血清鐵聯(lián)合同型半胱氨酸對(duì)原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

吳漪皓 陳哲

1浙江省杭州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,杭州 310058; 2浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,溫嶺 317500

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)主要表現(xiàn)為心室擴(kuò)大和心肌收縮功能下降,排除高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病和全身系統(tǒng)性疾病累及心肌細(xì)胞的心肌病等原因后的DCM即為原發(fā)性DCM。由于基因檢測(cè)技術(shù)尚未普遍開展,原發(fā)性DCM的診斷多依賴于臨床經(jīng)驗(yàn),盡早的發(fā)現(xiàn)與治療就顯得尤為迫切。臨床對(duì)于心功能的實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)評(píng)估多依賴于腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和超聲心動(dòng)圖,而這2個(gè)指標(biāo)受到許多因素的影響。BNP的波動(dòng)受藥物的影響比較大,此時(shí),需要結(jié)合更多指標(biāo)來預(yù)測(cè)心力衰竭。近年來,鐵缺乏被認(rèn)為與心力衰竭相關(guān),國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南均提出鐵缺乏可能是心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并建議慢性心力衰竭的患者進(jìn)行血清鐵(Fe)、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力等檢測(cè)[1]。

血清鐵是細(xì)胞能量和代謝的重要組成部分,是線粒體傳遞鏈中的重要組成部分,在氧化應(yīng)激、氧化磷酸化和炎癥反應(yīng)中具有重要作用[2]。2012年,Dixon團(tuán)隊(duì)提出鐵死亡參與程序性細(xì)胞死亡的概念[3],關(guān)于鐵代謝異常與心力衰竭關(guān)系的研究陸續(xù)被報(bào)道[4-5]。除了觀察性研究之外,孟德爾隨機(jī)化研究也證實(shí)了血清鐵是心力衰竭發(fā)病的獨(dú)立保護(hù)因素[6]。同時(shí),同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的升高對(duì)于心力衰竭的預(yù)測(cè)也有一定的作用,并與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正比[7]。

本研究選取60周歲以下的原發(fā)性DCM患者,探討血清鐵與Hcy聯(lián)合檢測(cè)在心力衰竭中的預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為原發(fā)性DCM患者心力衰竭的早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2023年3月在浙江省杭州市第一人民醫(yī)院診治的66例原發(fā)性DCM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≤60周歲;②因?yàn)樾牧λソ叩陌Y狀就診;③符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南[8]中的DCM通用定義:左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)>5.5 cm(男性)或>5.0 cm(女性),伴有或不伴有BNP升高。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并1支或1支以上冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%,以及其他可能引起心臟擴(kuò)大和心臟收縮功能下降的疾病;②合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎的患者,合并甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和使用免疫抑制劑的患者;③反復(fù)輸血合并貧血、遺傳性血色病、嚴(yán)重感染或近期接受鐵劑治療等影響鐵代謝指標(biāo)的患者;④處于妊娠期和哺乳期的患者。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院道德與倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2020-355)并豁免知情同意。

1.2 研究方法

本研究采用試驗(yàn)對(duì)照方法。根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),將66例原發(fā)性DCM患者按照其心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為NYHA Ⅱ級(jí)組(n=30)、NYHA Ⅲ級(jí)組(n=23)和NYHA Ⅳ級(jí)組(n=13)。隨機(jī)將同時(shí)期住院的非DCM、非心力衰竭的29例心內(nèi)科患者設(shè)為對(duì)照組。入組患者年齡范圍16～60歲,年齡(48.05±11.05)歲,各組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.3 檢測(cè)內(nèi)容

1.3.1 血清鐵、Hcy檢測(cè) 空腹采集患者肘靜脈血3 mL,放入有乙二胺四乙酸二鈉抗凝的試管中,抽血后1小時(shí)內(nèi)以2 000轉(zhuǎn)/分的速度離心15分鐘,然后取上層血清進(jìn)行檢測(cè)。采用美國(guó)貝克曼庫爾特自動(dòng)生化分析儀,通過酶循環(huán)法檢測(cè)血清Hcy,紅菲繞啉直接法檢測(cè)血清鐵水平。使用Hcy檢測(cè)試劑盒(寧波瑞源生物科技有限公司)和鐵測(cè)定試劑盒(寧波瑞源生物科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 所有患者均由浙江省杭州市第一人民醫(yī)院超聲科專業(yè)人員使用Philips IE33彩色多普勒超聲儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè),探頭3.5 MHz?；颊咂届o狀態(tài)下取左側(cè)臥位和仰臥位,平穩(wěn)呼吸,并選擇標(biāo)準(zhǔn)的胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面,大動(dòng)脈短軸切面,經(jīng)二尖瓣、乳頭肌、心尖水平短軸切面和心尖四腔、五腔、二腔、三腔切面進(jìn)行測(cè)量,獲得LVEDD、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV),通過雙平面Simpson法測(cè)得LVEF。所有參數(shù)均取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。不符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[Md(P25,P75)]表示,兩組間比較采用秩和檢驗(yàn),多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。血清鐵和Hcy水平與NYHA心功能分級(jí)的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,預(yù)測(cè)血清鐵聯(lián)合Hcy對(duì)原發(fā)性DCM心力衰竭的診斷價(jià)值。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)和血清鐵、Hcy比較

NYHA Ⅲ級(jí)組患者血清鐵指標(biāo)低于NYHA Ⅱ級(jí)組患者,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);NYHA Ⅳ級(jí)組患者的血清鐵指標(biāo)最低,與NYHA Ⅱ級(jí)組和NYHA Ⅲ級(jí)組患者相比,其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。NYHA Ⅲ級(jí)組患者血清Hcy指標(biāo)高于對(duì)照組患者,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NYHA Ⅳ級(jí)組、NYHA Ⅲ級(jí)組、NYHA Ⅱ級(jí)組患者的LVEDV、LVESV、LVEDD指標(biāo)均高于對(duì)照組患者,NYHA Ⅳ級(jí)組、NYHA Ⅲ級(jí)組、NYHA Ⅱ級(jí)組患者的LVEF指標(biāo)均低于對(duì)照組患者,其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。具體結(jié)果詳見表1。

表1 浙江省杭州市第一人民醫(yī)院四組患者血清Fe、Hcy和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較[Md(P25,P75)]

四組患者的超聲心動(dòng)圖像中,A、C、E、G為胸骨左緣長(zhǎng)軸切面,C、E、G可見不同程度的室壁變薄、左室擴(kuò)大;B、D、F、H為心尖四腔心切面,D、F、H顯示不同程度的左室擴(kuò)大,H左室呈球形改變。A和B:對(duì)照組患者,LVEDV為66 mL,LVESV為17 mL,LVEDD為3.9 cm,LVEF為74%;C和D:NYHA Ⅱ級(jí)組患者,LVEDV為221 mL,LVESV為109 mL,LVEDD為6.6 cm,LVEF為43%;E和F:NYHA Ⅲ級(jí)組患者,LVEDV為214 mL,LVESV為119 mL,LVEDD為6.5 cm,LVEF為44%;G和H:NYHA Ⅳ級(jí)組患者,LVEDV為296 mL,LVESV為238 mL,LVEDD為8.4 cm,LVEF為19.6%。具體結(jié)果詳見圖1。

圖1 浙江省杭州市第一人民醫(yī)院四組患者的超聲心動(dòng)圖像

2.2 四組患者血清鐵、Hcy與心功能分級(jí)的相關(guān)性分析

Spearman秩相關(guān)分析表明,患者血清鐵與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVEF呈正相關(guān),與LVEDV、LVESV、LVEDD均呈負(fù)相關(guān),其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);而Hcy與LVEF呈負(fù)相關(guān),與LVEDV、LVESV、LVEDD均呈正相關(guān),其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。此結(jié)果與NYHA分級(jí)一致。具體結(jié)果詳見表2。LVEDV、LVESV、LVEDD與NYHA分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.685、0.719、0.686,均P<0.001),LVEF與NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=0.734,P<0.001)。血清鐵與NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=0.536,P<0.001),血清Hcy水平與NYHA分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.326,P<0.001)。

表2 浙江省杭州市第一人民醫(yī)院四組患者血清鐵、Hcy與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的關(guān)系

2.3 血清鐵、Hcy單項(xiàng)或聯(lián)合對(duì)原發(fā)性DCM患者心力衰竭的預(yù)測(cè)效果

通過Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn),血清鐵聯(lián)合Hcy水平評(píng)估原發(fā)性DCM患者心力衰竭的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.735,敏感度為82.8%,特異度為60.6%,優(yōu)于Hcy或血清鐵單個(gè)指標(biāo)對(duì)原發(fā)性DCM心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體結(jié)果詳見表3和圖2。

圖2 浙江省杭州市第一人民醫(yī)院四組患者血清鐵、Hcy單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)原發(fā)性DCM心力衰竭的ROC圖

表3 浙江省杭州市第一人民醫(yī)院四組患者血清鐵、Hcy對(duì)原發(fā)性DCM心力衰竭的預(yù)測(cè)效果

3 討論

心力衰竭的早期診斷和治療是原發(fā)性DCM患者的一個(gè)難點(diǎn)。由于發(fā)病人群年齡小、無明顯基礎(chǔ)疾病(如高血壓、冠心病、腎病等)、與遺傳相關(guān)等特點(diǎn),患者往往容易忽略,常常在出現(xiàn)明顯癥狀后才去就診。原發(fā)性DCM診斷高度依賴于超聲心動(dòng)圖,超聲心動(dòng)圖雖然無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用廣泛,但較大程度上依賴于超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn),存在一定的主觀性。若能夠根據(jù)超聲心動(dòng)圖和血清標(biāo)志物早期預(yù)測(cè)原發(fā)性DCM的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)行危險(xiǎn)分層,早期開展規(guī)范化的治療,就可以延緩病程的進(jìn)展,改善患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn),LVEDV、LVESV、LVEDD與NYHA分級(jí)呈正相關(guān),LVEF與NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān),該結(jié)果與既往的觀點(diǎn)基本一致[9],這表示上述指標(biāo)可以用于評(píng)估心臟收縮功能和心室重構(gòu)的情況,所以本研究將超聲心動(dòng)圖指標(biāo)作為標(biāo)準(zhǔn),旨在找到合適的血清學(xué)指標(biāo)。

3.1 血清鐵可以作為原發(fā)性DCM心力衰竭發(fā)病率的獨(dú)立保護(hù)因素

在過去的幾十年中,發(fā)現(xiàn)了多種反映心力衰竭的生物標(biāo)志物,包括反映心肌損傷、室壁張力、氧化應(yīng)激、炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的指標(biāo),其中,利鈉肽、肌鈣蛋白、C反應(yīng)蛋白等是常見的臨床指標(biāo)[10]。在這些指標(biāo)中,BNP和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是推薦類別最高的生物標(biāo)志物[11]。BNP是由心臟容量或壓力負(fù)荷增加后刺激心室分泌而來,任何影響室壁張力的因素都會(huì)影響B(tài)NP的分泌。治療心力衰竭的藥物,如人重組利鈉肽和腦啡肽酶抑制劑都會(huì)影響B(tài)NP的水平。此外,由于主要通過腎臟清除,NT-proBNP受腎功能的影響較大。血清鐵作為心力衰竭嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究較少,兩樣本隨機(jī)化孟德爾研究認(rèn)為,血清鐵可以作為心力衰竭的獨(dú)立保護(hù)因素[6]。鐵代謝的調(diào)節(jié)涉及鐵的吸收、循環(huán)、儲(chǔ)存和丟失,血清鐵受到單一因素的影響相對(duì)較小。2018年的一項(xiàng)病例研究納入了42例平均左室射血分?jǐn)?shù)38%的心力衰竭患者,其中40%出現(xiàn)骨髓鐵缺乏,進(jìn)一步闡明了心力衰竭與鐵缺乏的相關(guān)性[12]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)的急慢性心力衰竭診斷和治療指南建議,在伴有鐵缺乏的射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭患者中,補(bǔ)鐵治療能夠提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量和心功能分級(jí),降低心力衰竭的再住院率[13]。本研究結(jié)果顯示,隨著心力衰竭程度的加重,血清鐵水平將會(huì)降低,這提示血清鐵參與了原發(fā)性DCM伴心力衰竭患者心臟重構(gòu)的過程。

3.2 鐵與原發(fā)性DCM的心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)

本研究發(fā)現(xiàn),血清鐵與心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān),這提示其對(duì)心功能具有一定的保護(hù)價(jià)值。貧血不一定是嚴(yán)重心力衰竭的結(jié)果,而有可能是心衰嚴(yán)重的標(biāo)志[14]。血清鐵對(duì)心功能的保護(hù)作用機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)考量:①缺鐵導(dǎo)致能量代謝障礙和氧化應(yīng)激加劇。Fuyu Y[15]的研究發(fā)現(xiàn),在心衰患者和正常對(duì)照組患者中的心肌活檢中,心衰患者的心肌內(nèi)鐵含量更低,線粒體耗氧量減少和氧化應(yīng)激相關(guān)的保護(hù)酶也減少。②炎癥反應(yīng)的失衡。鐵調(diào)素通過減少巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞中游離鐵的釋放來維持鐵平衡,與鐵儲(chǔ)備相關(guān)。鐵缺乏的患者中,炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子和中性粒細(xì)胞數(shù)明顯增加[16]。③缺鐵導(dǎo)致的貧血,可以引起腎功能不全,進(jìn)而加劇了心室重構(gòu)、后負(fù)荷增加。這些情況加快了心力衰竭的進(jìn)程[17]。對(duì)于心力衰竭患者,補(bǔ)充鐵劑首選靜脈注射羧麥芽糖鐵。有關(guān)研究認(rèn)為,通過靜脈補(bǔ)鐵糾正鐵缺乏可以改善慢性心功能不全[12]。

3.3 血清鐵與Hcy聯(lián)合評(píng)估對(duì)原發(fā)性DCM心力衰竭的預(yù)測(cè)有更高的價(jià)值

Hcy可以介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重塑、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡以及自噬通路,從而影響左室重構(gòu)[18]。高Hcy血癥被認(rèn)為與心血管疾病、腦卒中、心力衰竭有較大關(guān)聯(lián)[19]。心力衰竭患者的血清Hcy水平升高與疾病的發(fā)生呈正相關(guān)具有一定的研究支持,是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。本研究結(jié)果顯示,Hcy與NYHA心功能分級(jí)呈正相關(guān),與LVEF、LVEDD、LVEDV、LVESV的變化趨勢(shì)一致并具有良好的相關(guān)性,這提示Hcy可能與原發(fā)性DCM心力衰竭患者心臟的結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)。本研究的ROC曲線分析顯示,血清鐵聯(lián)合Hcy對(duì)于心力衰竭的預(yù)測(cè)比單一指標(biāo)準(zhǔn)確,這提示血清鐵聯(lián)合Hcy能夠?yàn)樵l(fā)性DCM患者心力衰竭的診斷與早期規(guī)范化治療提供參考。綜上所述,血清鐵和Hcy水平與原發(fā)性DCM心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān),對(duì)心力衰竭有一定的診斷價(jià)值。

4 結(jié)語

血清鐵與Hcy聯(lián)合檢測(cè)可以提高臨床診斷原發(fā)性DCM心力衰竭的準(zhǔn)確性,可以將其作為診斷的重要輔助方法。本研究的局限性在于:①各組患者之間的樣本量差異較大,這可能與患者就診時(shí)機(jī)的選擇相關(guān)。同一時(shí)間段內(nèi),有一定心力衰竭癥狀的患者就診量較大,而癥狀不明顯或非常嚴(yán)重的患者相對(duì)較少。本研究結(jié)果與患者就診的時(shí)間有關(guān),其可能存在一定的偏倚。②對(duì)原發(fā)性DCM的遺傳學(xué)指標(biāo)獲取不足,不能完全排除基因是否與血清學(xué)指標(biāo)之間有交互作用。后續(xù)將擴(kuò)大樣本量,并就遺傳學(xué)指標(biāo)開展進(jìn)一步的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明吳漪皓:資料收集、查閱文獻(xiàn)、撰寫論文;陳哲:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)