幽門螺桿菌與頸動脈粥樣硬化及瑞舒伐他汀療效的相關性

李超，陳云，余晗俏，盛曉生

浙江省金華市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江金華 321000

幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）呈螺旋形彎曲的革蘭陰性桿菌，是常見的胃腸道病原菌[1]。隨著對Hp 認識的深入，其與非消化系統(tǒng)疾病關系密切，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管疾病、血小板減少性紫癜[2-3]。Hp 通過破壞內(nèi)皮細胞、干擾血脂代謝等途徑參與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)生、發(fā)展[4-5]。頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）作為預測全身AS 的風向標，與心腦血管疾病密切相關[6]?；谏鲜鲅芯勘尘?，本研究旨在探討幽門螺桿菌毒力分型與CAS 斑塊易損性及瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）療效之間的關系，為心腦血管疾病防治提供參考指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2022 年6 月金華市人民醫(yī)院體檢中心檢查的受試者346 例行14C 尿素呼氣試驗、Hp 抗體分型測定、頸動脈超聲檢查，根據(jù)檢查結果將患者分為3 組。其中，Hp 陰性組165 例，男性90 例，女性75 例，平均年齡為（60.23±8.73）歲；Ⅰ型Hp 組102 例，男性58 例，女性44 例，平均年齡為（61.85±7.26）歲；Ⅱ型Hp 組79 例，男性42例，女性37 例，平均年齡為（60.79±8.07）歲，3 組患者的性別、年齡等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有入選病例1 個月內(nèi)未使用過抗生素、鉍劑、硫糖鋁及近1 周內(nèi)無上消化道出血。排除標準：①有消化道系統(tǒng)癥狀和體征；②肝膽系統(tǒng)疾病、腎病綜合征及貧血者；③有急性或陳舊性心肌梗死病史、惡性心律失常者；④消化性潰瘍及有胃切除手術者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥既往行Hp 根除治療；⑦對他汀藥物過敏及3 個月內(nèi)服用過他汀類藥物者。受試患者均簽署知情同意書，本研究通過浙江省金華市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理審批號：2023 研第004 號）。

1.2 方法

1.2.1 Hp 及毒力因子檢測方法 采用14C 尿素呼氣試驗，測定樣品中14C 每分鐘衰變數(shù)[批準文號：國藥準字H20000020，生產(chǎn)單位：深圳市中核海得威生物科技有限公司，觃栺：27.8kBq(0.75μCi)×20 粒]，用dpm/mmol CO2來表示，≥100dpm/mmol CO2為Hp 陽性。Hp 陽性受試者采用免疫印跡法[批準文號：國食藥監(jiān)械(準)字2011 第3400800 號，生產(chǎn)單位：上海浦科生物技術有限公司，觃栺：40 人份/盒]檢測，Ⅰ型感染為出現(xiàn) CagA（116ku）、VacA（95ku 和91ku）區(qū)帶中的任意1 種或同時出現(xiàn)；Ⅱ型感染為尿素酶A（30ku）、尿素酶 B（66ku）的任意區(qū)帶陽性，而CagA、VacA 區(qū)帶全部陰性。若有消化道不適癥狀，可行胃鏡檢查。

1.2.2 彩超的判定 采用飛利浦HD15 高端智能彩超診斷儀檢測，探頭頻率為(5～10)MHz；掃測頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內(nèi)動脈及頸外動脈，同樣操作方法檢測對側。斑塊可分為穩(wěn)定斑塊（表面光滑、表層纖維帽厚薄均勻、質(zhì)地較硬、等回聲及強回聲）；不穩(wěn)定斑塊（表面不光滑、表層纖維帽厚薄不均、質(zhì)地較軟、低回聲及低至無回聲）。

1.2.3 血清指標檢測 受試者清晨空腹抽血，采用全自動生化分析儀分析纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平；采用化學發(fā)光法測定同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度；采用免疫比濁法測定超敏 C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）；采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）表達。

1.2.4 降脂治療 所有頸動脈粥樣硬化受試者均給予瑞舒伐他汀10mg，每晚1 次，幵于治療4 周后再次檢測其空腹 LDL-C 水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件對3 組所得的相關數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。應用多元 Logistic 回歸分析模型對有差異的相關危險因素進行進一步篩選。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組受試者炎癥因子及血脂比較

3 組hs-CRP、IL-6、TNF-α、TC、LDL-C、HDL-C總體比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其中Ⅰ型Hp 組hs-CRP、IL-6、TNF-α 均明顯高于Hp 陰性組及Ⅱ型Hp 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Hp 陰性組與Ⅱ型Hp 組間hs-CRP、IL-6、TNF-α比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與Hp 陰性組相比，Ⅰ型和Ⅱ型Hp 組TC、LDL-C 水平明顯升高，Ⅰ型Hp 組HDL-C 顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與Ⅱ型Hp 組比較，Ⅰ型Hp組 LDL-C 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 3 組受試者血清炎癥因子及血脂比較（±s ）

表1 3 組受試者血清炎癥因子及血脂比較（±s ）

注：與Hp 陰性組比較，*P<0.05；與Ⅱ型Hp 組比較，#P<0.05

組別 n 炎癥因子 血脂（mmol/L）hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L） TC LDL-C HDL-C Hp 陰性組 165 3.61±1.85 7.76±2.19 11.57±1.92 4.23±1.74 2.22±0.76 1.41±0.32 I 型Hp 組 104 8.32±3.89*# 21.14±3.16*# 25.70±1.83*# 4.85±1.01* 2.92±0.61*# 0.91±0.23*Ⅱ型Hp 組 79 5.83±3.56* 15.42±1.85* 18.28±1.39* 4.72±0.89* 2.64±0.92* 1.13±0.36 F 5.586 7.409 4.283 9.837 4.716 5.723 P 0.007 0.003 0.028 0.001 0.013 0.007

2.2 頸動脈硬化斑塊性質(zhì)比較

Hp 陽性受試者中穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊檢出率顯著高于 Hp 陰性受試者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Ⅰ型Hp 感染受試者中穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊檢出率顯著高于Ⅱ型Hp 感染受試者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 頸動脈硬化斑塊性質(zhì)比較[n（%）]

2.3 相關危險因素的多元Logistic 回歸分析

將年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、Hp 感染史等危險因素進行賦值幵校正危險因素后，多元Logistic 回歸分析顯示Ⅰ型Hp感染是CAS 斑塊易損性獨立危險因素（OR=1.782，95%CI：1.093～2.203，P=0.012）。

2.4 幽門螺桿菌對3 組受試者瑞舒伐他汀降脂療效比較

與Hp 陰性組相比，Ⅰ型和Ⅱ型Hp 組治療前基線 LDL-C 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。瑞舒伐他汀治療4 周后，3 組LDL-C 水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），Ⅰ型Hp 組LDL-C 下降幅度低于Ⅱ型Hp 組和Hp 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），Ⅱ型Hp 組LDL-C 下降幅度低于Hp 陰性組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 頸動脈易損斑塊相關危險因素回歸分析

表4 幽門螺桿菌對3 組受試者瑞舒伐他汀降脂療效比較（±s ）

表4 幽門螺桿菌對3 組受試者瑞舒伐他汀降脂療效比較（±s ）

注：與Hp 陰性組比較，*P<0.05；與I 型Hp 組比較，#P<0.05

組別 n 基線LDL-C 水平（mmol/L） 治療4周后 LDL-C水平（mmol/L） 治療前后差值（mmol/L） t P Hp 陰性組 61 2.51±0.34 1.80±0.20 0.71±0.19 13.52 <0.001 I 型Hp 組 60 2.95±0.30* 2.38±0.23* 0.54±0.25* 11.57 <0.001Ⅱ型Hp 組 32 2.83±0.23* 2.21±0.22* 0.65.±0.27*# 8.72 <0.001 F 7.294 4.728 3.823 P 0.001 0.027 0.039

3 討論

AS 是目前多種心腦血管常見病的病理基礎，越來越多的研究支持Hp 感染與AS 疾病發(fā)生存在高度相關性。Sun 等[7]研究中，Hp 陽性患者相比，Hp 陰性患者10 年隨訪的冠心病風險事件比為1.13（95%CI：0.93～1.38）。劉靜等[8]對372 例缺血性腦卒中患者和健康者對照研究，結果表明，Hp 感染可能是大動脈粥樣硬化性腦卒中的危險因素。根據(jù)Hp 菌株是否表達CagA、VacA，將Hp 分為Ⅰ型感染和Ⅱ型感染，其中I 型菌株感染更易造成血管內(nèi)皮損傷，加速AS 形成[9-10]。謝菲等[11]對95 例CAS 患者的研究，Hp 感染與CAS 易感性相關，CagA 抗體陽性者CAS發(fā)病風險增加。本研究結果表明，Hp 陽性受試者中穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊檢出率顯著高于Hp 陰性受試者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Ⅰ型Hp 感染受試者中穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊檢出率顯著高于Ⅱ型Hp 感染受試者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在校正年齡、TC、高血壓、糖尿病等危險因素后Ⅰ型Hp 感染是CAS 斑塊易損性的獨立危險因素（OR=1.782，95%CI：1.093～2.203，P=0.012），與既往報道相符合，證實Hp 感染及類型與CAS 斑塊易損性存在相關性。

相關研究表明，Hp 可能會激活炎癥反應和干擾血脂代謝，進而參與AS 的發(fā)展進程[12-13]。Kim 等[14]的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，感染Hp 患者的TC 和LDL-C 水平較高，HDL-C 水平較低，多元Logistic回歸分析顯示，Hp 感染是血脂異常的獨立危險因素。但不同類型Hp 感染對炎癥因子及血脂水平方面的影響差異，目前研究不多。本研究結果顯示，與非感染組和Ⅱ型Hp 感染相比，Ⅰ型Hp 組血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平顯著升高，脂質(zhì)代謝更加紊亂（TC、LDL-C 升高，HDL-C 降低），本研究結果也與先前研究結果相一致[15-16]。究其原因，可能是：①VacA 除直接損傷細胞（細胞空泡化）外，刺激肥大細胞和單核細胞浸潤，導致大量炎癥因子產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮損傷[17]；②CagA 陽性菌株增加內(nèi)皮細胞的環(huán)氧合酶-1 及環(huán)氧合酶-2 的活性，CagA抗體與宿主組織交叉反應[18]。

瑞舒伐他汀通過特異性抑制膽固醇合成酶起到抗炎、調(diào)脂，降低LDL-C 為主，是目前預防和治療心腦血管疾病的基石藥物。劉玱梅等[19]在他汀類藥物治療CAS 的研究中發(fā)現(xiàn)，降脂治療同時給予抗Hp 治療患者的TC、TG、LDL-C、C 反應蛋白及頸動脈IMT 厚度均有明顯下降，而HDL-C 顯著增高。孫靜等[20]研究中，常觃冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二級預防聯(lián)合抗Hp 感染治療，更有效降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件發(fā)生率，提高患者生存率。本研究結果表明，Ⅰ型Hp 組LDL-C 下降幅度低于Ⅱ型 Hp 組和 Hp 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），Ⅱ型Hp 組LDL-C 下降幅度低于Hp陰性組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），Hp 感染影響瑞舒伐他汀降低LDL-C 療效，且Ⅰ型Hp 感染尤為明顯。

綜上所述，Hp 感染及毒力分型與CAS 斑塊易損性存在相關性，影響他汀類藥物效果，其中Ⅰ型 Hp感染影響更為明顯。早期干預Hp 感染，可能會降低CAS 發(fā)生率，減少心腦血管事件，提高全民健康指數(shù)。本研究存在一定的局限性：本研究的納入人群排除Hp 的強烈根除及推薦根除者，且觀察時間短，后續(xù)研究需納入Hp 根除的人群，延長隨訪時間。