冠狀動脈鈣化的相關(guān)研究進展

李穎，李志勇，蘇婷

1.重慶醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 402160

近年來，冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification, CAC）作為冠狀動脈粥樣斑塊總負荷的重要標(biāo)志物受到眾多關(guān)注，鈣化病變通常與較大的斑塊負擔(dān)和更大程度的病變復(fù)雜性有關(guān)，包括累及冠狀動脈分叉或慢性完全閉塞[1]。CAC 的特定模式，如鈣化結(jié)節(jié)和冠狀動脈微鈣化，與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)[2]。介入手術(shù)中，CAC 使血管形態(tài)及順應(yīng)性發(fā)生改變，使發(fā)生球囊破裂、血管夾層、穿孔、無復(fù)流、支架膨脹不全、支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的概率增加，患者預(yù)后差[3]。故本文綜述了近年來關(guān)于CAC的病理生理學(xué)、流行病學(xué)、影像學(xué)檢查及治療等方面的研究成果，旨在為合理干預(yù)鈣化病變，改善患者臨床結(jié)局提供參考。

1 冠狀動脈鈣化的病理生理學(xué)及流行病學(xué)

CAC 是指鈣磷復(fù)合物在血管壁異常沉積的現(xiàn)象，根據(jù)沉積部位的不同可分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化兩種類型。內(nèi)膜鈣化被認為與脂質(zhì)沉積、脂質(zhì)積累、巨噬細胞侵襲、平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)蛋白功能失調(diào)相關(guān)，廣泛存在于阻塞性動脈疾病中，是冠狀動脈中最主要的鈣化類型。而中膜鈣化發(fā)生于血管壁的中間層，常見于下肢外周動脈疾病，使血管彈性降低，與慢性腎臟疾病、高磷高鈣血癥、透析時間、糖尿病、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺激素異常等有關(guān)[4]。內(nèi)膜鈣化是冠狀動脈最主要的鈣化類型，也是本文所討論的對象。過去認為CAC 是與自然衰老密切相關(guān)的被動過程，但近年來，越來越多的研究表明，冠脈鈣化的形成是受多種復(fù)雜的信號分子傳導(dǎo)途徑共同調(diào)控的主動過程。目前關(guān)于冠脈鈣化的機制主要有血管平滑細胞的成骨型分化、鈣化抑制劑缺失、鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)異常、氧化應(yīng)激、炎癥、細胞凋亡、自噬、基質(zhì)重塑、miRNA 調(diào)控等學(xué)說[5]。CAC 還具有明顯的種族差異性，不同種族CAC 的發(fā)生率由高到低依次是白人、中國人、西班牙裔以及非裔美國人，這種差異性背后所包含的確切遺傳機制仍不明確[6]。

2 冠狀動脈鈣化的影像學(xué)檢查

冠狀動脈成像可實現(xiàn)有效的風(fēng)險分類和個性化治療，現(xiàn)有的成像方法可以實現(xiàn)鈣化的定位和定量，但對CAC 成像精度、智能性和可預(yù)測性的需求正在上升，新的成像技術(shù)涌現(xiàn)，為鈣化病變提供強大的風(fēng)險分層并影響預(yù)防性治療。

計算機斷層掃描（computed tomography, CT），CT作為一種簡單、無創(chuàng)的CAC 檢查方式，在臨床中得到廣泛應(yīng)用?；贑T 的鈣化評分（coronary artery calcification score, CACS）廣泛運用于預(yù)測心血管事件的相對未來風(fēng)險程度。臨床中應(yīng)用最廣泛的是Agatston 評分，即基于鈣化面積及鈣化密度的綜合評分。其計算所有密度高于130 HU 的病變的加權(quán)總和，即用鈣化面積乘以最大斑塊衰減相關(guān)系數(shù)。分為以下等級：0、1～10、11～100、101～400、>400[7]。CACS 數(shù)值陽性（非零）即表示存在冠狀動脈粥樣硬化斑塊，數(shù)值上升與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）風(fēng)險增加有關(guān)[8]。此外CACS 還應(yīng)用于指導(dǎo)冠心病的一級預(yù)防，例如，對于CACS=0 的患者，接受和不接受他汀類藥物治療預(yù)后無明顯差異[9]。冠狀動脈造影（coronary angiography, CAG）是臨床中常用的評估血管狹窄程度的有創(chuàng)檢查手段。在注射造影劑之前，鈣化通常表現(xiàn)為沿著冠狀動脈輪廓的線性X 射線衰減區(qū)域（黑色區(qū)域），在心臟收縮和舒張期間同步運動。CAG 識別鈣化的準(zhǔn)確性并不理想，尤其是在支架內(nèi)再狹窄的情況下。此外CAG 的局限性還在于僅能看到血管表淺的鈣化病變，而不能提供血管壁的情況。

血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS），鈣化灶會引起超聲反射，鈣化在IVUS 上表現(xiàn)為高回聲弓，后伴聲影。由于超聲的穿透力更高，IVUS 可檢測到血管壁深層（介質(zhì)或外膜）內(nèi)的鈣化沉積物，可以提供斑塊總負荷及斑塊性質(zhì)的信息，與CAG 相比，敏感度（90%）和特異度（100%）更高[10]，但由于超聲波穿透性的局限性，不能穿透鈣沉積物，只能測量角度進行半定量檢測，不能檢測鈣化的厚度。基于對IVUS 上檢測到的鈣化弓周長的測量，足弓>180°可預(yù)測可能的支架擴張不足；此外IVUS 還可對組織的頻譜射頻信號進行分析，建立虛擬組織學(xué)IVUS（virtual histology IVUS, VH-IVUS），提供血管壁的彩色圖像，可對病變成分進行定量測量，有助于識別脆弱斑塊，這些斑塊容易引起急性冠脈綜合征，對于易損斑塊的識別可以在斑塊不穩(wěn)定之前進行適當(dāng)?shù)闹委焄11]。

光學(xué)相關(guān)斷層掃描（Optical coherence tomography, OCT)，OCT 的工作原理是利用干涉儀記錄不同生物組織的反射光， 再由計算機自動構(gòu)建圖像。由于其更高的空間（軸向和縱向）分辨率，OCT 有可能通過提供更準(zhǔn)確的鈣化斑塊定義和量化來克服IVUS 的許多局限性[12]。鈣化病變在OCT 上呈現(xiàn)為邊界清晰、均一的、弱衰減的低信號圖像。結(jié)節(jié)樣鈣化表現(xiàn)為不均勻的高密度信號。但OCT 穿透性有限，組織穿透深度約2 mm。盡管存在這些限制，OCT 在定義鈣化負荷方面似乎比IVUS 更準(zhǔn)確，因為它在鈣化弓度之外提供了額外的可測量參數(shù)，例如鈣面積、鈣厚度、鈣長度和鈣三維體積。這些參數(shù)中的每一個都被證明可以預(yù)測支架擴張和對球囊擴張的反應(yīng)[13]。

3 冠狀動脈鈣化的治療

藥物治療：血管鈣化的形成是一種慢性炎癥過程，其中活化的巨噬細胞通過在動脈壁的內(nèi)膜和內(nèi)側(cè)層產(chǎn)生促炎細胞因子,如白介素6（interleukin 6, IL-6），重組人白細胞介素-1β（human ILbete protein, IL-1β），腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和腫瘤抑制因子（oncostatin M, OSM）來促進血管平滑肌細胞（smooth muscle cell, VSMC）的成骨細胞分化。這個過程可能主要通過NF-κB 信號通路介導(dǎo)。維生素K 已證明通過拮抗NF-κB 信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，這表明維生素K 可以通過抗炎機制防止血管鈣化。基質(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein, MGP）具有抑制軟組織鈣化的作用，有助于預(yù)防內(nèi)膜鈣化，維生素K 通過促進MGP 的γ-羧化來增強MGP 的活性，從而減緩血管鈣化的進展[14]。還有研究表明內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndoMT）驅(qū)動內(nèi)皮促進糖尿病的血管鈣化，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）抑制誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白，將成骨細胞樣細胞引導(dǎo)至內(nèi)皮譜系，從而減少MGP 缺乏癥中的血管鈣化[15]。介入治療：傳統(tǒng)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）技術(shù)是臨床中常見的治療鈣化病變的方式，但隨著血管內(nèi)成像技術(shù)的發(fā)展，IVUS 及OCT 正在徹底改變CAC 的治療方式。目前處理鈣化病變的手術(shù)可以分為兩類：消融和基于球囊的技術(shù)。前者包括冠狀動脈旋磨術(shù)（rotational atherectomy, RA）、軌道斑塊旋切術(shù)（orbital atherectomy, OA）和準(zhǔn)分子激光，這些技術(shù)旨在消融鈣化而促進支架擴張[16]。后者包括切割球囊、超高壓球囊、碎石球囊等，基于球囊的技術(shù)并不使鈣化消失，而是旨在增加斑塊彈性，或者使區(qū)域鈣化成分裂開允許支架擴張[17]。從血管內(nèi)成像中獲得的信息將使操作者能夠選擇最合適的技術(shù)來處理鈣化病變。當(dāng)鈣化程度適中時，操作者可以使用基于球囊的技術(shù)進行病變準(zhǔn)備，并越來越多地使用碎石球囊進行病變準(zhǔn)備。相反，鈣化程度較高可能仍需要使用消融技術(shù)（如RA 或OA）進行更積極的病變準(zhǔn)備[18]。

4 結(jié)語

CAC 是不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。血管鈣化的過程與動脈粥樣硬化斑塊的演變有關(guān)，鈣化的機制正在逐漸被揭開。血管內(nèi)成像技術(shù)的發(fā)展，使對鈣化的評估更加全面精準(zhǔn)，不僅可以判斷斑塊的穩(wěn)定性，還有助于手術(shù)方式的選擇。但目前鈣化的治療手段有限且預(yù)后一般，一方面加深對鈣化機制的研究，開展靶向藥物的研發(fā)，另一方面將先進的血管內(nèi)成像技術(shù)與介入手術(shù)相結(jié)合，減少術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥，降低心臟事件的發(fā)生。