基于藥物化學(xué)課程內(nèi)容的新藥研發(fā)前沿案例構(gòu)建
——循環(huán)系統(tǒng)藥物章節(jié)案例教學(xué)舉例

高璐，褚志文，李國菠

四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041

藥物化學(xué)是一門涉及藥物設(shè)計、化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)鑒定、構(gòu)效關(guān)系、機(jī)制研究、藥物代謝和藥物分析等多個方面的綜合學(xué)科，具有實踐性強(qiáng)、學(xué)科交叉多等特點。藥物化學(xué)教學(xué)對藥學(xué)本科學(xué)生充分理解這門學(xué)科的內(nèi)涵和研究目標(biāo)至關(guān)重要，是培養(yǎng)創(chuàng)新藥學(xué)人才的核心基礎(chǔ)，也是推動藥物研發(fā)和創(chuàng)新的關(guān)鍵支撐。通常，藥物化學(xué)教學(xué)主要分為理論課程和實驗課程兩部分。理論課程重點講述藥物的發(fā)現(xiàn)歷程、設(shè)計思路、構(gòu)效關(guān)系、合成方法、作用機(jī)制、代謝特點等基礎(chǔ)內(nèi)容，而實驗課程則重點培養(yǎng)學(xué)生的實驗技能、解決問題能力等。近年來，針對藥物化學(xué)理論和實驗課程均有教學(xué)方法的改革與創(chuàng)新。例如，通過加強(qiáng)課程群建設(shè)、引入課程平臺及公眾號、改革課堂教學(xué)等多種方式，提升藥物化學(xué)教學(xué)質(zhì)量[1]；通過設(shè)置具有很強(qiáng)實施性和一定探索性的小課題，開展藥物設(shè)計、化學(xué)合成、生物測試、分子對接、學(xué)生匯報、論文撰寫等多個環(huán)節(jié)實驗課程訓(xùn)練，實現(xiàn)從理論到實踐再到新知識的“閉環(huán)式”藥物化學(xué)實驗教學(xué)模式，為實驗教學(xué)探索借鑒新思路[2]。藥物化學(xué)理論課程是培養(yǎng)未來的藥學(xué)科學(xué)家和研究人員的重要基石。然而，由于教材內(nèi)容、教師知識結(jié)構(gòu)等方面的限制，往往無法完全滿足國家亟需藥學(xué)高層次人才培養(yǎng)的要求。因此，如何提高藥物化學(xué)理論課程的教學(xué)質(zhì)量，推動教學(xué)思路的改革，激發(fā)學(xué)生對藥物化學(xué)的興趣，仍然是我們需要不斷探索和創(chuàng)新的方向。

案例教學(xué)是一種實踐性強(qiáng)、能夠激發(fā)學(xué)生思維和創(chuàng)新能力的教學(xué)方法，具有時效性、靈活性、嵌入性等特點[3]。隨著科技的不斷發(fā)展和醫(yī)療需求的日益增長，創(chuàng)新藥物研發(fā)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的重要任務(wù)。因此，構(gòu)建創(chuàng)新藥物研發(fā)前沿案例，對于提高藥物化學(xué)理論課程教學(xué)質(zhì)量、培養(yǎng)藥學(xué)創(chuàng)新人才和推動藥物研發(fā)，均具有重要意義。通過構(gòu)建創(chuàng)新藥物研發(fā)前沿案例，學(xué)生能深入了解最新的科學(xué)進(jìn)展，掌握研發(fā)過程中的關(guān)鍵技術(shù)和策略，并培養(yǎng)解決問題和創(chuàng)新思維能力。案例教學(xué)還能夠促進(jìn)學(xué)科交叉，將不同學(xué)科領(lǐng)域的知識融合在一起，培養(yǎng)學(xué)生的綜合素養(yǎng)、跨學(xué)科合作能力及創(chuàng)新思維能力。此外，課程思政案例教學(xué)是藥物化學(xué)理論課程教學(xué)實現(xiàn)內(nèi)涵式提升和發(fā)展的重要路徑，將藥物化學(xué)知識與課程思政教育案例融合，開展科學(xué)思維方法的訓(xùn)練和科學(xué)倫理的教育，培養(yǎng)學(xué)生探索未知、追求真理、勇攀科學(xué)高峰的責(zé)任感和使命感，并以提高國民健康水平作為畢生奮斗的目標(biāo)。因此，構(gòu)建創(chuàng)新藥物研發(fā)前沿案例和課程思政案例對于培養(yǎng)具有創(chuàng)新意識和實踐能力的藥學(xué)人才具有重要的教育和實踐價值。本文以循環(huán)系統(tǒng)藥物章節(jié)教學(xué)內(nèi)容為基礎(chǔ)[4,5]，構(gòu)建學(xué)科前沿、學(xué)科交叉和課程思政三方面的課程教學(xué)案例，提高藥物化學(xué)教學(xué)內(nèi)容的時效性、創(chuàng)新性和高階性，以期為藥物化學(xué)相關(guān)教學(xué)提供新素材與新思考。

1 學(xué)科前沿案例設(shè)計

金屬酶是包含結(jié)構(gòu)性和/或功能性金屬離子的酶的統(tǒng)稱，在化學(xué)、生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著十分重要的作用。金屬酶廣泛存在于生物系統(tǒng)中，參與多種生理過程和代謝途徑，是具有潛力的藥物靶標(biāo)[6]。由于金屬酶活性位點的電子結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜性、可變性、動態(tài)性等特點，靶向金屬酶的藥物作用機(jī)制更為復(fù)雜，因而靶向金屬酶的藥物設(shè)計更具挑戰(zhàn)性。近幾年，針對金屬酶特殊性開展藥物設(shè)計與藥物發(fā)現(xiàn)的研究取得了一定發(fā)展[7,8]，但仍需要大量研究來促進(jìn)靶向金屬酶的藥物研發(fā)。

案例設(shè)計：卡托普利(Captopril)是一種經(jīng)典老藥，臨床上主要用于治療高血壓、心力衰竭等?？ㄍ衅绽麑儆谘芫o張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。ACE是含Zn離子的金屬酶，卡托普利巰基基團(tuán)能夠與Zn2+離子形成穩(wěn)定配位，阻止ACE對血管緊張素I的水解，減少血管緊張素II的生成，從而減少血管收縮和醛固酮分泌，降低血壓?？ㄍ衅绽歉鶕?jù)ACE活性位點和底物特征進(jìn)行合理設(shè)計的一個典型案例，對于藥物開發(fā)具有很好的借鑒作用。由卡托普利與ACE的作用模式，拓展到金屬酶藥物設(shè)計思路，并組織學(xué)生課堂討論，將有利于拓展學(xué)生視野。案例大致思路是：首先，結(jié)合圖1，詳細(xì)介紹卡托普利與ACE相互作用，特別關(guān)注其與Zn2+及催化關(guān)鍵殘基之間的相互作用；然后，引導(dǎo)學(xué)生思考和總結(jié)其他含Zn2+金屬酶的藥物作用模式和特點，再拓展到含Co2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+/3+等金屬酶的藥物作用模式；接著，引導(dǎo)學(xué)生總結(jié)金屬酶-藥物共有特征，如與金屬酶活性位點金屬離子配位模式；最后，針對這些共有模式，激發(fā)學(xué)生主動思考并學(xué)習(xí)如何設(shè)計新的靶向金屬酶的潛在藥物分子。這樣的案例教學(xué)將培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維、團(tuán)隊合作和問題解決能力等，促進(jìn)學(xué)生對金屬酶藥物研發(fā)領(lǐng)域的思考。

圖1 卡托普利與ACE結(jié)合模式

G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是一類跨膜蛋白，含有7個跨膜α螺旋。GPCR藥物的作用類型包括激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑、部分拮抗劑、偏向激動劑、偏向拮抗劑、變構(gòu)拮抗劑等多種類型，其結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制研究是藥物領(lǐng)域研究的重點和難點。近幾年GPCR結(jié)構(gòu)研究取得了重大突破，大量GPCR結(jié)構(gòu)以及與藥物復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析成功，深入闡明了很多藥物的作用機(jī)制，極大地推動了靶向GPCR藥物研發(fā)的進(jìn)展[9]。

案例設(shè)計：氯沙坦是另一種經(jīng)典的降血壓藥物，其主要通過選擇性作用于血管緊張素II受體(屬于GPCR)，阻斷血管緊張素II激活作用，減少血管收縮、腎上腺素激素合成等，從而引起血壓下降?；诼壬程?，通過引入并環(huán)、螺環(huán)等典型藥物化學(xué)策略，研發(fā)了一系列沙坦類藥物。盡管藥物化學(xué)策略在當(dāng)代藥物研發(fā)中仍然發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但如何更加高效地進(jìn)行結(jié)構(gòu)演變?nèi)允且粋€值得探討的問題。由此，可以設(shè)計一個教學(xué)案例(課后作業(yè))，內(nèi)容大致為：對比分析GPCR結(jié)構(gòu)及與藥物結(jié)合后的結(jié)構(gòu)變化特征，理解GPCR的結(jié)構(gòu)與功能調(diào)控關(guān)系；從GPCR結(jié)構(gòu)的角度理解氯沙坦對血管緊張素II受體的拮抗機(jī)制，并從GPCR結(jié)構(gòu)的角度理解沙坦類藥物結(jié)構(gòu)演變的合理性。通過這樣的案例學(xué)習(xí)，學(xué)生能夠更全面深入了解關(guān)于GPCR的結(jié)構(gòu)與功能，并學(xué)習(xí)如何針對GPCR結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計的方法和策略。

2 學(xué)科交叉案例設(shè)計

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(CADD)是利用計算機(jī)和相關(guān)軟件工具來輔助藥物研發(fā)的領(lǐng)域，是藥學(xué)領(lǐng)域重要的學(xué)科交叉方向，其結(jié)合了計算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和藥學(xué)等多個學(xué)科，旨在加快藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計的過程，并提供對藥物分子和靶點之間相互作用的深入理解。CADD已廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，例如先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、臨床前研究等，加速了藥物研發(fā)的過程。CADD技術(shù)也在不斷更新和發(fā)展。例如，Sadybekov等人提出了一種新的虛擬篩選方法，稱為V-SYNTHES，其首先識別出最佳的骨架-合成子組合作為進(jìn)一步擴(kuò)展的種子，并通過迭代擴(kuò)展這些種子來選擇具有最佳對接得分的完整分子[10]。該方法的優(yōu)勢是實現(xiàn)了在巨大的化學(xué)空間中快速檢測到得分最高的化合物，是對傳統(tǒng)分子對接方法的一種應(yīng)用層面的創(chuàng)新，推動了基于結(jié)構(gòu)設(shè)計的藥物發(fā)展。

案例設(shè)計：洛伐他汀是一種臨床上廣泛應(yīng)用的降低膽固醇藥物，是第一個上市的他汀藥物。該藥物是在紅曲霉菌和土曲霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的，主要作用于羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，減少甲羥戊酸的合成，從而減少內(nèi)源性膽固醇合成。洛伐他汀是一種前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為開環(huán)的β-羥基酸衍生物，后者可競爭性結(jié)合在HMG-CoA還原酶活性位點。根據(jù)HMG-CoA還原酶與底物結(jié)合特點，輝瑞公司開發(fā)多取代吡咯衍生物阿托伐他汀，是首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥的藥物。阿托伐他汀成為了一個“重磅炸彈”藥物，也是人類歷史上的三大神藥之一。如何根據(jù)已報道的阿托伐他汀與HMG-CoA還原酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)，利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計策略進(jìn)行新型HMG-CoA還原酶的發(fā)現(xiàn)？(應(yīng)用場景：課后作業(yè))

人工智能對藥物研發(fā)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，為藥物研發(fā)提供了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。近幾年人工智能在藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)方面也取得了重要進(jìn)展。例如，Theodoris等人開發(fā)了一種基于遷移學(xué)習(xí)的上下文感知、基于注意力的深度學(xué)習(xí)模型，名為Geneformer[11]。該模型在包含約3000萬個單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，以便在網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)領(lǐng)域中進(jìn)行有限數(shù)據(jù)的上下文特定預(yù)測。將Geneformer應(yīng)用于有限的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行疾病建模，幫助確定了心肌病的候選治療靶點，為心肌病的靶向治療提供了新的研究方向。

案例設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)，也成為心血管系統(tǒng)，是維持生命最重要的系統(tǒng)。心血管系統(tǒng)疾病是導(dǎo)致中國、美國等國家人群死亡的首位原因，因而心血管系統(tǒng)創(chuàng)新藥物研發(fā)是藥學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家關(guān)注的焦點。心血管系統(tǒng)藥物種類復(fù)雜，作用機(jī)制復(fù)雜，影響因素極多，對藥物選擇性和毒性要求很高。因此，心血管系統(tǒng)新藥研發(fā)成本更高、難度更大。盡管心血管系統(tǒng)疾病防治藥物研發(fā)已取得了較好的進(jìn)展，例如β-腎上腺素受體拮抗劑、ACE抑制劑、他汀類降血脂藥物等，極大改變了心血管疾病的治療局面，然而對于腦卒中、腦栓塞等疾病仍缺乏好的治療藥物。如何針對心血管系統(tǒng)復(fù)雜性，尋找新靶標(biāo)研發(fā)新藥物是當(dāng)前藥物領(lǐng)域的一個難點問題。通過文獻(xiàn)調(diào)研，試簡述人工智能如何推動心血管系統(tǒng)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)？(應(yīng)用場景：課后拓展)

“反應(yīng)停”事件是20世紀(jì)人類最大的悲劇之一[12]，在此之后，人們對手性藥物的需求則更為迫切，藥物合成更注重不對稱反應(yīng)的研究，這也加速了有機(jī)合成中重要的不對稱反應(yīng)的發(fā)展。其中催化不對稱合成以及不對稱有機(jī)催化方面的工作已分別獲得2001年和2021年諾貝爾化學(xué)獎[13,14]，但真正應(yīng)用于藥物合成的不對稱合成方法并不多，目前在工業(yè)界，化學(xué)拆分法仍然是獲得手性藥物的首選方法。

案例設(shè)計：羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶為肝臟合成內(nèi)源性膽固醇的限速酶，抑制此酶可有效地降低內(nèi)源性膽固醇，從而進(jìn)一步起到降血脂的作用。作為該酶抑制劑的代表，他汀類以其顯著的降血脂效果而逐漸成為了調(diào)節(jié)血脂的首選藥物，也一直是研發(fā)的熱點。其中，阿托伐他汀鈣鹽因其優(yōu)異的肝臟靶向性和較好的安全性成為了其中的佼佼者。阿托伐他汀結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈(R,R)-1,3-順式雙羥基是該類藥物不可或缺的藥效團(tuán)，其模擬了羥甲戊二酰底物(HMG-CoA)與酶結(jié)合中間態(tài)的藥效團(tuán)特征(圖2)。由此設(shè)計一個案例：通過文獻(xiàn)查閱，總結(jié)并歸納該片段的合成策略，重點在于手性中心的引入。(應(yīng)用場景：課后拓展)

圖2 阿托伐他汀的重要藥效團(tuán)

連續(xù)流化學(xué)(flow chemistry)技術(shù)是一種變革性的新型化學(xué)合成生產(chǎn)模式，能夠極大地減少原料浪費，縮短反應(yīng)時間，更好地控制反應(yīng)參數(shù)，有效地提高產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)化藥品安全性。目前該技術(shù)已應(yīng)用于部分藥物或藥物中間體的生產(chǎn)，涉及到包括氧化反應(yīng)、有機(jī)金屬反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)等多種反應(yīng)類型，反應(yīng)物可囊括氣-液、固-液、液-液等多種相態(tài)。此外，連續(xù)流化學(xué)技術(shù)也可以和其他新型化學(xué)合成技術(shù)相結(jié)合，如光化學(xué)、電化學(xué)、微波反應(yīng)等[15–20]?，F(xiàn)代化的連續(xù)流化學(xué)技術(shù)能夠與芯片實驗室、在線實時檢測等新興工程技術(shù)手段相結(jié)合，實現(xiàn)智能化的連續(xù)生產(chǎn)。

案例設(shè)計：卡托普利是廣泛應(yīng)用于臨床的降壓藥物，是脯氨酸衍生物，具有兩個手性中心，通過學(xué)習(xí)文獻(xiàn)[21]，對比基于連續(xù)流化學(xué)技術(shù)的酶法合成路線與傳統(tǒng)化學(xué)合成路線的優(yōu)缺點。(應(yīng)用場景：課后拓展)

多組分反應(yīng)是構(gòu)建分子多樣性和復(fù)雜性的有效合成手段，具有高效性、高選擇性、條件溫和、操作簡便等優(yōu)點，在新藥設(shè)計與合成及復(fù)雜天然產(chǎn)物構(gòu)建中具有廣泛的應(yīng)用[22]。多組分反應(yīng)有利于藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，將多組分反應(yīng)與藥效和生物活性的虛擬篩選和體外篩選結(jié)合起來，可成為一個新的新藥研究方法。Biginelli反應(yīng)是一種三組分縮合反應(yīng)[23]，由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在濃鹽酸催化下縮合得到3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，該二氫吡啶酮骨架具有廣泛的藥理活性且存在于多種天然產(chǎn)物中，是抗癲癇藥和鈣通道拮抗劑的重要骨架結(jié)構(gòu)。

案例設(shè)計：以硝苯地平為代表的二氫吡啶類鈣拮抗劑在臨床上廣泛用于治療輕、中、重度高血壓，其1,4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)為活性必須，該類藥物的結(jié)構(gòu)改造大多圍繞二氫吡啶母核結(jié)構(gòu)展開。Biginelli縮合反應(yīng)可高效構(gòu)建二氫吡啶結(jié)構(gòu)，通過自學(xué)文獻(xiàn)[24]，以Biginelli反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，設(shè)計硝苯地平的合成路線以及不同結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類衍生物合成路線(圖3)。(應(yīng)用場景：課后拓展)

圖3 Biginelli反應(yīng)與硝苯地平化學(xué)結(jié)構(gòu)

含手性中心的藥物分子的手性反轉(zhuǎn)取決于多種因素，包括生物因素、溶劑因素、溫度因素、光因素以及手性分子中與立體中心相關(guān)的能壘等。藥物的體外或體內(nèi)手性反轉(zhuǎn)過程較為復(fù)雜，可能發(fā)生于吸收、分布、代謝、排泄的任何一個環(huán)節(jié)。一個藥物的藥理學(xué)特性常常取決于其對映異構(gòu)體如何與手性生物靶標(biāo)相互作用。因此，更好地了解手性反轉(zhuǎn)、促進(jìn)反轉(zhuǎn)的因素以及用于確定手性反轉(zhuǎn)的工具對于提高藥物研發(fā)和臨床治療中藥物的安全性具有重要意義[25–27]。

案例設(shè)計：β受體拮抗劑普萘洛爾與拉貝羅爾為臨床常用的治療心絞痛、心律失常及高血壓的藥物，其結(jié)構(gòu)中均含有一個手性二級羥基，生物體內(nèi)的多種因素均能影響手性羥基的立體中心變化。通過查閱文獻(xiàn)，以普萘洛爾或拉貝羅爾為例，分析其手性反轉(zhuǎn)的生物體內(nèi)影響因素。(應(yīng)用場景：課后拓展，提示：氧化還原酶系統(tǒng))

3 課程思政案例設(shè)計

從20世紀(jì)70年代開始，循環(huán)系統(tǒng)(心血管系統(tǒng))藥物的研究和開發(fā)一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點。在藥物研發(fā)中，國內(nèi)外眾多科學(xué)家和他們的團(tuán)隊面臨著許多挑戰(zhàn)和困難，他們秉持著新藥研究服務(wù)于全球人民健康的創(chuàng)新精神，不斷地尋找新的藥物來源、設(shè)計新的藥物結(jié)構(gòu)、進(jìn)行藥物篩選和優(yōu)化等工作，相繼研發(fā)出卡托普利、洛伐他汀、阿托伐他汀、氯沙坦等重要藥物，為人類健康事業(yè)做出了重要的貢獻(xiàn)[28]。

案例設(shè)計：通過制作幻燈片(圖4)，向?qū)W生講解洛伐他汀的研發(fā)過程，大致內(nèi)容為：1976年日本科學(xué)家遠(yuǎn)滕章博士發(fā)現(xiàn)美伐他汀，隨后臨床試驗因毒性反應(yīng)而中止，默克醫(yī)藥同類藥物洛伐他汀的研發(fā)也隨之停止。然而在當(dāng)時，默克公司的總裁、脂質(zhì)代謝領(lǐng)域的專家Roy Vagelos博士，親自主導(dǎo)了洛伐他汀的研發(fā)項目重啟。他堅持投入了三年的時間，深入研究并全面揭示了其毒性的本質(zhì)。正是由于他的努力，洛伐他汀在1987年成功獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[29,30]。新藥研發(fā)過程中困難重重，失敗率極高，科學(xué)工作者懷揣堅定目標(biāo)信念和不輕言放棄的創(chuàng)新精神，對大學(xué)生科研精神的啟發(fā)和科研訓(xùn)練有怎樣的指引呢？(應(yīng)用場景：課后科研訓(xùn)練拓展。在大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目實驗過程中，難免遇到合成路線和關(guān)鍵反應(yīng)上的失敗，以洛伐他汀研發(fā)案例，激勵學(xué)生堅守不畏艱難、永不言棄的科研創(chuàng)新精神)

圖4 思政案例的PPT示例

案例設(shè)計：20世紀(jì)80年代以來，中國藥物學(xué)家開始從傳統(tǒng)中藥中尋找心血管藥物的天然來源，對中藥有效成分進(jìn)行分離、純化和化學(xué)修飾，取得如小檗堿、心律平、白藜蘆醇、葛根素、粉防己堿、丹參素等藥物的研究成果。不僅為中國新藥研發(fā)和創(chuàng)新打下了堅實的基礎(chǔ)，也為全球藥物研發(fā)做出了重要的貢獻(xiàn)。傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，但是在新藥發(fā)現(xiàn)和研究方面，還需要有更多的創(chuàng)新思維。激勵學(xué)生傳承并創(chuàng)新中醫(yī)藥文化，引導(dǎo)學(xué)生思考如何運用創(chuàng)新思維，發(fā)現(xiàn)和研究新的中醫(yī)藥材和方劑，為中國新藥研發(fā)做出新貢獻(xiàn)？(應(yīng)用場景：課程導(dǎo)入、小組討論。設(shè)置課堂小組主題討論——“中國天然藥物研發(fā)案例的科創(chuàng)思維啟示”)

案例設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)藥物中有許多手性藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)代表藥物卡托普利、依那普利、賴諾普利等結(jié)構(gòu)中含有多個手性碳，傳統(tǒng)合成方法為得到非對映體混合物再進(jìn)行拆分。在手性藥物合成中開發(fā)新型高效的不對稱催化劑尤為重要，周其林院士團(tuán)隊合成了數(shù)百個手性螺環(huán)配體和催化劑[31]，廣泛應(yīng)用于手性藥物合成中；馮小明院士團(tuán)隊研發(fā)的手性雙氮氧化合物，實現(xiàn)多類合成反應(yīng)的高效選擇性催化，以馮小明人名命名的反應(yīng)——“Roskamp-Feng”反應(yīng)[32]，是中國第一個因本土研究而冠以科學(xué)家人名的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。通過學(xué)習(xí)中國科學(xué)家在不對稱藥物合成領(lǐng)域中取得的突破性成果，激發(fā)學(xué)生認(rèn)識到中國科學(xué)家肩負(fù)的時代使命、中國藥物研發(fā)事業(yè)的任重道遠(yuǎn)。促進(jìn)藥學(xué)學(xué)子開拓進(jìn)取，不斷提升研究水平和創(chuàng)新能力，樹立為人類健康事業(yè)奮斗終身的遠(yuǎn)大目標(biāo)。(應(yīng)用場景：課后拓展與作業(yè)。課程過程考核環(huán)節(jié)中，設(shè)置論文作業(yè)——“新時代藥學(xué)科研工作者的研發(fā)使命與目標(biāo)”)