晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受鹽酸安羅替尼一線和二線治療的近期療效觀察

王 敏，常 寧，張 勇，張 艱

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

抗血管生成治療在晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療中的抗腫瘤效果已逐步獲得認(rèn)可。作為一種全新的靶向治療策略，抗血管生成治療主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等血管內(nèi)皮生長相關(guān)信號阻斷其與受體的相互作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤血管正?；耙种颇[瘤新生血管生成等抗腫瘤作用。目前，NSCLC的抗血管生成治療主要分為以下三類：以貝伐珠單抗為代表的大分子單克隆抗體、以重組人血管內(nèi)皮抑制素為代表的小分子抑制因子以及以安羅替尼為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑等。安羅替尼作為我國自主研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，在腫瘤內(nèi)發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤活性的雙重作用。ALTER 0303研究表明，無論是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型[1]，還是EGFR突變型或T790M型[2]，安羅替尼組相比于安慰劑組顯著延長了患者的總生存期和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[3]；ALTER 0302研究提示患者的年齡、性別、突變狀態(tài)等所有亞組分析均有PFS獲益[4]。然而，安羅替尼在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多問題，包括受益人群篩選、原發(fā)性或獲得性耐藥以及方案選擇等應(yīng)用指征問題。本課題回顧性地收集分析69例確診的晚期NSCLC患者作為研究對象，評估將安羅替尼作為一線及二線單藥治療方案應(yīng)用于晚期NSCLC的短期療效和安全性，通過對患者PFS、客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)及安全性分析，探討以安羅替尼單藥作為晚期NSCLC治療的有效性與安全性，以期為晚期NSCLC治療方案的制定提供理論支持并奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2021年7月至2022年2月西京醫(yī)院、唐都醫(yī)院、西安市第三醫(yī)院確診的晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究。收集電子病歷系統(tǒng)中患者的一般資料，包括年齡、性別、病理分型、突變類型、臨床分期、治療線數(shù)。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18歲；②晚期NSCLC(根據(jù)美國癌癥分期手冊第8版分期，分為ⅢB、ⅢC或Ⅳ)；③根據(jù)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為NSCLC；④實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版中定義的一個或多個可測量的靶病灶；⑤一線及二線使用安羅替尼進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌或者混合細(xì)胞型肺癌患者；②接受過安羅替尼或其他抗血管生成治療的患者；③無藥物療效評估數(shù)據(jù)的患者。69例晚期NSCLC患者中，26例從未接受過抗腫瘤治療的患者應(yīng)用安羅替尼一線單藥治療(一線治療組)，43例對化療不耐受或靶向治療耐藥的患者接受安羅替尼二線單藥治療(二線治療組)。因患者拒絕采用其他治療方案并自愿使用安羅替尼作為一線或二線單藥治療方案，臨床醫(yī)生已充分告知患者及家屬相關(guān)政策和潛在的風(fēng)險，經(jīng)評估后予以使用。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(許可證號：KY20212214-C-1)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

納入研究的患者均采用安羅替尼單藥治療，根據(jù)藥品說明書及中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南推薦，藥物劑量按12 mg/d計(jì)，早餐前口服，連續(xù)服藥2周，停藥2周，每3周為一個療程。如果患者出現(xiàn)不良事件≥Ⅲ級，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量(可選的調(diào)整劑量為10 mg和8 mg)；如果患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)不良事件導(dǎo)致的不耐受，則停止藥物治療。

1.2.1 療效評估 根據(jù)RECIST，每2個周期或在出現(xiàn)顯著進(jìn)展跡象早期時進(jìn)行CT掃描和核磁共振成像評估治療效果。療效評估分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進(jìn)展(progressive disease，PD)。主要研究終點(diǎn)為接受安羅替尼單藥治療患者的PFS，次要研究終點(diǎn)為ORR、DCR以及安羅替尼的安全性。ORR=[(CR+PR)/總數(shù)]×100%；DCR=[(CR+PR+SD)/總數(shù)]×100%；安羅替尼治療的安全性由美國國立癌癥研究所的常見毒性事件標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評估。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法；采用RStudio軟件繪制Kaplan-Meier生存曲線及森林圖，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 69例接受安羅替尼治療患者的基線臨床資料

在69例患者中，多數(shù)患者年齡超過55歲，男性45例(65.2%)；23例(33.3%)患有高血壓病史；8例(11.6%)合并有腦轉(zhuǎn)移；病理類型為肺腺癌者占比75.4%；Ⅲ期19例，Ⅳ期50例；26例接受安羅替尼一線治療，43例接受安羅替尼二線治療，絕大多數(shù)為驅(qū)動基因陰性患者，既往因不耐受化療或者靶向治療而自愿采用安羅替尼方案治療。本研究中70%以上的患者ECOG PS評分≥1分(表1)。

表1 安羅替尼一線治療組及二線治療組患者的基線特征 [n(%)]

2.2 安羅替尼單藥治療NSCLC患者的療效、預(yù)后及影響因素分析

69例患者中CR 0例，PR 11例，SD 47例，PD 11例(表2)?？侽RR和DCR分別為15.9%(11/69)和84.1%(58/69)。其中，接受安羅替尼一線治療的26例患者，ORR和DCR分別為26.9%(7/26)和84.6%(22/26)；接受安羅替尼二線治療的43例患者，ORR和DCR分別為9.3%(4/43)和83.7%(36/43)。從納入研究到最后一次隨訪的中位隨訪時間為6個月，69例患者的中位PFS為4.6個月(95%CI：4.21～5.00)，46例患者在隨訪過程中出現(xiàn)進(jìn)展。26例一線安羅替尼治療的NSCLC患者和43例二線治療患者的中位PFS分別為4.7個月(95%CI：4.44～5.03)和4.2個月(95%CI：3.86～4.48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。單因素分析表示，年齡和治療線數(shù)與PFS顯著相關(guān)(均P<0.05，圖2)；Cox多因素回歸分析表明，治療線數(shù)是發(fā)生PFS的獨(dú)立影響因素(P=0.042)，二線治療患者發(fā)生PFS的危險性約是一線治療患者的2倍(HR：2.009，95%CI：0.94～6.19)。

PFS：無進(jìn)展生存期；NSCLC：非小細(xì)胞肺癌。圖1 根據(jù)年齡(A)和治療線(B)進(jìn)行分組繪制接受安羅替尼治療的69名NSCLC患者的PFS

2.3 安羅替尼一線及二線用藥后出現(xiàn)的不良事件

本研究總結(jié)了所有報(bào)告的不良事件。接受安羅替尼一線治療和二線治療的患者毒副反應(yīng)事件如表4所示，并未觀察到藥物治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。接受安羅替尼一線治療的患者中，三種最常見的不良反應(yīng)分別為乏力、手足綜合征、食欲減退；而接受安羅替尼作為二線治療的患者中，三種最常見的不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、聲音嘶啞。≥3級不良事件包括乏力、口腔黏膜炎、高血壓、手足綜合征，通過減量或者暫停用藥，對癥治療后也得到控制。

表4 安羅替尼一線治療組及二線治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率 [n(%)]

3 討論

腫瘤細(xì)胞招募血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新的血管，以支持其自身的生長和轉(zhuǎn)移。VEGF、PDGF-BB和FGF-2是三種主要的促血管生成因子，可用于促進(jìn)血管生成，安羅替尼抑制VEGF/PDGF-BB/FGF-2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管樣管的形成，且抗血管生成作用優(yōu)于舒尼替尼、索拉非尼和尼達(dá)尼布這幾種酪氨酸激酶抑制劑[6]。LIANG等[7]的研究指出安羅替尼可誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞系(Calu-1、A549)凋亡，并通過抑制JAK2/STAT3/VEGFA信號通路發(fā)揮抗血管生成作用，然而安羅替尼同樣誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，聯(lián)用氯喹等自噬抑制劑可抑制該不良作用，從而進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤活性。既往臨床研究結(jié)果提示安羅替尼對于軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、轉(zhuǎn)移性腎癌等有確切療效[8-9]，一項(xiàng)154例接受安羅替尼治療軟組織肉瘤患者的單組實(shí)驗(yàn)(NCT01878448)表明病理亞型為軟組織腺泡狀肉瘤的患者12周PFS最高(76.9%)[10]；甲狀腺髓樣癌患者的單組實(shí)驗(yàn)(NCT01874873)研究提示接受安羅替尼治療患者的平均PFS為12.8個月[11]；轉(zhuǎn)移性腎癌單組實(shí)驗(yàn)(NCT02072044)患者的中位PFS為11.8個月[12]。在肺癌方面，安羅替尼已被NMPA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期NSCLC患者在經(jīng)歷二線及多線靶向藥物治療或化療后的治療選擇[13-15]。雖然CSCO并未推薦安羅替尼為肺癌一線治療藥物，然而含鉑類藥物的雙藥聯(lián)合化療作為晚期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，在近年來并無顯著療效進(jìn)展。鑒于臨床部分患者存在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而拒絕化療或靶向藥物治療，一線安羅替尼單藥治療或可成為這類晚期NSCLC人群挽救性治療方案的可能選擇。一項(xiàng)納入118例患者的回顧性研究顯示，應(yīng)用安羅替尼治療的患者，其ORR為8.5%，DCR為75.4%[16]。meta分析結(jié)果提示，相較于其他多靶點(diǎn)小分子TKI藥物，安羅替尼顯示出更好的ORR、DCR及PFS[17-18]。本研究對26名晚期NSCLC患者使用安羅替尼一線單藥治療的療效結(jié)果顯示，一線治療ORR和DCR分別為26.9%和84.6%，中位PFS為4.7個月(95%CI：4.44～5.03)，表明一線安羅替尼單藥治療作為挽救性治療方案頗具成效。此外，43例二線安羅替尼單藥治療組的NSCLC患者ORR和DCR分別為9.3%和83.7%，中位PFS為4.2個月(95%CI：3.86～4.48)。相較于安羅替尼一線單藥治療，二線單藥治療的療效稍欠佳。但總體來說安羅替尼單藥治療是一線及后線可選擇的方案之一，為這類患者后續(xù)的臨床治療提供了一定的理論依據(jù)。

從藥物安全性方面來說，乏力和高血壓分別為本研究中一線治療組和二線治療組最常見的毒副反應(yīng)，這與先前研究結(jié)果基本一致[19-21]?；仡櫦韧芯拷Y(jié)果，少見的毒副反應(yīng)如視物模糊也有所報(bào)道[22]，未發(fā)現(xiàn)新的非預(yù)期的不良反應(yīng)。所有藥物相關(guān)毒副反應(yīng)在調(diào)整藥物劑量或者暫停用藥、對癥治療后均可控，且未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件，表明安羅替尼在晚期NSCLC患者中具有良好的安全性。

本文研究結(jié)果同樣有一定的局限性，首先，本研究為回顧性研究，存在不可避免的偏倚；其次，樣本量局限，只有69例晚期NSCLC患者納入到研究中，未來需要開展更大樣本量的研究對結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，對于基因靶向檢測提示驅(qū)動基因陰性且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重拒絕常規(guī)治療的晚期NSCLC一線用藥人群，或者不耐受化療及靶向藥物治療的二線用藥人群來說，安羅替尼或許是一種有效的選擇，用藥方便，療效尚佳，且毒副反應(yīng)可控。此外，LIU等[23]發(fā)現(xiàn)安羅替尼通過失活的AKT通路下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，從而提高腫瘤內(nèi)CD8+/Foxp3的比值，抑制腫瘤生長，改善免疫微環(huán)境；YANG等[24]的研究提示安羅替尼增強(qiáng)了先天性免疫細(xì)胞(NK細(xì)胞、M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)的浸潤，協(xié)同PD-1免疫抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用。一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，患者具有較高的ORR(72.7%)和DCR(100.0%)，12個月PFS達(dá)74.7%[25]。未來隨著大樣本、前瞻性研究的進(jìn)一步開展，安羅替尼單藥或聯(lián)合其他治療等多種新型治療模式或?qū)榛颊邘砀蟮纳娅@益。