磁共振擴(kuò)散張量成像在脊髓損傷疾病中的研究進(jìn)展

戚群雅，陳楠*

作者單位：1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.北京磁共振成像和腦信息學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053

0 前言

脊髓損傷（spinal cord injury, SCI）是一種嚴(yán)重的破壞性疾病，會(huì)導(dǎo)致永久性的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙[1]。它不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)給家庭和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。SCI 的嚴(yán)重程度和預(yù)后的客觀評(píng)價(jià)對(duì)臨床制訂治療和康復(fù)計(jì)劃十分重要。常規(guī)MRI 是目前評(píng)估SCI 的主要方法。它可以顯示損傷平面的水腫、出血和壓迫等特征，但無法定量、定性地評(píng)估損傷后軸突、髓鞘等微觀結(jié)構(gòu)的變化。所以SCI 后常規(guī)影像表現(xiàn)與脊髓臨床功能評(píng)估結(jié)果的相關(guān)性不強(qiáng)[3]。擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是通過追蹤水分子的擴(kuò)散情況來反映白質(zhì)完整性以及組織微觀結(jié)構(gòu)變化的成像技術(shù)。目前已廣泛應(yīng)用于大腦損傷、神經(jīng)變性病、神經(jīng)腫瘤等疾病的研究中[4-6]。但由于脊髓位于椎管內(nèi)、直徑小等解剖特點(diǎn)以及鄰近組織臟器的干擾，DTI 在脊髓的應(yīng)用一直存在著巨大的挑戰(zhàn)[7-8]。近年來，隨著DTI 技術(shù)的不斷發(fā)展及后處理技術(shù)的進(jìn)步，DTI 技術(shù)應(yīng)用于SCI 的相關(guān)研究逐年增多。DTI 技術(shù)為SCI的早期診斷、療效評(píng)估和預(yù)后的客觀判斷提供了新的方法，有助于SCI的臨床治療和康復(fù)策略的制訂[9]。本文對(duì)DTI 在SCI 的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀作一綜述，旨在為以后DTI在SCI的研究和發(fā)展提供參考。

1 脊髓DTI技術(shù)研究進(jìn)展

DTI 是在磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用多個(gè)方向的磁場梯度來探測(cè)水分子在體內(nèi)擴(kuò)散的大小和方向的MRI 技術(shù)，它能提供細(xì)胞的完整性和組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)特征等相關(guān)信息[8,10-11]。當(dāng)組織微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)會(huì)受到影響，從而使DTI的各定量指標(biāo)值發(fā)生改變。因此通過DTI各指標(biāo)的改變能客觀、定量判斷病變部位的微觀變化。DTI 的相關(guān)指標(biāo)主要包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity, MD）、軸向擴(kuò)散率（axial diffusivity, AD）和徑向擴(kuò)散率（radial diffusivity, RD）。其中，F(xiàn)A 是DTI 最常用的指標(biāo)，主要與軸突數(shù)量和髓鞘磷脂的含量有關(guān)，對(duì)脫髓鞘和軸突損傷高度敏感[7]。當(dāng)脊髓受損后，軸突的正常結(jié)構(gòu)被破壞，會(huì)使得水分子擴(kuò)散的各向異性降低，表現(xiàn)為FA 值的減小[8]。AD 是水分子在平行于脊髓長軸（主擴(kuò)散軸）上的擴(kuò)散值，主要反映軸突的完整性。RD 是垂直于主擴(kuò)散軸的兩個(gè)短軸上的平均擴(kuò)散值，是髓鞘完整性的標(biāo)記物。髓鞘損傷會(huì)造成RD值的增加。RD 值變化同樣還受到軸突直徑和密度的影響[7-9]。MD 又稱表觀擴(kuò)散系數(shù)，為三個(gè)方向擴(kuò)散值的平均值。MD 可用于測(cè)量膜密度，對(duì)細(xì)胞水腫和壞死敏感[7-9]。擴(kuò)散張量纖維束成像（diffusion tensor tractography, DTT）是DTI 的一種擴(kuò)展技術(shù)，通過使用后處理算法重建白質(zhì)纖維束，以實(shí)現(xiàn)纖維束的三維可視化。使用DTT 可以直觀地觀察神經(jīng)纖維束的位置、形狀、軌跡和纖維之間的相互連接，圖像化顯示白質(zhì)纖維束的損傷和保留[3]。

DTI提供的與微觀結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)的信息對(duì)疾病的病理機(jī)制研究具有重要作用。目前已廣泛應(yīng)用在腦白質(zhì)疾病和大腦發(fā)育障礙等腦病變的研究[4-6]。由于DTI在脊髓的應(yīng)用受到多種因素的限制，所以脊髓DTI的相關(guān)研究較少[3,8,12]。首先，脊髓與大腦相比，脊髓的面積更小。因此脊髓DTI 對(duì)空間分辨率有更高的要求。平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列是標(biāo)準(zhǔn)DTI的基礎(chǔ)，而脊髓周邊復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)會(huì)使得周圍磁場不均勻，EPI 在這種環(huán)境下可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的幾何畸變和不充分的脂肪抑制[12]。其次，在成像時(shí)椎管內(nèi)腦脊液流動(dòng)和周圍血管搏動(dòng)等多種生理運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)偽影會(huì)造成圖像嚴(yán)重失真，降低圖像質(zhì)量[8,12]。這些偽影還會(huì)影響DTI 可視化的重建，造成重建的白質(zhì)纖維束與正常解剖位置不符[3,8]。

隨著DTI技術(shù)的改進(jìn)，一些研究使用替代采集方案以改善脊髓DTI 圖像質(zhì)量[8,12-13]。如小視野成像技術(shù)通過使用非共面激勵(lì)和重聚焦脈沖，結(jié)合外部體積抑制縮小視野，有助于實(shí)現(xiàn)高空間分辨率的DTI圖像[12-13]。與頸椎常規(guī)DTI 相比，使用小視野成像技術(shù)得到的FA 值和MD 值顯示出更好的可靠性和穩(wěn)定性，尤其是在下頸椎（C5/C6 和C6/C7）[13]。此外，使用多個(gè)接收線圈的并行成像和分段信號(hào)讀出技術(shù)，可有效降低圖像變形程度、減少磁敏感偽影[12]?；诳焖僮孕夭ㄐ蛄校╢ast spin echo, FSE）的螺旋槳成像技術(shù)也可用于脊髓DTI。它對(duì)K 空間進(jìn)行圓形填充，使得K 空間的中心區(qū)域有許多重復(fù)信息以減少運(yùn)動(dòng)偽影[8]。雖然FSE 本身的性質(zhì)使其對(duì)非共振偽影不敏感，但FSE 卻會(huì)引入由于相位位移產(chǎn)生的相關(guān)偽影[8]。近年，出現(xiàn)了專門針對(duì)脊髓的多參數(shù)MRI（multi-parametric MRI, mpMRI）數(shù)據(jù)處理和分析的軟件脊髓工具包（spinal cord toolbox, SCT）。SCT建立在先驗(yàn)方法上，它使用了最先進(jìn)的MRI 模板、脊髓圖譜、數(shù)據(jù)分割和配準(zhǔn)的算法以及對(duì)于彌散數(shù)據(jù)和功能時(shí)間序列的運(yùn)動(dòng)校正。使用SCT 可對(duì)mpMRI指標(biāo)（如DTI 的FA 值）進(jìn)行基于圖譜的分析。將數(shù)據(jù)與模板進(jìn)行配準(zhǔn)后，就可使用預(yù)先存在的圖譜提取指標(biāo)而無須手動(dòng)進(jìn)行感興趣區(qū)（region of interest, ROI）的繪制[14]。這可能會(huì)減少人工繪制ROI測(cè)量DTI指標(biāo)造成的誤差。

DTI 技術(shù)的不斷進(jìn)步使其應(yīng)用的范圍不斷擴(kuò)展，但脊髓DTI仍然存在一些限制。首先，應(yīng)用快速序列和門控技術(shù)雖解決了一部分脊髓低空間分辨率和信噪比的問題，但是呼吸運(yùn)動(dòng)和心血管搏動(dòng)引起的偽影是脊髓DTI圖像信噪比較低的主要原因。其次，后處理使用的方法以及手動(dòng)繪制所選取ROI 的不同可引入誤差。盡管出現(xiàn)了針對(duì)于脊髓mpMRI 的后處理軟件包，但使用其進(jìn)行相關(guān)研究的并不多。因此，提高脊髓DTI 圖像質(zhì)量以確保相關(guān)參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，建立標(biāo)準(zhǔn)的DTI采集方案以及后處理方式是未來主要研究的內(nèi)容。

2 正常脊髓DTI的研究現(xiàn)狀

正常動(dòng)物和健康受試者的DTI 研究都可在脊髓白質(zhì)和灰質(zhì)之間觀察到良好的對(duì)比度。這是因?yàn)樗肿拥臄U(kuò)散主要沿著軸突束，所以白質(zhì)的各向異性顯著高于灰質(zhì)，測(cè)得的FA值高于灰質(zhì)[3,10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同椎體水平的脊髓DTI 指標(biāo)存在差異[10,15]。對(duì)健康頸髓的研究發(fā)現(xiàn)C2 到C7 的FA 值逐漸降低。有研究認(rèn)為是下頸椎水平的中央灰質(zhì)部分增大造成的。但也有研究認(rèn)為，臂叢神經(jīng)根進(jìn)入和離開下段頸髓會(huì)輕微破壞纖維的方向一致性，導(dǎo)致FA 值的降低[15]。正常脊髓中的DTI 指標(biāo)顯示出與年齡相關(guān)的生理變化[11,16]。脊髓作為大腦的延續(xù)，在新生兒期到青春期可能也會(huì)經(jīng)歷類似的生長發(fā)育過程。在此期間，頸髓的平均FA值與年齡呈正相關(guān)，平均MD值與年齡呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[11]。這可能是脊髓成熟過程中含水量的降低、纖維束髓鞘化和纖維束直徑增厚所致[16]。研究發(fā)現(xiàn)健康成年人頸髓的FA值與年齡呈負(fù)相關(guān)[11]，這與成年以后脊髓神經(jīng)細(xì)胞的老化以及脫髓鞘變性等退行性改變有關(guān)。對(duì)于正常脊髓的DTI研究有助于建立正常對(duì)照，是研究脊髓異常和疾病的基礎(chǔ)。

3 DTI在SCI的研究進(jìn)展

急性SCI 多由于脊柱突然受到創(chuàng)傷壓迫造成的機(jī)械性損傷[1]。對(duì)于急性SCI早期的診斷以及判斷損傷嚴(yán)重程度對(duì)臨床治療和患者預(yù)后十分關(guān)鍵。相較于常規(guī)MRI，DTI 能夠更敏感地識(shí)別到損傷后脊髓發(fā)生的微觀結(jié)構(gòu)改變。在T2加權(quán)圖像表現(xiàn)正常的脊髓處，DTI可測(cè)得相關(guān)指標(biāo)的變化[10,17-18]。這對(duì)于SCI的早期診斷具有重要意義。在急性SCI 多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)FA值的降低[19-21]。這可能是軸突損傷、脫髓鞘以及出血和纖維斷裂等多種病理變化改變的結(jié)果[3,22]。但MD值在急性期損傷的研究結(jié)果并不一致[9,23]。有學(xué)者提出軸突損傷、細(xì)胞水腫和壓迫可能是導(dǎo)致MD值的減小的原因。MD 值的下降意味著白質(zhì)的壞死和較差的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后；而MD值增加可能是血管性水腫造成的，這預(yù)示著更良好的神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)[3]。目前,美國脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表（American Spinal Injury Association Impairment Scale, AIS），又稱脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國際標(biāo)準(zhǔn)（International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury, ISNCSCI）是評(píng)估SCI 的金標(biāo)準(zhǔn)[3,24]。DTI 指標(biāo)與ISNCSCI 臨床評(píng)分具有較好的相關(guān)性[25-27]。損傷水平的平均FA 值降低與臨床分級(jí)存在著顯著的正相關(guān)[19]。對(duì)于急性SCI 動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)AD 值的減少可以區(qū)分SCI 的嚴(yán)重程度[17]。一些研究還發(fā)現(xiàn)急性期DTI指標(biāo)可預(yù)測(cè)SCI預(yù)后[23,26,28]。有研究指出AD 是神經(jīng)功能預(yù)后的最佳預(yù)測(cè)因子[28-29]。POPLAWSKI 等[30]的研究結(jié)果表明，急性SCI 患者的FA、MD 和RD 均可獨(dú)立地預(yù)測(cè)SCI 后6 個(gè)月的被試者神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)結(jié)果。其中，F(xiàn)A 和RD 預(yù)測(cè)損傷嚴(yán)重程度的敏感性和特異性最高。雖然上述多項(xiàng)研究證實(shí)DTI指標(biāo)與臨床預(yù)后有一定的相關(guān)性，但目前尚無公認(rèn)的生物影像學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)SCI 神經(jīng)功能結(jié)局。

慢性SCI與多種神經(jīng)微觀結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，包括沃勒變性、進(jìn)行性脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕的形成[10]。但目前對(duì)于慢性SCI的DTI研究尚不深入。在動(dòng)物模型和臨床研究中較為一致地發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組損傷部位的FA 值比正常對(duì)照組的低[31-33]。DTI技術(shù)的不斷改進(jìn)能將應(yīng)用人群擴(kuò)展到兒童[34-36]。在對(duì)于兒童SCI 研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A 值在SCI 伴有骶殘留和SCI 無骶殘留兩組之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。MULCAHEY 等[37]在研究中還發(fā)現(xiàn)FA、AD 和RD組合預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)損傷水平和MRI 異常水平的準(zhǔn)確性最強(qiáng)，這可以幫助臨床對(duì)兒童SCI 的診斷和等級(jí)評(píng)估。因?yàn)橛形墨I(xiàn)指出當(dāng)患者年齡小于8 歲時(shí)會(huì)難以理解和配合醫(yī)生進(jìn)行ISNCSCI 檢查，8 歲以下兒童SCI 的神經(jīng)系統(tǒng)檢查的結(jié)果并不可靠[38]。此外，在慢性SCI遠(yuǎn)離損傷部位的擴(kuò)散指標(biāo)也會(huì)發(fā)生明顯的變化[3,39]。這些發(fā)現(xiàn)可能與細(xì)胞毒性水腫、軸突丟失或慢性萎縮有關(guān)[13,39]。還有研究表明，損傷遠(yuǎn)處FA 值的改變與損傷嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)和電生理功能之間都存在著一定的相關(guān)性[31,39]。在損傷部位以上，近頭側(cè)脊髓的部分DTI 指標(biāo)的改變還與腦內(nèi)白質(zhì)纖維束的DTI 指標(biāo)相關(guān)[13]。此外，由于大多數(shù)SCI 患者在受傷后接受減壓手術(shù)，并接受脊柱金屬植入物以治療脊柱不穩(wěn)定[32]。金屬植入物產(chǎn)生的金屬偽影則會(huì)嚴(yán)重影響DTI 圖像質(zhì)量，對(duì)損傷后的縱向研究造成了一定限制[32,40]。在無法直接對(duì)損傷部位進(jìn)行成像的情況下，可使用損傷部位近頭側(cè)的脊髓DTI 指標(biāo)評(píng)估神經(jīng)損傷[10,31]。這對(duì)未來研究慢性SCI 恢復(fù)過程中擴(kuò)散率的縱向變化具有重要意義。

DTT 作為DTI 技術(shù)的重要延伸，可觀察白質(zhì)纖維束的3D 結(jié)構(gòu)以直觀地反映出白質(zhì)纖維束的損傷情況[3]。ZHU 等[13,41-42]的多項(xiàng)研究中使用DTT 技術(shù)，在損傷處及損傷以上兩處繪制兩個(gè)ROI 以獲取定量參數(shù)，即白質(zhì)纖維體積（white matter fiber volume,WMFV）和纖維追蹤連接率（connection rates of fiber tractography, CRFT）。他們發(fā)現(xiàn)WMFV 與術(shù)前和最后隨訪時(shí)的AIS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分相關(guān)[41]。CRFT 與患者最終的AIS等級(jí)成強(qiáng)烈的正相關(guān)，CRFT越高預(yù)后越好[42]。DTI 和DTT 也 可 用 于 對(duì)SCI 治 療 療 效 的 評(píng)價(jià)[43-45]。DTT 能可視化脊髓纖維束，顯示不同時(shí)間纖維束的特征[43,45]。而治療后DTI 指標(biāo)的改善可表明脊髓的恢復(fù)[44-46]。

根據(jù)當(dāng)前的研究，雖然DTI 在早期診斷、評(píng)估損傷等級(jí)以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后等方面展現(xiàn)了良好的潛力。但是，由于脊髓DTI采集方案和后處理方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，限制了研究的可重復(fù)性。并且目前研究的納入的樣本量均較少且各研究的DTI 指標(biāo)變化并不完全一致，使其不能得到一致和可靠的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。DTT 雖可對(duì)脊髓完整性、形態(tài)和方向進(jìn)行直觀的視覺評(píng)估，并提供有關(guān)的病理生理學(xué)信息。但是進(jìn)行重建時(shí)ROI 的選擇以及閾值的不同都會(huì)影響纖維束的重建結(jié)果。并且同一體素內(nèi)不同方向的纖維會(huì)改變各向異性，可能會(huì)產(chǎn)生不存在的結(jié)構(gòu)。所以，DTT 圖像并不能完全反映實(shí)際的解剖結(jié)果。目前研究結(jié)果的一致性和可靠性都需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

SCI 的早期診斷、臨床治療和后期康復(fù)都需要客觀、無創(chuàng)、可靠的影像學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估。DTI 作為目前唯一可以同時(shí)檢測(cè)脊髓微觀結(jié)構(gòu)和進(jìn)行功能評(píng)估的非侵入檢查技術(shù)，在這些方面上展現(xiàn)了巨大的潛力。雖然，在動(dòng)物模型和臨床的DTI研究中已證明一些定量和定性指標(biāo)與損傷嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后等呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。但是，脊髓DTI采集方案尚未統(tǒng)一，不同掃描參數(shù)和MRI磁場強(qiáng)度等都可能影響研究的結(jié)果。其次，目前研究多使用手工繪制ROI的方式進(jìn)行指標(biāo)的測(cè)量，手動(dòng)繪制ROI可能會(huì)引入腦脊液等組織產(chǎn)生誤差。此外，當(dāng)前大多研究納入的樣本量較少且研究結(jié)果不完全一致，缺少多中心大樣本的研究對(duì)目前的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。因此，未來需要進(jìn)一步提高脊髓DTI圖像的質(zhì)量，建立標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的脊髓DTI 掃描方案和后處理流程，確保DTI 參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；通過多中心合作、大樣本的研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供準(zhǔn)確可靠的依據(jù)。隨著DTI 技術(shù)的進(jìn)步和研究的不斷深入，脊髓DTI 將在SCI的臨床診斷和評(píng)估、臨床治療效果監(jiān)測(cè)以及神經(jīng)功能結(jié)局預(yù)測(cè)等方面發(fā)揮重要作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳楠對(duì)本文構(gòu)思有重要貢獻(xiàn)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金的資助；戚群雅起草和撰寫稿件，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。