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    體素內(nèi)不相干運動和動態(tài)對比增強MRI在預(yù)測鼻咽癌放療療效的研究進展

    2024-01-21 17:55:21王楠王麗君
    磁共振成像 2023年12期
    關(guān)鍵詞:組學(xué)放化療預(yù)測

    王楠,王麗君

    作者單位:大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,大連 116011

    0 前言

    鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是一種發(fā)生于鼻咽上皮組織的常見惡性腫瘤,具有明顯的種族和地理分布特點,在東亞和東南亞非常流行[1-2]。NPC起病隱匿,大部分患者在初診時病變已處于進展期。目前,以放療為主的綜合治療是NPC的主要治療方法,晚期患者通常采用同步放化療,以改善高危患者的預(yù)后,但仍有患者因治療失敗而預(yù)后較差[2-5]。因此及早預(yù)測放療的療效,可以優(yōu)化NPC患者的治療方案,進行精準化治療,提高生存期,是現(xiàn)代腫瘤治療的發(fā)展趨勢及研究熱點。

    有報道顯示腫瘤微環(huán)境與腫瘤治療效果密切相關(guān)[6-7],常規(guī)MRI無法評估腫瘤微環(huán)境,功能MRI能夠先于形態(tài)學(xué)改變反映活體組織病理生理狀態(tài)[8]。在多種功能MRI 研究中,體素內(nèi)不相干運動 (intravoxel incoherent motion, IVIM)和動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)是兩種常見的功能成像序列,二者可以從不同角度反映病變組織的微觀病理變化,并提供多種量化指標[9-11],指導(dǎo)臨床診治。

    以往IVIM 和DCE-MRI 的研究主要集中在腫瘤的診斷和分期方面[12-14],有關(guān)治療反應(yīng)預(yù)測的信息相對較少,而且主要集中于非特殊癌癥類型[15-17],在此基礎(chǔ)上發(fā)展的影像組學(xué)也表現(xiàn)出良好的療效預(yù)測性能。因此,本文對IVIM和DCE-MRI影像征象及相關(guān)影像組學(xué)在NPC療效預(yù)測中的研究進展進行綜述,并探討了未來的研究方向,以期提供相關(guān)影像生物標記物,為今后個體化治療和改善患者預(yù)后提供客觀依據(jù)。

    1 IVIM-MRI在NPC療效中的預(yù)測價值

    1.1 IVIM-MRI的基本概念

    IVIM-MRI 是基于傳統(tǒng)擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)開發(fā)的一種新的MRI 方法。傳統(tǒng)DWI 通過單指數(shù)模型計算所得的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值來反映活體組織中水分子的擴散,從而推測細胞密度和微結(jié)構(gòu),間接反映水分子所處組織微環(huán)境的特點和病理生理變化,但其忽略了組織中血液微循環(huán)灌注對ADC值的影響[18]。IVIM-MRI采用雙指數(shù)模型,對高、低不同的多個b值進行分析,可同時獲得反映組織水分子擴散和血液微循環(huán)灌注的信息[18-19],常用參數(shù)包括純擴散系數(shù)(true molecular diffusion coefficient, D)、偽擴散系數(shù)(pseudo-diffusion coefficient, D*)、灌注分數(shù)(perfusion fraction, f)、ADC,D 和ADC 與水分子擴散有關(guān),D*值及f值與血液灌注有關(guān),D代表體素內(nèi)單純的分子擴散效應(yīng),反映組織細胞密度;D*代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)擴散效應(yīng),反映腫瘤血管通透性;f 代表灌注因素在總擴散信號中占的比例[18,20],IVIM-MRI彌補了單指數(shù)模型DWI的不足,可以更加全面且準確地獲得組織擴散信息,從而更具優(yōu)勢。

    1.2 應(yīng)用IVIM-MRI基礎(chǔ)影像征象預(yù)測NPC療效

    1.2.1 IVIM-MRI擴散相關(guān)參數(shù)

    腫瘤的特點是細胞組織紊亂和復(fù)雜,阻礙水分子擴散。有效的治療會導(dǎo)致癌細胞死亡,從而減少腫瘤細胞密度,改善細胞外空間。多數(shù)研究[21-24]結(jié)果顯示NPC 患者治療前較低的D 值與較好的療效相關(guān),這可能是因為較低的D值意味著較少的壞死、較高的細胞密度和較高的血液灌注程度,預(yù)示著更豐富的血流和較少的缺氧,導(dǎo)致腫瘤組織減少更明顯,化療和/或放療后的療效更好。然而,據(jù)報道,D 值在預(yù)測腫瘤治療效果方面的有效性存在爭議,一些研究報告稱,較高的D 值更有利于NPC 的放化療[25-27],或者D值與療效之間沒有相關(guān)性[28]。上述D 值研究結(jié)果不一致的原因可能取決于癌癥的治療方法、成像方案、評估療效的標準和研究的樣本量的差異,未來需要更大數(shù)據(jù)量、更標準化的研究流程進行驗證。研究[21-22]顯示治療前較低的ADC值與較好的療效相關(guān),這與D值提示的物理意義類似,ADC值較低代表水分子擴散受限,細胞密度較大,對治療反應(yīng)更好。此外,郭婷婷等[25]研究顯示放療后完全緩解組和部分緩解組的ADC 與D 值間相關(guān)性較好,但D 值均低于ADC,可能是因為組織內(nèi)微循環(huán)灌注對單指數(shù)ADC 值有影響。雙指數(shù)模型在低b 值(<200 s/mm2)時,微循環(huán)灌注對MR 信號衰減影響大,而D 值的計算是選取高b 值(>200 s/mm2)時,微循環(huán)灌注對MR 信號的影響小,反映的是純擴散信息[19,27],因而ADC 值大于D 值,這說明D值可更準確地反映腫瘤內(nèi)水分子擴散信息。

    1.2.2 IVIM-MRI灌注相關(guān)參數(shù)

    腫瘤缺氧的實質(zhì)是腫瘤血管功能障礙導(dǎo)致的供氧量不足,乏氧是導(dǎo)致癌細胞產(chǎn)生放療抵抗重要影響因素[7]。多個學(xué)者研究[24,26-27]顯示NPC 患者治療前較高的D*值預(yù)示著腫瘤對放化療的療效和預(yù)后較好,其原因可能是高D*值,反映腫瘤新生血管豐富及腫瘤實質(zhì)部分血流灌注高,腫瘤供氧狀態(tài)良好,對治療反應(yīng)敏感,說明灌注相關(guān)參數(shù)D*對治療效果預(yù)測的臨床實用性較高。然而,郭婷婷等[25]對NPC 療效評估的研究表明D*值并不穩(wěn)定,KANG等[29]認為心動周期或頭頸部的搏動血流可能會影響IVIM-MRI 測量的可重復(fù)性,尤其是D*值,因此D*值在臨床應(yīng)用中受到一定限制。XIAO 等[28]評估腫瘤在放療過程中的變化,結(jié)果顯示治療前f 值低,患者治療效果更好,但PAUDYAL等[30]在預(yù)測NPC 放化療局部失敗的研究中表明,f 值低的患者預(yù)后差。此外,多項研究[22,24-26]顯示f 值在腫瘤療效預(yù)測方面無統(tǒng)計學(xué)意義,以上f值不夠穩(wěn)定的原因可能如EGNELL 等[31]的報道,f 值與組織T2 弛豫時間及掃描參數(shù)回波時間的設(shè)置密切相關(guān),f 值可能無法證明其臨床價值。除此之外,IVIM-MRI 多個b 值的選擇會導(dǎo)致較長的掃描時間,而關(guān)于如何進行b值選擇,使其更適合于臨床應(yīng)用仍有待進一步研究。

    1.3 應(yīng)用IVIM-MRI影像組學(xué)預(yù)測NPC療效

    影像組學(xué)可以從大量醫(yī)學(xué)圖像中以高通量提取并分析高維定量影像學(xué)特征,這些數(shù)據(jù)包括直方圖特征、紋理特征及高階特征,可以反映微環(huán)境腫瘤的異質(zhì)性,提供了一種捕捉細微變化并克服傳統(tǒng)成像局限性的創(chuàng)新方法,在影像領(lǐng)域占據(jù)越來越重要的地位[32]。

    應(yīng)用于腫瘤學(xué)的IVIM-MRI 影像組學(xué)在診斷、癌癥分級以及改善個性化治療方面的重要性已經(jīng)被確立[33-35],然而,這種新的分析技術(shù)在預(yù)測NPC療效中的應(yīng)用仍然很少。QIN等[22]基于IVIM-MRI的紋理特征預(yù)測NPC放化療療效,結(jié)果顯示治療后腫瘤是否殘留與治療前腫瘤的紋理特征相關(guān),并且治療前在IVIM圖上具有較高異質(zhì)性的NPC 腫瘤與較好的療效有關(guān)。此外,對于早期預(yù)測NPC患者放化療效果方面,無論是基于紋理分析還是基于平均參數(shù)值,與治療前擴散相關(guān)的IVIM-MRI參數(shù)均優(yōu)于與灌注相關(guān)參數(shù)。研究還顯示,腫瘤體積越大的NPC在放化療結(jié)束時更容易出現(xiàn)殘留,但在多變量分析中,對NPC治療結(jié)果的獨立預(yù)測因素是功能MRI 參數(shù)(即紋理特征),且其ROC 曲線下面積(area under the curve, AUC)顯著高于腫瘤體積。上述結(jié)果再次驗證,在預(yù)測NPC的放化療療效方面,功能MRI可能比形態(tài)MRI更有效。GUO等[36]研究結(jié)果表明,基于IVIM-MRI的影像組學(xué)特征可以有效地預(yù)測NPC患者的治療反應(yīng),研究還建立了綜合影像組學(xué)特征和臨床因素的影像組學(xué)諾模圖,并表明影像組學(xué)諾模圖在預(yù)測NPC患者的腫瘤治療反應(yīng)中優(yōu)于臨床諾模圖。以上研究顯示,基于IVIM-MRI的影像組學(xué)特征能夠深入表征腫瘤的異質(zhì)性,反映局部腫瘤的細胞密度、增殖、血管生成、缺氧和壞死,這些與治療反應(yīng)差和腫瘤預(yù)后不良密切相關(guān),有可能成為預(yù)測NPC患者治療反應(yīng)的新標志物,影響NPC患者治療策略。

    2 DCE-MRI在NPC療效中的預(yù)測價值

    2.1 DCE-MRI的基本概念

    DCE-MRI 是常用的灌注成像技術(shù)之一,通過在靜脈注射順磁性對比劑后,快速連續(xù)采集組織或器官的多時相影像,通過觀察隨時間對比劑增強的特性來監(jiān)測組織微循環(huán)及血流動力學(xué)情況,灌注參數(shù)分為半定量參數(shù)和定量參數(shù)兩種[37]。常用的半定量參數(shù)包括達峰時間(time to peak, TTP)、對比劑到達組織時間(T1 on set)、強化峰值(peak to valley,PV)、第一分鐘內(nèi)曲線下面積(initial area under the curve, iAUC)等。常用的定量參數(shù)主要有:轉(zhuǎn)移常數(shù)(transfer constant, Ktrans)、回流常數(shù)(outflow rate constant, Kep)和血管外細胞外間隙容積分數(shù)(extracellular-extravascular volume fraction,Ve)。DCE-MRI已被應(yīng)用于腫瘤學(xué),借助惡性腫瘤血供豐富的特征,利用組織之間的血流動力學(xué)特點,反映腫瘤組織微血管密度及瘤周微循環(huán)灌注變化的情況,更微觀地了解腫瘤組織情況,為腫瘤治療提供更直觀、具體的預(yù)測依據(jù)[38]。

    2.2 應(yīng)用DCE-MRI基礎(chǔ)影像征象預(yù)測NPC療效

    2.2.1 DCE-MRI半定量參數(shù)

    DCE-MRI 半定量參數(shù)由時間-信號強度曲線(time intensity curve, TIC)獲得,主要反映對比劑通過血管的整個變化過程,間接反映腫瘤血管的灌注情況[37]。探究治療前半定量參數(shù)與NPC 療效關(guān)系的研究[39]顯示,經(jīng)過同步放化療后,病灶完全緩解組的T1 on set 比部分緩解組短,并分析出T1 on set短組的總生存期(overall survival, OS)和無進展生存期(progress free survival, PFS)均高于T1 on set 長組,且長T1 on set 和PV<3000 為NPC患者PFS 的獨立不良預(yù)后因素,T1 on set 短和PV 高說明組織血供豐富,放化療對腫瘤細胞的殺傷力度較好、有效抑制細胞增殖速度。郭笑寒等[40]研究顯示,TTP 與腫瘤消退率呈負相關(guān),腫瘤高強化區(qū)的TTP<65.53 s時診斷NPC療效效能最好,說明TTP越短腫瘤早期強化越明顯,而腫瘤內(nèi)強化明顯的區(qū)域主要是由大量集簇的癌細胞組成,組織通透性較好,微循環(huán)發(fā)達,氧合程度也較高,對放化療更敏感;TTP 較長則腫瘤灌注不良,該區(qū)域常常由纖維組織內(nèi)散在一些癌細胞組成,微循環(huán)欠佳,血供不足,導(dǎo)致腫瘤細胞缺氧,產(chǎn)生治療抗拒,療效不佳。

    CHAN等[41]研究對NPC患者進行同步放化療,結(jié)果表 明NPC 患 者 治 療 前iAUC 與OS 呈 正 相 關(guān),iAUC≤650 是NPC 患者OS 短的獨立預(yù)測因素,可能因為較低的iAUC 值反映了組織內(nèi)血容量的減少,阻礙了化療藥物向腫瘤的輸送,預(yù)后較差。MUI 等[42]研究表明反應(yīng)差組的iAUC 高于反應(yīng)好組,這可能是由于反應(yīng)差的NPC腫瘤高度血管化,新生的腫瘤血管形成過程中內(nèi)皮細胞遷移和降解增加,使其比正常血管更容易滲漏所致[7]。而CHAN 等[43]研究顯示iAUC 與NPC 治療失敗之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述iAUC結(jié)果不一致的原因可能由于iAUC 是組織血流量、血管通透性和組織間隙的組合,不是對血容量的準確估計[37],不具有明確的病理生理意義,需要進一步研究。

    上述研究說明,DCE-MRI 半定量參數(shù)可以作為反應(yīng)組織供氧供血狀態(tài)、預(yù)測和評估腫瘤治療反應(yīng)的一種手段,為NPC的診療應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。半定量分析的局限性在于其分析依賴于信號強度,易受多種因素影響(掃描儀器和組織類型等),可重復(fù)性低,并且這些參數(shù)不一定具有物理相關(guān)性,而可能代表混合指標,生理意義不明確[37]。

    2.2.2 DCE-MRI定量參數(shù)

    DCE-MRI定量參數(shù)是基于藥物動力學(xué)模型計算的參數(shù),因此更具精確性和可重復(fù)性,能直接反應(yīng)血管通透性及組織灌注情況[37]。在探究治療前定量參數(shù)與療效關(guān)系的研究中,多數(shù)學(xué)者研究[38,41,44-45]表明,治療前高Ktrans值是提示NPC放化療局部控制和療效的良好預(yù)測指標。這是由于Ktrans反映腫瘤組織微血管灌注情況,較高的Ktrans水平多提示腫瘤微血管密度大、血管成熟度差、血管壁滲透性高,因此這類腫瘤灌注豐富,腫瘤細胞含氧量高,治療效果佳。Ve值與細胞容積空間有關(guān),可以反應(yīng)組織細胞壞死及分化程度,多個預(yù)測NPC長期預(yù)后的研究[30,41,43,46]說明治療前Ve值是其獨立預(yù)測因素,Ve值高的患者治療失敗率大,這可能與腫瘤具有較大的侵襲能力有關(guān)。由于Ve值越高,血管外細胞外間隙越大,表明組織細胞壞死程度越高,抑或表明腫瘤細胞容積越大,所需的氧氣越多,提示腫瘤的分化程度差,惡性程度高,治療效果不佳。Kep代表從組織到血管的回流速率常數(shù),與組織血管的滲透性和表面積有關(guān),CHAN 等[41]對NPC患者實行同步放化療的研究顯示,治療前Kep與OS呈正相關(guān),是NPC患者OS的預(yù)測因素。高水平的Kep提示組織毛細血管高灌注及高滲透性,具有較高Kep值的患者血流分布更廣、化療藥物濃度更高、血漿與血管外藥物交換率更高,故療效也越好,這可能也是反應(yīng)良好的NPC患者Kep值較高的內(nèi)在原因。以上研究提示DCE-MRI定量參數(shù)在治療前預(yù)測NPC 療效和預(yù)后方面具有重要應(yīng)用價值,能夠幫助醫(yī)師選擇更合適的治療方案。

    2.3 應(yīng)用DCE-MRI影像組學(xué)預(yù)測NPC療效

    DCE-MRI 影像組學(xué)在每種類型的癌癥中不斷應(yīng)用[47-49],并且結(jié)果支持其在腫瘤成像應(yīng)用的可靠性。ZENG等[47]基于DCE-MRI的影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌療效的研究顯示影像組學(xué)可以有效預(yù)測治療反應(yīng),且有意義的臨床病理指標結(jié)合影像組學(xué)構(gòu)建的融合模型的總體臨床效益最高。LI 等[50]建立了一個基于DCE-MRI 的影像組學(xué)、臨床分期、T 分期和尼妥珠單抗治療的多維度諾模圖模型,以預(yù)測晚期NPC 患者的PFS 以及對患者進行風(fēng)險分層,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用Ktrans和Ve圖像的影像組學(xué)特征比單獨使用Ktrans或Ve圖像顯示出更好的預(yù)測性能,并發(fā)現(xiàn)臨床危險因素和影像組學(xué)特征存在互補作用,多維度諾模圖預(yù)測PFS的效能優(yōu)于影像組學(xué)模型,充分提高了預(yù)測效率,表明其有望成為預(yù)測晚期NPC 患者預(yù)后的新生標志物。BOLOGNA 等[51]基于常規(guī)MRI的影像組學(xué)研究亦證實,影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合可為準確評估NPC預(yù)后提供更多信息。以上研究說明基于不同維度(個體、組織、細胞及分子等)特征構(gòu)建聯(lián)合模型將是未來的發(fā)展趨勢。目前,DCE-MRI 影像組學(xué)特征在NPC 療效預(yù)測領(lǐng)域的探索僅處于起步階段,相關(guān)的研究過少,進一步開展更多研究去建立和驗證DCE-MRI 影像組學(xué)聯(lián)合模型對NPC療效的預(yù)測性能是必要的。

    3 總結(jié)與展望

    IVIM 和DCE-MRI 不同于常規(guī)MRI 檢查,它們所提供的功能性信息能夠反映組織的微觀病理改變,在預(yù)測NPC療效和預(yù)后方面展現(xiàn)出一定的應(yīng)用價值,可幫助臨床醫(yī)生全面地了解病變特性,為患者制訂精準的治療方案,獲得更好的療效。目前研究暴露出IVIM 和DCE-MRI 的部分參數(shù)在預(yù)測療效性能不一致的問題,癌癥的治療方法、評估療效的標準可能是其影響因素。隨之發(fā)展起來的影像組學(xué)提高了預(yù)測腫瘤療效的準確性,在術(shù)前評估NPC療效有著巨大的潛力。以往NPC 的影像組學(xué)研究大多集中在常規(guī)MRI序列[51-53],基于功能MRI 參數(shù)圖的影像組學(xué)研究甚少,此外,由于缺乏標準化的參數(shù)采集、影像組學(xué)方法不一致和缺乏外部驗證等限制,其尚未應(yīng)用于常規(guī)臨床。因此,未來需要向多中心、大樣本、規(guī)范化、標準化的方向不斷探索,并聯(lián)合多學(xué)科的研究數(shù)據(jù),建立起更準確可泛化的NPC療效預(yù)測模型,為臨床制訂個體化治療方案提供幫助。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。

    作者貢獻聲明:王麗君設(shè)計構(gòu)思本綜述的框架,指導(dǎo)文章撰寫,對稿件重要內(nèi)容進行了修改,獲得了遼寧省醫(yī)學(xué)教育研究項目的資助;王楠起草和撰寫稿件,獲取、分析和總結(jié)本綜述的文獻。全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表,都同意對本綜述的所有方面責(zé)任,確保本綜述的準確性和誠信。

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