口服抗高血壓藥物研究進(jìn)展

馬科星，張瀟，惠新平,＊，武全香,＊

1 蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，蘭州 730000

2 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000

高血壓是指以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)為主要特征，可伴有心、腦、腎等器官功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征，是嚴(yán)重危害居民健康的慢性疾病。高血壓患者中80%非高危人群可通過(guò)控制飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙、戒酒、減重等降低血壓，20%高危人群除了調(diào)整生活方式還需要進(jìn)行藥物治療。我國(guó)現(xiàn)有高血壓患者約2.45億，抗高血壓藥物需求快速增長(zhǎng)[1]。

2022年11月13日，《中國(guó)高血壓臨床實(shí)踐指南》發(fā)布，推薦我國(guó)成人高血壓診斷界值下調(diào)為收縮壓≥130 mmHg和/或舒張壓≥80 mmHg。研究結(jié)果表明，血壓水平130–139/80–89 mmHg使心血管發(fā)病及死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高約39%–90%，11%冠心病可歸因于該血壓水平。此外，我國(guó)40歲以下青年人群中，血壓水平130–139/80–89 mmHg的人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、特別是腦出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)心腦血管疾病，特別是腦卒中的預(yù)防具有必要性和可行性[2]。

抗高血壓藥物主要分為血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素II受體阻斷劑、血管擴(kuò)張藥、利尿降壓藥、β受體阻斷藥、鈣拮抗藥和交感神經(jīng)抑制藥七類。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的抗高血壓藥物數(shù)量統(tǒng)計(jì)顯示(圖1)，抗高血壓藥物研發(fā)從20世紀(jì)60年代開(kāi)始，20世紀(jì)末進(jìn)入高峰期。進(jìn)入21世紀(jì)，由于新藥開(kāi)發(fā)成本增加、臨床獲利下降，高血壓基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究達(dá)到瓶頸期，抗高血壓藥物研發(fā)大幅減緩。高血壓治療最直接有效的方式是降低血壓，藥物研發(fā)主要集中于降壓藥物[3]。目前，臨床使用的抗高血壓藥物主要是基于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的靶向藥物(圖2)[4]。本文對(duì)2011年以來(lái)FDA批準(zhǔn)上市的血管擴(kuò)張藥、β受體阻斷藥、血管緊張素II受體拮抗劑類抗高血壓藥物研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

圖1 FDA批準(zhǔn)上市的抗高血壓藥物數(shù)量

圖2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的經(jīng)典靶點(diǎn)

1 血管擴(kuò)張藥——賽樂(lè)西帕

能直接擴(kuò)張小血管平滑肌或通過(guò)作用于腎上腺素受體而舒張血管的藥物即為血管擴(kuò)張藥。隨著藥物的使用，人體逐漸產(chǎn)生耐藥性，傳統(tǒng)血管擴(kuò)張藥的作用愈發(fā)下降。開(kāi)發(fā)新型、高耐藥性與普受性的血管擴(kuò)張藥顯得尤為重要。2015年12月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)愛(ài)可泰隆(actelion)公司研發(fā)的新藥——賽樂(lè)西帕(selexipag，商品名Uptravi，1，圖3)上市。賽樂(lè)西帕是一種口服、高選擇性、長(zhǎng)效前列環(huán)素[prostacyclin(prostaglandin I2)，PGI2，2]受體激動(dòng)劑前藥，其作用機(jī)理與PGI2一致，具有抗血小板聚集、抑制炎性介質(zhì)釋放和舒張血管作用[5]。

圖3 賽樂(lè)西帕及前列環(huán)素系列藥物分子結(jié)構(gòu)

1.1 賽樂(lè)西帕先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)修飾

1976年，Moncade等[6]從兔子和豬動(dòng)脈中分離得到了PGI2，PGI2是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放入血的血管活性物質(zhì)，用于治療肺動(dòng)脈高血壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)。PGI2的不穩(wěn)定性限制了其臨床應(yīng)用，但以其作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了一系列PGI2類似物，它們能更好地誘導(dǎo)肺血管阻力迅速下降、增加心輸出量、降低血壓。如何開(kāi)發(fā)穩(wěn)定、靶向精準(zhǔn)的PAH的PGI2受體(prostaglandin I2receptor，IP受體)藥物，開(kāi)啟了非前列腺素類IP激動(dòng)劑藥物的研發(fā)熱潮[7]。

1.1.1 前列環(huán)素類

Schering AG公司通過(guò)對(duì)PGI2側(cè)鏈修飾得到了血小板活化抑制劑——伊洛前列素(iloprost，3，圖3)和西卡前列素(cicaprost，4，圖3)[8]。上市的PGI2藥物結(jié)構(gòu)與PGI2類似，存在PGI2固有的穩(wěn)定性差、口服難消化的問(wèn)題，多以靜脈注射給藥。

1.1.2 吡唑類修飾物

Meanwell等[9]利用小分子化合物庫(kù)隨機(jī)篩選，發(fā)現(xiàn)降血脂藥辛米貝特(octimibate，5，圖4)具有PGI2受體部分激動(dòng)作用。為了擺脫P(yáng)GI2的固有缺陷，他們將5中的咪唑環(huán)替換為吡唑環(huán)，同時(shí)改變羧酸鏈長(zhǎng)合成了化合物6(圖4)，消除了原藥物易于水解的性質(zhì)，但抑制血小板聚集作用弱于化合物2、3和5。

圖4 基于辛米貝特修飾的化合物結(jié)構(gòu)

1.1.3 噁唑類修飾物

Meanwell等[9]參考抗炎藥奧沙普秦(oxaprozin，7，圖4)的結(jié)構(gòu)，將化合物6中的吡唑替換為噁唑，合成了4,5-二苯基噁唑-2-壬酸。利用生物電子等排原理，將亞甲基替換為間氧取代芐基得到了化合物8(圖4)，其抑制二膦酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)血小板聚集的IC50為0.18 μmol?L-1，與血小板的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合強(qiáng)度為化合物3的6倍[10]。

1.1.4 二苯吡嗪類修飾物

基于雜環(huán)變換策略，Clozel等[11]用吡嗪替換噁唑，通過(guò)烷基鏈長(zhǎng)度調(diào)節(jié)母核與羧基間的距離得到一系列二苯基吡嗪酸衍生物，活性篩選發(fā)現(xiàn)化合物9(圖4)的活性最強(qiáng)，抑制血小板聚集的IC50為0.2 μmol?L-1。Kuwano等[12]對(duì)其進(jìn)行了修飾，得到了N-甲磺酰化產(chǎn)物1(賽樂(lè)西帕，圖3)。1體外結(jié)合并激動(dòng)PGI2受體作用比9降低了13倍，抑制血小板聚集活性降低了26倍，但1體內(nèi)可水解生成9。多次給藥，1不會(huì)引起高血壓大鼠的快速耐受性。賽樂(lè)西帕因其長(zhǎng)效、高選擇性而批準(zhǔn)上市。

1.2 賽樂(lè)西帕的構(gòu)效關(guān)系

根據(jù)以上研究，構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如圖5所示，母核為二苯吡嗪酸系列衍生物呈現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性，優(yōu)于二苯基吡咯、噻唑、吡唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶酮、苯并吡嗪酮或苯并嘧啶二酮等烷基羧酸。羧基與母核的距離以C8為最適長(zhǎng)度，環(huán)的不同位置分別去除一個(gè)苯環(huán)均使活性降低。將連接吡嗪環(huán)與碳鏈的-CH2-作電子等排變換，用-O-、-S-、N-Me、亞磺?；蚧酋；脫Q，其中N-Me替代活性最優(yōu)。進(jìn)而對(duì)N-Me的甲基作變換，合成的N-烷基或環(huán)烷基化合物中氮原子連接芐基等大取代基不利于活性，甲基、乙基、環(huán)丙基和異丙基等小尺寸烷基都顯示高活性，其中N-異丙基化合物不僅活性高，而且選擇性強(qiáng)。繼續(xù)將羧基β位引入氧原子，可避免羧酸的β氧化，提高體內(nèi)代謝穩(wěn)定性。前藥化合物中含有游離羧基，極性較強(qiáng)不利于吸收，為了降低羧基的離解性，將其替換為酰氨的N-甲磺?；衔铮隗w內(nèi)可恢復(fù)生成羧基[13]。

圖5 賽樂(lè)西帕的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系圖

1.3 賽樂(lè)西帕的合成

賽樂(lè)西帕最早由Asaki等[14]合成，但成本較高且條件較苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。隨后，尚振華等[15]對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)。以1,2-二羰基化合物10和甘氨酰胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)環(huán)化、氯代得到12，12先后與N-異丙基丁-1-醇和N-(2-氯乙酰基)甲基磺酰胺反應(yīng)得到了賽樂(lè)西帕(1)。該路線縮短了反應(yīng)步驟、提高了收率，產(chǎn)物易提純，適用于工業(yè)化生產(chǎn)(圖6)。

圖6 賽樂(lè)西帕合成路線

2 β受體阻滯劑類藥——琥珀酸美托洛爾

1962年，帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司Black等[16]發(fā)現(xiàn)了β受體阻滯劑，是β腎上腺素能受體(adrenergic receptors，ARs)拮抗劑。早期的β受體阻滯劑選擇性不高，第三代β受體阻滯劑提高了選擇性，還具有血管舒張?zhí)匦浴?018年1月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的β受體阻滯劑——琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate，13，圖7)是一種高選擇性的口服藥物，可用于治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常等[17]。

圖7 β受體阻滯劑類藥物分子結(jié)構(gòu)

2.1 美托洛爾先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾與構(gòu)效關(guān)系

以第一代β受體阻滯劑普萘洛爾(propranolol，14，圖7)為先導(dǎo)，帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司研發(fā)了第二代β受體阻滯劑阿替洛爾(atenolol，15，圖7)，1981年FDA批準(zhǔn)上市，這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)β受體阻滯劑藥物。結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)，14中與萘環(huán)相連的氧原子被其他原子取代降壓效果降低，萘環(huán)可被其他不飽和環(huán)取代，環(huán)上可以含有甲基、硝基等取代基，萘環(huán)2,4-或2,3,6-取代時(shí)活性最好，側(cè)鏈末端氮原子上必須是叔丁基或異丙基，若其他基團(tuán)取代活性下降，手性碳為S構(gòu)型時(shí)活性最強(qiáng)[18]。基于構(gòu)效關(guān)系研究，Roche公司和AHP公司分別研發(fā)了卡維地洛(carvedilol，16，圖8)和萘比洛爾(nabibiolol，17，圖8)，瑞典研發(fā)了美托洛爾(metoprolol，18，圖8)等[19,20]。18生物兼容性低、藥效時(shí)間短且存在副作用，Sandberg等[21]將美托洛爾分別與酒石酸、琥珀酸作用，得到了酒石酸美托洛爾(metoprolo tartrate，1992年FDA批準(zhǔn)上市)和琥珀酸美托洛爾(13)。

圖8 以14為前體修飾的β受體阻滯劑藥物分子結(jié)構(gòu)

2.2 琥珀酸美托洛爾的合成

美托洛爾(18)最早由Gurjar等[22]合成，但催化劑OsO4價(jià)格昂貴，毒性高，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。牟佳佳等[23]以化合物19和環(huán)氧氯丙烷為原料，在溴化四丁基銨作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到20，再在AlCl3催化下使用異丙胺開(kāi)環(huán)得到美托洛爾，最后與琥珀酸的飽和乙醇溶液反應(yīng)得到琥珀酸美托洛爾(13)。該方法步驟簡(jiǎn)單，收率較高且綠色環(huán)保(圖9)。

圖9 琥珀酸美托洛爾的合成路線

3 血管緊張素II受體拮抗劑——阿齊沙坦酯

血管緊張素(angiotensin，AT)II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)重要的升血壓肽，血管緊張素II受體有AT1–AT4亞型[24]。目前臨床使用或開(kāi)發(fā)中的“沙坦”類抗高血壓藥都是選擇性地阻斷AT1[25]。2011年2月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)日本武田制藥公司(Takeda)研發(fā)的AII受體阻滯劑阿齊沙坦酯(Azilsartan Medoxomil，商品名Edarbi，21，圖10)用于成人高血壓治療。與纈沙坦(valsartan，22)和奧美沙坦(omesartan，23)相比，阿齊沙坦酯24小時(shí)內(nèi)的降壓效果更好[7,8]。

圖10 沙坦類藥物及先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)

3.1 阿齊沙坦酯先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系

1982年，研究發(fā)現(xiàn)以化合物24(圖10)為代表的咪唑5-乙酸類似物具有抗高血壓作用，24能特異性阻斷AII受體。盡管其拮抗活性較弱，但不具有激動(dòng)劑活性。研究人員通過(guò)計(jì)算機(jī)分子疊合法模型揭示了24與AII受體存在三個(gè)共同的結(jié)構(gòu)特征：離子化羧基、咪唑環(huán)和烴基側(cè)鏈。Dupont Merck Pharmaceutical公司[26]通過(guò)對(duì)24結(jié)構(gòu)改造，得到了第一代AII受體拮抗劑——氯沙坦(Losartan，25，圖11)，可阻斷血管緊張素II所致的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等，達(dá)到高效降壓效果?；?5的構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾，得到了一系列沙坦類藥物，如纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦(irbesartan，26)、坎地沙坦(candesartan，27)和美阿沙坦鉀(azilsartan medoxomil potassium，28)等(圖11)。

圖11 部分沙坦類藥物分子結(jié)構(gòu)

目前，國(guó)內(nèi)抗高血壓藥物雖以鈣拮抗劑和ACEI(普利類)占主導(dǎo)，但由于沙坦類藥物優(yōu)良的降壓效果，副作用小，患者依從性好，而且有近10年的臨床使用和降壓作用的肯定性評(píng)價(jià)，使沙坦類藥物有良好市場(chǎng)。鑒于大多ACEI和鈣拮抗劑藥物專利保護(hù)即將失效，原生產(chǎn)抗高血壓藥物的廠家正致力于沙坦類藥物的研發(fā)和推廣，目前沙坦類在抗高血壓藥物市場(chǎng)占據(jù)了重要位置[27]。許多高血壓或充血性心力衰竭患者胰島素耐藥并容易發(fā)展為II型糖尿病，沙坦類藥物可以預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)人群的發(fā)病[28]。隨著單劑與復(fù)方制劑的不斷開(kāi)發(fā)及新的適應(yīng)證的不斷發(fā)現(xiàn)，沙坦類藥物發(fā)展前景廣闊。

3.2 阿齊沙坦酯的合成

阿齊沙坦酯的合成多以阿齊沙坦為原料，岑均達(dá)等[29]以3-硝基鄰苯二甲酸-1-甲酯(29)為原料，經(jīng)Curtius重排得到30，后與2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)得到31，31在濃鹽酸作用下烷氧基甲酰胺基脫除叔丁氧甲酰基、Pd/C催化氫化硝基、兩個(gè)氨基與原碳酸四乙酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到34。34在50%羥胺水溶液/三乙胺-乙醇中回流得到35，隨后取代得到36，在乙醇中發(fā)生分子內(nèi)氨解得到37，水解得到阿齊沙坦38(圖12)。楊和軍等[30]以38為原料，酯化后再用鹽酸-異丙醇水解得到了21。改進(jìn)后的工藝反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，純度 >99.8%，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖12 阿齊沙坦酯鉀鹽的合成路線

4 總結(jié)與展望

高血壓發(fā)病率越來(lái)越高，足劑量、長(zhǎng)效制劑、聯(lián)合用藥、個(gè)體化是治療高血壓的基本原則。《世界衛(wèi)生組織成人高血壓藥物治療指南》《國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)全球高血壓實(shí)踐指南》和《中國(guó)高血壓防治指南》等相繼發(fā)布，指導(dǎo)人們合理用藥治療高血壓。傳統(tǒng)的降壓藥物單藥療效欠佳、藥物耐受性及患者依從性差等因素導(dǎo)致患者血壓達(dá)標(biāo)率不高，不能達(dá)到預(yù)期治療效果。目前，抗高血壓藥物的研發(fā)集中在對(duì)傳統(tǒng)降壓藥物的改進(jìn)和探索新作用靶點(diǎn)的降壓藥物方面。新型抗高血壓治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)迫在眉睫，相信隨著細(xì)胞分子生物學(xué)，特別是“組”生物學(xué)的發(fā)展，新靶點(diǎn)、新通路、新機(jī)理、新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，必將推動(dòng)抗高血壓藥物開(kāi)發(fā)的快速發(fā)展。