造影劑相關(guān)急性腎損傷研究進(jìn)展

童滔，梅國斌

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首 416000；2.湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南懷化 418000

造影劑相關(guān)急性腎損傷（contrast-association acute kidney injury, CA-AKI）是指在接受造影劑暴露后數(shù)天內(nèi)腎功能下降的一種疾病[1]，其僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物，是醫(yī)院獲得性腎損傷的第三大病因[2]。由于近年來影像學(xué)及介入治療的快速發(fā)展，造影劑普遍應(yīng)用導(dǎo)致其發(fā)病率明顯升高，但CA-AKI 相關(guān)病死率卻沒有發(fā)生顯著變化[3]，CAAKI 導(dǎo)致患者的住院時(shí)間延長，增加患者病死率及不良預(yù)后的發(fā)生[4]，給家庭和社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)。同時(shí)，在臨床上常由于CA-AKI 的發(fā)生導(dǎo)致推遲、替代或取消必要的檢查或治療，從而間接對患者產(chǎn)生不良影響。因此，近年來CA-AKI 成為了熱點(diǎn)研究課題，并取得了一系列重要進(jìn)展。本文旨在從發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、防治措施等方面綜述CA-AKI 的研究進(jìn)展，以期改善CA-AKI 患者的預(yù)后及減少CAAKI 的發(fā)生。

1 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

CA-AKI 目前較多使用的有3 種定義。①1999年，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會（European Society of Urogenital Radiology, ESUR）造影劑安全委員會（Contrast Media Safety Committee, CMSC）將CA-AKI 定義為：在排除其他病因的情況下，給予造影劑后3 d 內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害，血肌酐（serum creatinine, SCr）較基線增加>25% 或增加0.5 mg/dl（44 μmol/L）[5]。②2007年，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network, AKIN）將CA-AKI 定義為：在接受造影劑48 h內(nèi)SCr 增加≥0.3 mg/dl（26.4 μmol/L）或SCr 較基線增加>50%，或尿量減少至＜0.5 mL/（kg·h）持續(xù)6 h 以上[6]。③2012年，全球改善腎臟疾病預(yù)后（kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）建議CAAKI 使用與AKI 的相同定義，即在接受造影劑48 h內(nèi)SCr 較基線升高1.5～1.9 倍或SCr 增加>0.3 mg/dl（26.4 μmol/L）或尿量減少持續(xù)6 h[7]。對于3 種不同定義，研究表明KDIGO 診斷標(biāo)準(zhǔn)具有更好的靈敏度，并對于結(jié)局的判斷似乎具有更強(qiáng)的相關(guān)性，在預(yù)測長期病死率方面有更好的準(zhǔn)確性[8]。

2 CA-AKI 的發(fā)病機(jī)制

CA-AKI 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確?？赡芘c碘造影劑對腎小管造成直接不良反應(yīng)，碘造影劑對腎小管細(xì)胞膜直接作用造成腎小管細(xì)胞凋亡、死亡，損傷程度與造影劑的特性包括滲透壓、分子結(jié)構(gòu)、黏度等相關(guān)[9-10]。血流動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致腎臟灌注不足在CA-AKI 發(fā)病過程中具有關(guān)鍵作用，由于交感系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）及管球反饋等機(jī)制引起腎臟血管收縮從而加重腎臟缺氧引發(fā)急性腎損傷[11]。此外，造影劑導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，在氧化應(yīng)激下產(chǎn)生過量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）加重腎臟損傷[12]。各種發(fā)病機(jī)制互相影響、加重，形成不良循環(huán)，共同造成腎功能受損。

3 CA-AKI 的危險(xiǎn)因素

3.1 腎功能不全

基線腎功能是CA-AKI 十分重要的危險(xiǎn)因素。腎功能不全的患者因其本身腎單位數(shù)量減少導(dǎo)致腎臟代償能力下降，且可能存在使腎小管上皮細(xì)胞再生能力受損的病理因素，導(dǎo)致腎功能不全的患者發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)納入169 455 名患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者中發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.68，95%CI:1.29～2.19，P=0.0001）[13]，但在eGFR≥45 mL/（min·1.7 m3）的患者中沒有發(fā)現(xiàn)增加CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者在增強(qiáng)CT 后CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[14]。建議在進(jìn)行造影劑暴露前應(yīng)使用eGFR 評估患者基線腎功能，尤其對于eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者應(yīng)充分評估后風(fēng)險(xiǎn)獲益比后再進(jìn)行造影劑的暴露。

3.2 糖尿病

糖尿病是CA-AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一方面，高血糖狀態(tài)可以增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增加；另一方面，高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，引發(fā)腎臟血管收縮導(dǎo)致腎臟缺氧加劇。此外，高血糖狀態(tài)加重一些離子泵負(fù)荷，增加氧氣消耗[15]。一項(xiàng)對急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）患者術(shù)前血糖水平與CAAKI 關(guān)系的研究納入了730 名患者，發(fā)現(xiàn)無論是否具有糖尿病，術(shù)前高血糖水平與CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)（P＜0.001）[16]。因此，對于無論有無糖尿病患者在造影劑暴露前均應(yīng)監(jiān)測血糖并加強(qiáng)血糖控制。

3.3 高血壓

高血壓是CA-AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。其主要機(jī)制可能是血流動(dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致腎臟對造影劑的耐受性降低，從而增加CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，一些血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素、一氧化氮和前列腺素共同參與該機(jī)制。一項(xiàng)納入2 830 338 名患者的Meta 分析結(jié)果顯示，高血壓是CA-AKI 的危險(xiǎn)因素（OR=1.341，95%CI：1.170～1.537，P＜0.05）[18]。術(shù)前使用降壓藥物使血壓達(dá)目標(biāo)值可能減少CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 其他危險(xiǎn)因素

CA-AKI 還具有多種其他危險(xiǎn)因素，其主要來源于患者自身因素包括年齡、高尿酸血癥、貧血、感染、心力衰竭等；其次來源于藥物包括腎毒性藥物使用及造影劑使用情況如造影劑種類、用量、給藥方式、給藥次數(shù)、間隔給藥時(shí)間等。

4 防治措施

4.1 風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測模型

有良好預(yù)測價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)評分模型對于CA-AKI預(yù)防具有重要作用，其通過人群危險(xiǎn)分層減低CAAKI 發(fā)生率。2021年Mehran 開發(fā)了一個(gè)簡單的風(fēng)險(xiǎn)評分模型，其根據(jù)大型PCI 隊(duì)列估計(jì)CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)評分模型的主要結(jié)局根據(jù)AKIN 定義設(shè)置[19]，分為兩個(gè)模型，模型1 中CA-AKI 的獨(dú)立預(yù)測因素包括：穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、ST 抬高心梗、非ST 抬高心梗、腎小球?yàn)V過率、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病、是否注射胰島素、血紅蛋白、基礎(chǔ)血糖、有無充血性心力衰竭和年齡。模型2 中的獨(dú)立預(yù)測因子增加造影劑使用量、出血、術(shù)后無復(fù)流或慢血流以及復(fù)雜的PCI 解剖結(jié)構(gòu)。衍生隊(duì)列中的C統(tǒng)計(jì)量模型1 為0.72，模型2 為0.74，在驗(yàn)證隊(duì)列中：模型1 為0.84，模型2 為0.86。此風(fēng)險(xiǎn)評分模型對于危險(xiǎn)分層具有良好區(qū)分。值得注意的是，此風(fēng)險(xiǎn)評分模型在亞洲人群中同樣得到了驗(yàn)證[20]。

4.2 水化治療

水化治療是CA-AKI 的主要預(yù)防措施[21]。一項(xiàng)Meta 分析顯示，與不進(jìn)行水化相比，接受預(yù)防性水化的患者發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)較低（RR=0.66，95%CI：0.55～0.79，P＜0.001），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較低（RR=0.57，95%CI：0.33～0.98，P=0.04）[22]。相關(guān)研究對比了1.26%碳酸氫鈉和0.9%氯化鈉在接受造影劑的高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用的效果，采用死亡、透析或Scr 水平較基線持續(xù)升高50%>90 d 作為主要結(jié)局，CA-AKI 作為次要結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)兩者的主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[23]。同時(shí)，對于腎功能正常或輕中度腎功能不全的患者，在進(jìn)行冠脈造影或介入治療時(shí)口服補(bǔ)液與靜脈補(bǔ)液效果相當(dāng)[24]。另一項(xiàng)研究對比了口服與靜脈水化預(yù)防老年患者增強(qiáng)CT 后CA-AKI 的效果，同樣發(fā)現(xiàn)，靜脈水化和口服水化方式對于預(yù)防CA-AKI 發(fā)生具有相同的效果[25]。對于口服水化時(shí)機(jī)及量的選擇，一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)對Scr≤88.4 μmol/L（女性）、Scr≤115.0 μmol/L（男性）、腎小球清除率≥60 mL/（min·1.7 m3）且心功能達(dá)2 級及以上患者，術(shù)前飲水不宜過早，術(shù)前2～3 h 開始飲水，飲水量800～1 000 mL，每次飲水量以不引起胃部不適為宜，在術(shù)后6 h 內(nèi)加強(qiáng)飲水，飲水量1 500～2 000 mL及術(shù)后24 h 內(nèi)適當(dāng)飲水，可降低CA-AKI 的發(fā)生率,并能減少尿潴留及胃部不適感的發(fā)生例數(shù)[26]。此外。通過量身定做的補(bǔ)液方案可以進(jìn)一步降低CA-AKI 發(fā)病率，目前具有尿引導(dǎo)、左室舒張功能末期壓力引導(dǎo)、腎臟保護(hù)系統(tǒng)、呋塞米強(qiáng)制利尿等補(bǔ)液策略。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者容量狀態(tài)量身定做的補(bǔ)液策略比指南支持的固定速率補(bǔ)液在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后預(yù)防CA-AKI 方面具有優(yōu)勢，其中尿流速引導(dǎo)的補(bǔ)液更為有效并安全[27]。水化治療方式多種多樣，然而對于何種水化方式最有效、最安全仍需進(jìn)一步研究證明。

4.3 阿托伐他汀

他汀類的藥物通常用來減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，是降膽固醇治療的基石，同時(shí)他汀類藥物具有抗炎、減少氧化應(yīng)激的作用。Liu LY 等[28]研究表明，對于行冠脈造影的患者進(jìn)行阿托伐他汀的預(yù)處理可降低CA-AKI 的發(fā)生率，使用大劑量（80 mg/d）阿托伐他汀益處更為明顯，但相應(yīng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生增多。在行PCI 術(shù)的老年腎功能不全患者中，術(shù)前短期使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療同樣能改善患者的腎功能，降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平，降低CA-AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用阿托伐他汀鈣40 mg/d治療對急性STEMI 合并2 型糖尿病PCI 術(shù)后患者腎功能保護(hù)作用效果明顯優(yōu)于20 mg/d（P＜0.05）[30]。綜上，他汀類藥物具有減少CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)的效果且可能具有劑量依賴性。

4.4 乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，其可能通過抗氧化應(yīng)激作用及增加一氧化氮效應(yīng)等改善缺氧減少CA-AKI 發(fā)生。但對于乙酰半胱氨酸是否具有預(yù)防CA-AKI 的作用一直存在爭議。最近一項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，口服乙酰半胱氨酸與口服安慰劑組間對于預(yù)防CA-AKI的效果接近（OR=1.29，95%CI：0.78～1.33，P=0.88）[23]。最近一項(xiàng)Meta 分析顯示，當(dāng)把所有研究一起納入時(shí)，乙酰半胱氨酸在預(yù)防CAAKI 方面具有顯著益處，隨機(jī)效應(yīng)模型（OR=0.72，95%CI：0.63～0.82），然而，存在顯著的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=39%）。僅納入樣本量大于500 的大型臨床試驗(yàn)時(shí)減低了Meta 分析的異質(zhì)性（I2=0），結(jié)果顯示乙酰半胱氨酸在預(yù)防CA-AKI 的方面沒有益處[31]。因此，目前對于乙酰半胱氨酸是否具有預(yù)防CA-AKI的作用仍存在爭議。

4.5 其他

其他藥物如曲美他嗪、尼可地爾、前列地爾、前列腺素E1、利鈉肽、遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理等對預(yù)防CAAKI 可能具有有益影響。利尿劑、二甲雙胍、RAAS阻滯劑等可能增加CA-AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于腎功能不全的患者。

5 總結(jié)

CA-AKI 作為一種常見的醫(yī)源性疾病，其會導(dǎo)致患者病死率增加及不良預(yù)后的發(fā)生，對高?；颊哌M(jìn)行篩查評估分析，提前采取預(yù)防措施減少CAAKI 發(fā)生意義重大。進(jìn)一步闡明CA-AKI 發(fā)病機(jī)制從而發(fā)現(xiàn)一些潛在治療或預(yù)防藥物是未來CA-AKI的防治關(guān)鍵。