淺析藥學(xué)本科及研究生教學(xué)案例庫素材的挖掘途徑

展鵬

山東大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250012

作為人類抵御疾病、保障健康的重要武器，藥物在促進(jìn)人類健康和社會進(jìn)步方面具有不可替代的作用，尤其在新冠疫情期間表現(xiàn)得更加突出。黨的二十大報告特別強(qiáng)調(diào)了“推進(jìn)健康中國建設(shè)，把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置”的重要性。生物醫(yī)藥作為朝陽產(chǎn)業(yè)，在藥物研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用各個環(huán)節(jié)都需要培養(yǎng)出高水平的藥學(xué)人才，以實現(xiàn)科技自立自強(qiáng)，并確保“把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的命脈牢牢掌握在我們自己手中”。然而，身為從事藥學(xué)教學(xué)與科研的一線教師，我們應(yīng)該清醒地認(rèn)識到目前中國缺乏具備新藥研究原始創(chuàng)新能力的高端人才是制約該領(lǐng)域科技自立自強(qiáng)的關(guān)鍵因素。因此，培養(yǎng)“懂醫(yī)精藥、善研善成”的高水平拔尖藥學(xué)人才成為當(dāng)前教育工作者的重要任務(wù)[1,2]。

高水平藥學(xué)人才的培養(yǎng)應(yīng)該從本科生抓起，許多高校正在實施本科-研究生貫通制培養(yǎng)模式。作為藥學(xué)專業(yè)化學(xué)基礎(chǔ)課程的一線教師，筆者認(rèn)為，一些基本化學(xué)原理對人才培養(yǎng)和教學(xué)改革具有重要的啟發(fā)。例如根據(jù)熱力學(xué)第二定律，世界是熵增的過程。薛定諤認(rèn)為，一切生命以負(fù)熵為生。讓學(xué)生接觸學(xué)科前沿、學(xué)習(xí)最新知識相當(dāng)于攝入“負(fù)熵”[3]，這是使他們成長、富有活力與創(chuàng)造力的重要途徑。然而目前多數(shù)教材內(nèi)容相對陳舊，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足新時代教學(xué)的需要。例如，藥物設(shè)計中備受關(guān)注的蛋白降解策略以及細(xì)胞治療等生物療法，在大多數(shù)生物化學(xué)及藥物化學(xué)教材中鮮有介紹。此外，在當(dāng)前的信息時代和智能時代，新資訊、新文獻(xiàn)層出不窮，但是過于“碎片化”，因此，對新知識的重構(gòu)和有序化，也是增加“負(fù)熵”的重要方式。

案例教學(xué)是教材之外引入大量學(xué)術(shù)前沿與新資訊的有效手段[4]，以教學(xué)案例為抓手，可以培養(yǎng)學(xué)生的“建構(gòu)主義”“專題學(xué)習(xí)”“關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)”等學(xué)習(xí)能力，通過問題導(dǎo)向、“用以致學(xué)”、“輸出帶動輸入”養(yǎng)成調(diào)動基礎(chǔ)知識進(jìn)行創(chuàng)新創(chuàng)造的能力，對知識的學(xué)習(xí)達(dá)到舉一反三、融會貫通、觸類旁通的效果。因此，案例教學(xué)成為提高課堂教學(xué)質(zhì)量的重要途徑。其中對素材的搜集和整理是將碎片化信息重構(gòu)和有序化的關(guān)鍵。本文以藥學(xué)專業(yè)相關(guān)課程為例，結(jié)合具體實例總結(jié)了挖掘和梳理教學(xué)案例庫的常見途徑。

1 從藥物研發(fā)的前沿成功實例中挖掘案例

從新藥研發(fā)的前沿進(jìn)展中尋找素材來構(gòu)建教學(xué)案例，是多數(shù)教師能想到和做到的[5–7]。在過去三年新冠疫情期間，抗新冠藥物研發(fā)是藥學(xué)領(lǐng)域新策略與新技術(shù)的集中體現(xiàn)，代表著藥學(xué)研究者的高水平智慧，蘊(yùn)含著豐富的案例素材[8]，例如核苷酸類藥物、基于共價機(jī)制的抗病毒藥物等，可用于藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)等課程。每年新上市的藥物也是尋找案例庫的重要素材。例如，2020年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的用于治療頭虱的金屬蛋白酶抑制劑Abametapir，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于典型的配合物雙齒配體[9,10]；用于治療銅沉積病(Wilson病，一種罕見的遺傳性疾病)的曲恩汀(Trientine)，是一種多齒配體型的銅離子螯合劑[11]。這兩種藥物均可以作為無機(jī)化學(xué)中配位化合物的新案例。

2 從中國古籍與現(xiàn)代科學(xué)的角度挖掘(思政)案例

隨著屠呦呦先生獲得諾貝爾獎，青蒿素的發(fā)現(xiàn)作為中國醫(yī)藥領(lǐng)域世界級的成就[12]，成為藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、中藥學(xué)、天然藥物化學(xué)等課程中文化自信課程思政教育的典型案例。其實，“中國智慧”下孕育的創(chuàng)新藥物不只有青蒿素，砒霜、芹菜、五味子、黃連等都被中國科學(xué)家研發(fā)成多個創(chuàng)新藥，治療了一些重大疾病，為人類醫(yī)學(xué)進(jìn)步提供了“中國方案”。例如，中國古代就有“以毒攻毒”的哲學(xué)思想：《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載了用砷劑治療周期性發(fā)熱的病例，葛洪在《抱樸子》中有用雄黃(四硫化四砷)作為消毒劑的記載，孫思邈用含有砷劑的復(fù)方治療過瘧疾，《本草綱目》中提到用砷劑治療多種疾病的方法[13]。中國在20世紀(jì)70年代開始了砷劑治療白血病的探索，代表科學(xué)家有韓太云、張亭棟、王振義等[14]。陳竺、陳賽娟等基于中西方智慧的融匯整合，用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)在分子層面深入研究，在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)領(lǐng)域獲得突破。近年來，中國年輕科學(xué)家揭示了砒霜與“最強(qiáng)”抑癌基因p53之間的關(guān)系[15]。筆者曾在元素化學(xué)課程中，以王振義、張亭棟獲未來科學(xué)大獎生命科學(xué)獎為引子(圖1)，通過簡述研發(fā)“以毒攻毒”砒霜治療白血病的背后故事，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣?？傊?，通過挖掘高水平科技自立自強(qiáng)的中國創(chuàng)新故事，有助于增強(qiáng)學(xué)生的文化自信，培養(yǎng)中國式現(xiàn)代化的新一代建設(shè)者。

圖1 研發(fā)“以毒攻毒”砒霜治療白血病的背后故事(元素化學(xué)案例)

3 通過閱讀文獻(xiàn)從學(xué)術(shù)前沿中挖掘案例

分子內(nèi)形成的氫鍵對于分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)影響巨大，例如透膜性、水溶性和脂溶性等。研究分子內(nèi)氫鍵對于合理設(shè)計分子是非常重要的，近年來相關(guān)的綜述和研究論文較多[16,17]，為無機(jī)化學(xué)中的氫鍵提供了豐富的素材。

超分子化學(xué)是基于分子間的非共價鍵相互作用而形成的分子聚集體的化學(xué)，主要研究與分子間的非共價鍵作用(如氫鍵、配位鍵和親水/疏水相互作用等)密切相關(guān)的分子組裝體?；诔肿釉淼摹胺肿鱼Q技術(shù)”(Molecular Clamp)成為藥物發(fā)現(xiàn)的新穎途徑[18]，是無機(jī)化學(xué)課程中分子間作用力的新素材。該部分內(nèi)容相關(guān)的學(xué)術(shù)前沿還有液液相分離(液液相分離原理：細(xì)胞中各種蛋白質(zhì)和核酸成分通過疏水作用、靜電作用形成多價且低親和力的相互作用)[19]。

藥物與配體的結(jié)合熱力學(xué)與結(jié)合動力學(xué)、等溫滴定量熱技術(shù)(Isothermal Titration Calorimetry，ITC)與細(xì)胞熱轉(zhuǎn)變分析(Cellular Thermal Shift Assay，CETSA)等技術(shù)、藥物設(shè)計中的焓-熵補(bǔ)償作用/蛋白口袋水分子對藥物設(shè)計的影響、多價結(jié)合策略、誘導(dǎo)接近(Induced proximity)等極大地豐富了無機(jī)化學(xué)中化學(xué)熱力學(xué)與化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)部分的案例素材。

此外，筆者在文獻(xiàn)閱讀中，梳理出以下可用作教學(xué)案例的素材(括號內(nèi)為對應(yīng)的課程及內(nèi)容版塊)：電催化有機(jī)化學(xué)反應(yīng)(無機(jī)化學(xué)：氧化還原反應(yīng))、石墨烯(無機(jī)化學(xué)：分子結(jié)構(gòu))、中藥活性成分開發(fā)——中藥藥物配合物(無機(jī)化學(xué)：配合物)[20]、仿生金屬催化(無機(jī)化學(xué)：配合物)、抗新冠藥物活性篩選方法(TR-FRET Assay)(無機(jī)化學(xué)：配合物)[21]、焦硫酸鈉納米顆粒用于腫瘤治療(無機(jī)化學(xué)：元素化學(xué))[22]、鎵通過協(xié)同機(jī)制觸發(fā)鐵死亡(無機(jī)化學(xué)：元素化學(xué))[23]、軸手性(有機(jī)化學(xué)：立體化學(xué))、點擊化學(xué)(有機(jī)化學(xué)：環(huán)加成反應(yīng))、適配體(有機(jī)化學(xué)：核酸)、藥物發(fā)現(xiàn)中的晚期修飾(有機(jī)化學(xué)：金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng))、利用細(xì)菌氧化還原電勢促進(jìn)自由基聚合反應(yīng)(無機(jī)化學(xué)：氧化還原反應(yīng))[24]。筆者已將部分源自學(xué)術(shù)論文的素材用于無機(jī)化學(xué)和元素化學(xué)等課程的課堂教學(xué)(圖2)。

圖2 源自學(xué)術(shù)論文的無機(jī)化學(xué)及元素化學(xué)課程教學(xué)案例(示例)

除了學(xué)術(shù)論文，在網(wǎng)絡(luò)資訊發(fā)達(dá)的自媒體時代，很多學(xué)術(shù)前沿進(jìn)展通過微信公眾號呈現(xiàn)出來，便于讀者利用碎片時間進(jìn)行快餐式閱讀。例如“世界原創(chuàng)，源于中藥的創(chuàng)新藥物”[25]、“對西湖大學(xué)未來產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢研究2023：未來生物醫(yī)藥》的解讀”[26]、“銅生物學(xué)解析及癌癥治療”[27]、“醫(yī)學(xué)動態(tài)：新突破！超分子水凝膠，有效治療角膜感染”[28]、“銅制劑殺菌”[29]、“三氧化二砷功能治愈艾滋病”[30]等。這些文章，是作者對原始文獻(xiàn)的加工和解讀，盡管是一家之言，不乏真知灼見，例如《未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢研究2023：未來生物醫(yī)藥》采用人工智能文本分析技術(shù)對全球生物醫(yī)藥技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析，提出我國未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點方向政策建議。這些公眾號資源經(jīng)過甄選后，可作為專業(yè)文獻(xiàn)案例庫的補(bǔ)充。筆者在微信公眾號看到“Science：挑戰(zhàn)化學(xué)基本概念！化學(xué)鍵究竟是什么？”一文[31]，通過“順藤摸瓜”查到原始文獻(xiàn)，經(jīng)過整理后用于無機(jī)化學(xué)中分子結(jié)構(gòu)部分的教學(xué)案例，不但讓學(xué)生從學(xué)術(shù)前沿的視角審視基礎(chǔ)知識點，而且有助于培養(yǎng)學(xué)生敢于挑戰(zhàn)權(quán)威的科學(xué)精神。

4 從國家重大課題的指南中挖掘案例

國家自然科學(xué)基金委員會和科技部等發(fā)布的發(fā)展規(guī)劃或重大課題指南反映出國家對科研工作的戰(zhàn)略規(guī)劃，代表相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)前沿。指南不僅是科研工作者的行動指南，也是研教融合案例的優(yōu)質(zhì)素材。例如，2022年國家自然科學(xué)基金委員會發(fā)布《國家自然科學(xué)基金“十四五”發(fā)展規(guī)劃》，公布了115個優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域[32]。其中，多次提及生物醫(yī)藥、生命健康等領(lǐng)域。例如，免疫與神經(jīng)化學(xué)生物學(xué)部分提到“小分子(包括金屬離子)介導(dǎo)的免疫調(diào)控與干預(yù)”“原創(chuàng)性的基于小分子的免疫診療技術(shù)”等，反映出醫(yī)學(xué)前沿與基礎(chǔ)化學(xué)之間的緊密聯(lián)系。與該規(guī)劃相呼應(yīng)的是，自然科學(xué)基金委化學(xué)部重大項目指南中列出了“金屬介導(dǎo)的免疫調(diào)控與靶向干預(yù)”[33]。自然科學(xué)基金委化學(xué)部重大項目指南中的“人工金屬酶的構(gòu)筑與催化”代表生物無機(jī)化學(xué)的前沿領(lǐng)域；2023年，國家自然科學(xué)基金發(fā)布的“RNA病毒性傳染病廣譜治療藥物創(chuàng)新基礎(chǔ)研究”重大項目指南以及專項項目指南(抗新型冠狀病毒藥物關(guān)鍵科學(xué)問題研究)[34,35]，為藥學(xué)相關(guān)課程研教融合案例庫的構(gòu)建提供了獨特的素材。

5 從國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議中挖掘前沿案例

化學(xué)及藥學(xué)相關(guān)學(xué)科每年或者隔年舉辦大型的學(xué)術(shù)年會，一些學(xué)術(shù)報告的成果尚未見諸期刊，反映出相關(guān)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。2022年8月，筆者參加了中國化學(xué)會第九屆全國配位化學(xué)會議。本次大會以“新時代的配位化學(xué)：機(jī)遇與挑戰(zhàn)”為主題，全面展示了近年來配位化學(xué)及相關(guān)研究領(lǐng)域涌現(xiàn)出的新方向和新進(jìn)展[36]。例如毛宗萬教授、曲曉剛教授、梁宏教授等分別所做的學(xué)術(shù)報告“配合物的抗腫瘤效應(yīng)及分子機(jī)制”“配位化學(xué)與阿爾茲海默癥：手性靶向與修飾”“氧化(異)阿樸菲生物堿抗腫瘤金屬化合物研究進(jìn)展”；巢暉、劉揚(yáng)中等其他知名學(xué)者通過會議報告或論文展示了在腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型、光活化型金屬配合物(釕、銥、金、鉑等)的研究進(jìn)展，均代表本領(lǐng)域中國科學(xué)家的高水平成果，為構(gòu)建無機(jī)化學(xué)(配位化合物)教學(xué)案例提供了豐富素材。

6 從諾貝爾獎等世界級成果中挖掘案例

把諾貝爾獎案例融入教學(xué)過程，有助于培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)與價值觀，提升課程教學(xué)效果，實現(xiàn)理解專業(yè)理論知識和培養(yǎng)人文素質(zhì)的多層次教學(xué)目標(biāo)[37–39]。劉大鵬等在文中以表格的形式總結(jié)了與配位化合物有關(guān)的諾貝爾化學(xué)獎[40]，不僅對配位化學(xué)的教學(xué)有重要參考，而且對其他課程的教學(xué)也具有啟發(fā)。例如，筆者在本科生元素化學(xué)及研究生高等有機(jī)化學(xué)課程中均將鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)作為教學(xué)案例(圖3)，并結(jié)合自身藥物設(shè)計與合成的實例(發(fā)現(xiàn)全新骨架的痘病毒與腺病毒抑制劑)，將2022年諾貝爾化學(xué)獎成果“點擊化學(xué)”應(yīng)用到研究生高等有機(jī)化學(xué)課程中(圖4)。

圖3 筆者在本科生元素化學(xué)(左)及研究生高等有機(jī)化學(xué)(右)課程中均將鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)作為教學(xué)案例

圖4 研究生高等有機(jī)化學(xué)課程中的點擊化學(xué)案例

7 從成果突出、特色顯著的課題組中挖掘案例

孟子說：“有為者譬若掘井。掘井九軔而不及泉，猶為棄井也。”對于做科研、做學(xué)問也是如此。多數(shù)學(xué)術(shù)大家往往是聚焦某一領(lǐng)域，持續(xù)深耕、精益求精、終成建樹。從成果突出、特色顯著的課題組中挖掘案例，不僅有助于理順某一領(lǐng)域的敘述脈絡(luò)，而且可以通過榜樣的作用，潛移默化指引青年學(xué)子合理規(guī)劃自己的學(xué)術(shù)之路。筆者作為本科生無機(jī)化學(xué)的教師，從國內(nèi)多個與生物無機(jī)相關(guān)的課題組中挖掘出一系列金屬元素-生物醫(yī)藥相關(guān)的案例，并將其應(yīng)用于課程教學(xué)，典型的案例包括：深耕鉑類配合物的郭子建院士團(tuán)隊[41,42]、在基于金屬釕化合物的生物影像探針與抗癌藥物方面做出系統(tǒng)成果的巢暉團(tuán)隊[43]、聚焦鐵死亡的王福俤團(tuán)隊[44]、以硒納米醫(yī)學(xué)與疾病精準(zhǔn)診療為特色的陳填烽團(tuán)隊[45]、專研錳免療法的蔣爭凡團(tuán)隊[46]等。筆者在元素化學(xué)課程中錳和鐵元素的教學(xué)中也采用了相關(guān)案例，取得了較好的效果(圖5)。

圖5 筆者在元素化學(xué)課程中選用的與金屬元素-生物醫(yī)藥相關(guān)的部分案例

8 從自身科研實踐和成果中挖掘研教融合型案例

大學(xué)教師的教學(xué)與科研聯(lián)系緊密，課堂教學(xué)中積極介紹一些與自身科研相關(guān)或親自參與的研究實例，不但能使教學(xué)內(nèi)容與時俱進(jìn)，還能增強(qiáng)學(xué)生的親近感，營造參與性研究的氛圍，提高學(xué)習(xí)效果。筆者多年從事抗病毒藥物的研發(fā)工作，在無機(jī)化學(xué)配位化合物部分，引入了金屬配合物及以金屬酶為靶標(biāo)的抗病毒藥物研究實例(圖6)[47]；在講授元素化學(xué)銅族元素部分，將本團(tuán)隊運(yùn)用銅離子催化的點擊化學(xué)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)抗病毒(HIV、痘病毒、腺病毒等)藥物先導(dǎo)化合物的例子搬上課堂(圖7)[48]。在研究生高等有機(jī)化學(xué)課程中，針對研究生培養(yǎng)存在的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理薄弱、理論聯(lián)系實際能力不足的問題[49]，筆者將課題組在構(gòu)建目標(biāo)分子中成功運(yùn)用的現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)引入課堂，通過問題導(dǎo)向的啟發(fā)式教學(xué)開展化學(xué)反應(yīng)機(jī)理的學(xué)習(xí)(圖8)。研教融合型案例的構(gòu)建是動態(tài)的成長過程，并非一勞永逸。一方面不斷深化和拓展對專業(yè)領(lǐng)域的認(rèn)知[50–54]，另一方面推進(jìn)對教學(xué)方法與技術(shù)的理解與實踐[55–63]，兩方面的交匯融通將會產(chǎn)生更多優(yōu)質(zhì)的教學(xué)案例。

圖6 金屬配合物及以金屬酶為靶標(biāo)的抗病毒藥物研究實例(無機(jī)化學(xué)配位化合物)

圖7 基于銅離子催化的點擊化學(xué)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物先導(dǎo)化合物(銅族元素)

圖8 筆者課題組成功運(yùn)用的現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)被作為課堂教學(xué)實例

9 總結(jié)與展望

本文從藥物研發(fā)的前沿成功實例、中國古籍與現(xiàn)代科學(xué)融合型例子、學(xué)術(shù)前沿文獻(xiàn)、國家重大課題的指南、學(xué)術(shù)會議、諾貝爾獎世界級成果、成果突出且特色顯著的課題組，以及自身科研實踐和成果等方面總結(jié)了挖掘和梳理教學(xué)案例庫的常見途徑。部分案例已經(jīng)在課堂教學(xué)及筆者參編或主編的教材中被采用?！扒曳蛩e也不厚，則其負(fù)大舟也無力”，優(yōu)質(zhì)案例的構(gòu)建和成功運(yùn)用要求教師具有孜孜以求的精神和深厚扎實的學(xué)養(yǎng)。筆者認(rèn)為，以下幾方面是需要著重努力的方向：

(1)把握時代脈搏，繼續(xù)拓展案例庫的來源渠道，要有“見所未見”的火眼金睛，保持對學(xué)術(shù)前沿的敏感。除了優(yōu)質(zhì)公眾號資源，新形態(tài)教材也是優(yōu)質(zhì)案例的重要來源，例如《藥物化學(xué)及藥物研發(fā)案例》(清華大學(xué)出版社)等；

(2)處理好素材前沿性與權(quán)威性的關(guān)系，兼顧案例的前沿性、高階性與挑戰(zhàn)度；

(3)藥物研發(fā)鏈條涵蓋靶標(biāo)確證、藥物設(shè)計、活性篩選、成藥性評價、臨床試驗等一系列環(huán)節(jié)，與無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、物理化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)等基礎(chǔ)課程或藥學(xué)專業(yè)課程存在緊密的聯(lián)系，藥物開發(fā)前沿進(jìn)展中也蘊(yùn)含著豐富的化學(xué)原理[64]。后續(xù)研究中嘗試以新藥研發(fā)鏈條為邏輯主線，構(gòu)建以提高新藥研發(fā)能力為導(dǎo)向的案例庫。

(4)在案例使用中，可以采用九段教學(xué)法、5E教學(xué)法、五星教學(xué)原理、支架式和拋錨式教學(xué)策略等新方法，強(qiáng)調(diào)批判性理解、知識建構(gòu)、知識遷移。引導(dǎo)學(xué)生學(xué)會切問近思、切己體察的治學(xué)方法；形成對知識“得一端而多連之，見一空而博貫之”的融會貫通能力。希望以上努力能為新時代藥學(xué)拔尖創(chuàng)新性人才的培養(yǎng)起到積極的作用！