學(xué)慢等。此外，大環(huán)兩親分子區(qū)別于傳統(tǒng)兩親分子的最大特性在于大環(huán)結(jié)構(gòu)的主客體識(shí)別功能，因此被譽(yù)為“具有特定識(shí)別位點(diǎn)的表面活性劑分子”。

單分散納米粒子(顆粒間尺寸差異小于5%)一般具有比多分散納米粒子更優(yōu)異的應(yīng)用性能。這是由于納米材料的性質(zhì)往往對(duì)其尺寸和結(jié)構(gòu)極其敏感。均一的尺寸往往意味著每一個(gè)納米粒子都具有相似的結(jié)構(gòu)及統(tǒng)一的性質(zhì)，進(jìn)而使整個(gè)材料的性質(zhì)嚴(yán)格可控。單分散納米材料在藥物遞送、催化、傳感、信息儲(chǔ)存等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。然而，普通的表面活性劑很難形成單分散的組裝體，在其溶液體系中通常是幾種形狀(如球狀、棒狀、層狀或塊狀)的膠束共存，并且膠束的大小和形狀受表面活性劑濃度、無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)添加劑所影響。這是由于這類分子的結(jié)構(gòu)通常柔性較強(qiáng)，導(dǎo)致其構(gòu)象多樣，因此不存在最佳聚集形式，能量隨著聚集數(shù)的增加單調(diào)降低。而多分散的聚集形式具有高的混亂度，是一種高熵狀態(tài)，在熱力學(xué)上是有利的。日本北九州市立大學(xué)Sakurai教授課題組合成了一系列兩親杯芳烴，發(fā)現(xiàn)它們?cè)谒锌梢宰越M裝形成單分散且具有確定聚集數(shù)的球形膠束[7–10]。有趣的是，它們的聚集數(shù)往往與柏拉圖多面體的面數(shù)相符(4、6、8、12、20等)，因此這些膠束也被稱為“柏拉圖膠束”(圖1)。這些兩親杯芳烴能形成單分散膠束的根本原因在于其剛性的幾何構(gòu)象以及合適的上下緣修飾。這種結(jié)構(gòu)使其可以形成聚集數(shù)很小的膠束，降低多分散度。同時(shí)，以該聚集數(shù)堆積的組裝體往往可以使親水頭基最有效率地覆蓋疏水鏈，最大程度地降低界面自由能，因此更傾向于以單分散的形式存在。利用杯芳烴易于修飾的特點(diǎn)，可以根據(jù)需求調(diào)整兩親杯芳烴的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而方便地調(diào)節(jié)組裝體的聚集數(shù)。

圖1 柏拉圖膠束

兩親杯芳烴組裝體相較于傳統(tǒng)兩親組裝體的另一大優(yōu)勢(shì)在于其更高的致密性。致密性是兩親組裝體的一項(xiàng)關(guān)鍵物理性質(zhì)，直接決定了相應(yīng)材料的性能和適用范圍。在以往的研究中，熒光各向異性、紅外光譜等實(shí)驗(yàn)均證明兩親杯芳烴可以形成十分致密的組裝體，其原因就在于杯芳烴環(huán)狀的骨架結(jié)構(gòu)可以使每一個(gè)分子集合多重疏水側(cè)鏈，通過(guò)多重相互作用極大地增強(qiáng)分子間的范德華力，進(jìn)而有效地提高組裝的致密性。南開(kāi)大學(xué)丁丹教授和郭東升教授合作將這一性質(zhì)應(yīng)用于聚集誘導(dǎo)發(fā)光(aggregation-induced emission，AIE)成像(圖2)[11]。負(fù)載于兩親杯芳烴十二烷基修飾羧基杯[5]芳烴(CC5A-12C)和十二烷基修飾聚乙二醇共組裝體中的AIE探針，由于分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)受到限制，各種非輻射躍遷途徑被抑制，吸收的能量大部分用于熒光發(fā)射，因而熒光增強(qiáng)。作為對(duì)比，作者也測(cè)試了一種最常用的AIE探針摻雜基質(zhì)二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺甲氧基聚乙二醇(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)]，DSPE-PEG)膠束對(duì)熒光探針的影響，發(fā)現(xiàn)其限制探針?lè)肿觾?nèi)運(yùn)動(dòng)的能力明顯較弱，只能發(fā)出較弱的熒光。

圖2 使用兩親杯芳烴組裝體實(shí)現(xiàn)聚集誘導(dǎo)發(fā)光

利用大環(huán)兩親組裝體中大環(huán)結(jié)構(gòu)所提供的主客體識(shí)別功能，郭東升教授和丁丹教授合作提出了生物標(biāo)志物置換激活(biomarker displacement activation，BDA)策略[12]，從而為腫瘤選擇性熒光成像以及靶向治療提供了新的超分子策略(圖3)。所構(gòu)筑的兩親杯芳烴GC5A-12C納米藥物載體在負(fù)載光敏劑后可以將其熒光和光活性完全淬滅。當(dāng)運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位時(shí)，光敏劑被過(guò)表達(dá)的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)競(jìng)爭(zhēng)出杯芳烴空腔，熒光和光活性同時(shí)得以恢復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)活體中腫瘤選擇性成像和靶向光動(dòng)力治療。相比于傳統(tǒng)共價(jià)方法，該策略不僅避免了繁瑣的合成與分離純化，而且還具有一定的通用性，可根據(jù)實(shí)際需要靈活選擇多種光敏劑與之適配，可擴(kuò)展到其他治療手段并適用于組合治療。值得注意的是，所使用的光敏劑主要分布在杯芳烴的空腔中，與使用傳統(tǒng)表面活性劑進(jìn)行膠束增溶時(shí)被增溶物主要分布在膠束內(nèi)部或者表面活性劑分子之間明顯不同。這是使用大環(huán)兩親分子進(jìn)行藥物遞送相較于傳統(tǒng)表面活性劑分子的一個(gè)突出區(qū)別。

圖3 生物標(biāo)志物置換激活策略實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性成像和靶向治療

2 超兩親分子

“超兩親”分子的概念最早由清華大學(xué)張希院士提出[13,14]。與基于共價(jià)鍵的兩親性分子相對(duì)照，超兩親分子是指基于非共價(jià)鍵構(gòu)筑的具有兩親結(jié)構(gòu)的超分子復(fù)合物。這一新概念的提出既豐富了傳統(tǒng)的膠體化學(xué)，又為高級(jí)結(jié)構(gòu)的可控組裝提供了新的構(gòu)筑基元。大環(huán)化合物就是構(gòu)筑超兩親分子常用的單元之一。大環(huán)分子不僅可作為主體與其中的客體形成較強(qiáng)的相互作用，而且還可以增強(qiáng)其包結(jié)的不同客體分子之間的相互作用。例如張希院士課題組構(gòu)筑了一個(gè)基于萘基葡糖胺、長(zhǎng)鏈烷基紫精、葫蘆[8]脲的三元超分子糖脂(圖4)[15]。葫蘆[8]脲同時(shí)將萘基葡糖胺的萘基和長(zhǎng)鏈烷基紫精的紫精基團(tuán)包結(jié)進(jìn)其空腔，增強(qiáng)了兩者間的電荷轉(zhuǎn)移相互作用。該超分子糖脂可在水中自組裝形成球形囊泡狀聚集體。由于葡萄糖單元作為親水端暴露在聚集體外表面，因此該聚集體對(duì)刀豆球蛋白A具有特異性親和力。

圖4 萘基葡糖胺(GlcNap)、長(zhǎng)鏈烷基紫精(RV8)和葫蘆[8]脲(CB[8])構(gòu)成三元超分子糖脂

在超兩親分子中，由于構(gòu)筑單元是以非共價(jià)相互作用連接，因此可形成一些通過(guò)傳統(tǒng)方法難以制備的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。此外，由于非共價(jià)相互作用的靈活性，超兩親分子易于對(duì)外界刺激發(fā)生響應(yīng)。例如張希院士課題組報(bào)道了一種具有輪烷結(jié)構(gòu)的超兩親分子(圖5)[16]。該超兩親分子以含有偶氮苯基團(tuán)的兩親分子和環(huán)糊精作為結(jié)構(gòu)單元。偶氮苯基團(tuán)可發(fā)生光致順?lè)串悩?gòu)，進(jìn)而使環(huán)糊精在烷基鏈和偶氮苯基團(tuán)之間可逆地滑動(dòng)，起到分子穿梭的作用。該結(jié)構(gòu)變化可使超兩親分子的兩親性從更親水轉(zhuǎn)變?yōu)楦杷匆l(fā)親水-親油平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值的改變，并由此進(jìn)一步影響所形成膠束的組裝和解離行為。

圖5 輪烷狀超兩親分子的光致異構(gòu)以及對(duì)膠束自組裝行為的影響

基于超兩親的概念，南開(kāi)大學(xué)劉育教授提出了杯芳烴誘導(dǎo)聚集的構(gòu)筑策略[17,18]。以磺化杯芳烴為主體，肉豆蔻酰膽堿為客體，構(gòu)筑了二元超分子囊泡(圖6)。該囊泡對(duì)膽堿酯酶(BChE)具有特異響應(yīng)性。BChE可以水解肉豆蔻酰膽堿客體，進(jìn)而引發(fā)囊泡的破裂。因此，用該囊泡負(fù)載藥物，可使負(fù)載后的藥物選擇性釋放于富含膽堿酯酶的部位，并且釋放量和釋放速度可由酶活性調(diào)節(jié)，避免了藥物攝入過(guò)快、過(guò)量。這對(duì)于膽堿酯酶相關(guān)疾病的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

圖6 以磺化杯芳烴-肉豆蔻酰膽堿復(fù)合物構(gòu)筑的超分子二元囊泡用于藥物刺激響應(yīng)釋放

3 結(jié)語(yǔ)

將大環(huán)化合物引入兩親分子所開(kāi)發(fā)出的大環(huán)兩親分子和超兩親分子極大地豐富了界面、膠體化學(xué)的研究?jī)?nèi)容。引入大環(huán)結(jié)構(gòu)，一方面可利用其剛性的構(gòu)型對(duì)所形成膠束的結(jié)構(gòu)以及致密性產(chǎn)生影響；另一方面還可以利用大環(huán)的超分子識(shí)別功能，使所形成的膠體具有識(shí)別和刺激響應(yīng)性能。由于以上優(yōu)勢(shì)，大環(huán)兩親分子和超兩親分子在生物成像和藥物載體領(lǐng)域具有卓越的應(yīng)用性能。大環(huán)化學(xué)和膠體化學(xué)的結(jié)合已展現(xiàn)出的廣闊研究前景，為學(xué)科間的交叉融合提供了良好范例。