內分泌腫瘤的精準治療

寧 光

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

內分泌細胞具有分泌激素的能力。內分泌腫瘤起源于內分泌細胞，其最具特征的表現(xiàn)是激素過多分泌，從而影響全身器官功能，造成全身代謝異常，致死、致殘率高，需要高度重視，精確評估激素分泌，早診斷、早治療[1]。同時，相當一部分內分泌腫瘤細胞缺少區(qū)別于正常細胞的形態(tài)特征，依賴于形態(tài)學的病理學分析無法預測內分泌腫瘤惡性行為并指導治療，使得治療嚴重滯后，疾病預后差[1]。因此，內分泌腫瘤的精準治療需要完成兩大任務，一是激素的精準測定，二是腫瘤細胞起源與發(fā)展的評估。

傳統(tǒng)激素檢測技術存在諸多困境，比如循環(huán)激素干擾因素多、功能試驗缺乏、免疫法檢測通量低等。 需要從檢測標準、功能試驗、分段采血、核素掃描、穿刺液激素檢測、開發(fā)檢測新平臺等多個方面提升激素測定的準確性，從而提升內分泌腫瘤早期診斷準確率。 其中最根本的是實驗室激素檢測的質量保證，需要國際認可的標準，如美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）認證。CAP 認證是其組織的臨床實驗質量認證計劃，在全球被公認為行業(yè)的“金標準”。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝科（簡稱瑞金內分泌）2011 年獲得CAP 認證，連續(xù)12 年通過復審，是國內第一家獲得CAP 認證的內分泌臨床實驗室。 在激素檢測準確可靠的基礎上，增加功能試驗、分段采血、穿刺液激素的檢測，進一步多維度評估目標病灶的激素分泌能力，提高內分泌腫瘤定位診斷的敏感性。如庫欣綜合征，通過基礎皮質醇分泌、促腎上腺皮質激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH）、 大小劑量地塞米松抑制試驗來完成篩查、確診與分型診斷，再結合巖下竇靜脈采血判斷是否為垂體來源[2]。 診斷技術不斷革新推動手術緩解率提高， 本院庫欣病手術緩解率從20 年前25%提高到目前95%以上。 另一方面，質譜技術的發(fā)展不僅提升了檢測準確性，而且使得一次檢測多種激素成為可能，后者結合機器學習，為復雜內分泌疾病的診斷提供了方法學的可能。 瑞金內分泌建立13 種循環(huán)類固醇激素液相色譜串聯(lián)式質譜檢測方法，建立回歸模型獲得“先天性腎上腺皮質增生癥分類診斷” 模型，3 種常見先天性腎上腺皮質增生癥亞型總體診斷準確率達96.1%[3]。讀者可通過“內分泌代謝病評估分析”小程序獲取使用“先天性腎上腺皮質增生癥分類診斷”模型。

內分泌腫瘤細胞起源與發(fā)展的評估對于提高內分泌腫瘤患者長期預后至關重要，其中的關鍵點是腫瘤的分子分型。特定的分子分型不僅與細胞起源有關， 也與激素分泌能力和腫瘤轉移能力有關。比如，BRAF V600E突變多見于濾泡來源甲狀腺癌，RET基因點突變多見于濾泡旁C 細胞來源甲狀腺髓樣癌，RET基因融合則多見于濾泡來源甲狀腺癌。BRAF V600E突變合并TERT啟動子突變或者TP53失活突變，甲狀腺癌預后差；RET M918T的甲狀腺髓樣癌預后最差，其次是RET C634R；RET基因融合突變的預后需結合患者年齡進行解讀。腎上腺庫欣腺瘤分為PRKACA突變型與非突變型，突變型腫瘤體積小，皮質醇分泌能力強，StAR 表達強陽性[4]。SPOPP94R/EZH1Q571R/ZNF148三個基因變異是甲狀腺良性腺瘤樣結節(jié)的致病基因[5]，而腫瘤細胞erb-b2 受體酪氨酸激酶（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ERBB-2）過表達、胚系琥珀酸脫氫酶復合體B 亞基（succinate dehydrogenase complex subunit B，SDHB） 突變是嗜鉻細胞瘤轉移的獨立危險因素[6]。更為重要的是，分子分型還決定內分泌腫瘤的手術治療效果與靶向治療藥物的選擇。內向整流型鉀離子通道亞家族J 成員5（potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 5，KCNJ5）基因突變型醛固酮瘤術后臨床緩解率更高[7]，犰狳重復序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因突變的雙側腎上腺大結節(jié)增生癥患者單側手術緩解率更低。RET突變型甲狀腺癌，包括濾泡細胞起源的甲狀腺癌與濾泡旁C 細胞起源的甲狀腺髓樣癌，無論為點突變還是融合變異， 均可用RET 激酶抑制劑進行治療，尤其是高選擇性RET 激酶抑制劑，療效更好，不良反應更小。 可見內分泌腫瘤精準診治必須首先闡明致病基因，明確分子分型，才可以更好地踐行精準診療的理念。瑞金內分泌致力于內分泌腫瘤分子分型研究20 余年， 自建內分泌腫瘤分子診斷panel，完成3 000 余例內分泌腫瘤分子分型，申報并獲批第一批國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會自行研制體外診斷試劑。多發(fā)性內分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）患者具有多激素、多腺體、多病灶發(fā)病特征，臨床診治困難。 通過應用分子分型，使得MEN 的誤診率、死亡率與復發(fā)率分別下降53.7%、49.4%與45.6%，而腫瘤預測率提升到75.8%。

隨著內分泌腫瘤診斷與治療水平的提升，患者的長期存活率極大改善，帶來的問題就是如何提高內分泌腫瘤患者的長期生活質量。而保留或者恢復內分泌腺體的功能是提高內分泌腫瘤患者長期生活質量的關鍵。圍術期充分的藥物輔助治療可以矯正激素紊亂的代謝問題，并縮小腫瘤體積，縮小手術范圍，最大限度地保留內分泌腺體功能。 比如生長抑素類似物在垂體生長激素 （growth hormone，GH）瘤與促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH） 瘤圍術期的治療價值非常值得探討和應用，并尋找合適的標志物， 篩選獲益最大的患者群體。對于內分泌腫瘤治療后功能減退，如垂體功能減退癥和腎上腺皮質功能減退癥的患者，如何恢復生理脈沖的激素水平是亟待解決的臨床問題，垂體激素泵[8]等可以脈沖給藥的治療手段應成為趨勢。 除此之外，如何將腎上腺皮質激素補充量化、標準化，最大限度提升療效，同時避免不良反應，實現(xiàn)激素的精細替代，應該是進一步需要解決的問題。 而內分泌腺體類器官等三維模型的成功建立也為腺體功能的精準替代提供了新的思路。

未來，內分泌領域需要解決的問題如下：激素分泌及調控的時空網(wǎng)絡及命運決定機制；內分泌腺體及功能發(fā)育、成熟和衰竭的規(guī)律；激素在機體發(fā)育、成熟和衰退自然變化過程的作用；環(huán)境與遺傳交互作用對內分泌腺體的影響及調控；如何更精細地研究并理解下丘腦分泌功能；如何更精確地預測內分泌腺體疾??；如何實現(xiàn)激素的精細替代；腺體功能亢進性疾病的精準分類、顯像和治療；實現(xiàn)“內分泌腺體分子功能解剖計劃”； 如何建立內分泌系統(tǒng)全貌圖，實現(xiàn)個體內分泌功能精準預測。 這些問題的解決將為內分泌疾病包括內分泌腫瘤全病程的診斷、治療與管理提供詳實可靠的數(shù)據(jù)支持。 可以預見，在不久的將來，內分泌腫瘤的診療模式將出現(xiàn)突破性變化， 患者的預后將得到極大改善，壽命與生活質量也將顯著提升。