靜息態(tài)腦功能磁共振成像在雙相障礙輔助診斷和早期療效預(yù)測中的研究進(jìn)展

高玉軍，孫杰，郭鑫，陸林,3,4，王高華*

作者單位：1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，武漢 430060；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京 100191；3.國家衛(wèi)生健康委員會精神衛(wèi)生學(xué)重點實驗室，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京大學(xué)第六醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，北京 100191；4.北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心 北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，北京 100871

0 前言

雙相障礙常起病于青少年或成年早期，情緒波動大，常伴自殺傾向、社會功能嚴(yán)重受損的特點，且其致殘率和復(fù)發(fā)率高，給社會和家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)[1]。然而，雙相障礙發(fā)病的病理生理機(jī)制未明，對其病因的探索研究方興未艾。近年來，隨著腦影像技術(shù)的快速發(fā)展，功能磁共振成像已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病發(fā)病機(jī)制、治療效果及預(yù)后評估等方面的研究[2-4]。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）能夠通過檢測腦血氧水平依賴信號來反映神經(jīng)元的自發(fā)活動，掃描時間較短，操作簡便，廣泛用于雙相障礙的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、療效評估和預(yù)后預(yù)測等方面的研究，為雙相障礙等神經(jīng)精神疾病影像學(xué)的研究提供了新思路。功能磁共振成像研究表明，在雙相障礙的多個腦區(qū)存在功能連接異常，包括前額葉皮層、前扣帶皮層、丘腦、顳中回、杏仁核、海馬等腦區(qū)[5-6]。結(jié)構(gòu)MRI 也發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)存在形態(tài)學(xué)的改變，并且擴(kuò)展到小腦[7-9]，這些腦區(qū)主要分布在額頂網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network, FPN）、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）和突顯網(wǎng)絡(luò)。這表明雙相障礙在多個腦區(qū)的不同大腦網(wǎng)絡(luò)存在影像學(xué)功能和結(jié)構(gòu)的變化，使得雙相障礙影像學(xué)研究的內(nèi)容更加豐富。本文對近年來雙相障礙相關(guān)rs-fMRI的研究進(jìn)行總結(jié)分析，從影像學(xué)數(shù)據(jù)處理方法以及雙相障礙的rs-fMRI出發(fā)，探討雙相障礙的影像學(xué)病理機(jī)制，以及結(jié)合人工智能技術(shù)對雙相障礙的輔助診斷標(biāo)記物和早期療效預(yù)測的綜述，為后續(xù)的臨床影像學(xué)研究提供一定的參考。

1 rs-fMRI成像數(shù)據(jù)分析方法

rs-fMRI 可通過觀察大腦中血液氧含量的變化來捕捉神經(jīng)元的自發(fā)活動。掃描時觀察對象保持靜止，無需復(fù)雜的實驗設(shè)計。通過rs-fMRI圖像分析可無創(chuàng)、全面深入地研究大腦運(yùn)行機(jī)制。rs-fMRI 數(shù)據(jù)的處理方法主要有：（1）低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）。臧玉峰教授提出的ALFF方法是通過分析磁共振信號的低頻成分來研究腦功能的一種方法。這些低頻成分通常指的是0.01～0.10 Hz范圍內(nèi)的信號，在某種程度上反映出局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的情況[10]。（2）局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。該方法首先將整個腦區(qū)域劃分為多個體素，然后計算每個體素周圍一定半徑內(nèi)的灰質(zhì)相似性，得到ReHo 值。ReHo 值越高表示該體素周圍灰質(zhì)的相似性越高，即該體素所在的區(qū)域具有更強(qiáng)的同步性和功能連通性[11-12]。ReHo方法具有簡單、快速、易于計算的特點，被廣泛用于研究腦功能障礙、腦發(fā)育和腦結(jié)構(gòu)變化等方面，為神經(jīng)科學(xué)研究提供了有力的工具。（3）功能連接分析?？梢詼y量空間上分離的兩個或者多個腦區(qū)間的相關(guān)關(guān)系，反映腦區(qū)間是否存在隨時間序列的功能連接關(guān)系以及連接關(guān)系的強(qiáng)弱，缺點是腦區(qū)間功能連接異常時，只能說明腦區(qū)間功能的不一致性，不能確定異常的具體腦區(qū)[13-14]。目前最常用的是種子點功能連接和鏡像同倫功能連接方法。（4）圖論分析法?；趫D論分析技術(shù)的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)是當(dāng)前腦科學(xué)研究的熱點，利用一定的統(tǒng)計值構(gòu)建不同腦區(qū)或者體素之間的功能/結(jié)構(gòu)連接矩陣，以構(gòu)建“小世界”網(wǎng)絡(luò)模型，能定量描述腦網(wǎng)絡(luò)局部分離和全局整合的程度[15]。

2 雙相障礙rs-fMRI特征和輔助診斷

2.1 雙相障礙rs-fMRI特征

雙相障礙是一種躁狂和抑郁交替發(fā)作高復(fù)發(fā)性疾病，隨發(fā)作次數(shù)增加，可導(dǎo)致病程遷延，療效不佳，造成患者大腦結(jié)構(gòu)和功能持久的損害[16]。在過去的20 年結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究中，前額葉邊緣結(jié)構(gòu)受損被認(rèn)為是該疾病的一個潛在生物標(biāo)志物[17]。一項研究表明雙相障礙患者和健康受試者之間的灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在差異，其異常的左前扣帶皮質(zhì)聚類系數(shù)與躁狂評分量表之間存在弱負(fù)相關(guān)[18]。基于種子點和獨立成分在內(nèi)的幾種功能影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)這種類似的差異[19]?？v向磁共振研究也發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者在疾病的不同階段，其情緒調(diào)節(jié)的腦皮層和皮層下核團(tuán)出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為前額葉、前扣帶皮質(zhì)和扣帶回灰質(zhì)體積的神經(jīng)遞質(zhì)丟失[20]。這些研究表明雙相障礙與額葉和顳葉的結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)，同時也表明大腦結(jié)構(gòu)受損往往伴隨腦功能的變化。最近一項rs-fMRI研究也發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者左腹側(cè)視覺皮質(zhì)的ReHo減少。這表明左腹側(cè)視覺皮質(zhì)的異?；顒涌赡軈⑴c了雙相障礙的發(fā)病機(jī)制[21]。因此，基于皮層的ReHo值可能是探索雙相障礙病理生理學(xué)的有用指標(biāo)。

雙相障礙患者的大腦損傷通常涉及多個腦區(qū)，甚至多個腦網(wǎng)絡(luò)。這在執(zhí)行干擾控制和面部情感識別任務(wù)以及感覺和運(yùn)動區(qū)域的靜息狀態(tài)連接中得到了體現(xiàn)，雙相障礙患者及其親屬在這些任務(wù)中呈現(xiàn)出類似的異常激活和連接情況。這些獨特的神經(jīng)影像學(xué)特征使雙相障礙能夠與其他疾病和健康對照組相區(qū)別。在一項任務(wù)相關(guān)的功能磁共振成像研究中，發(fā)現(xiàn)前額葉的連接性增強(qiáng)，而在無任務(wù)條件下DMN 的功能整合增強(qiáng)[22]。另外一項腦網(wǎng)絡(luò)研究揭示雙相障礙患者在前腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的低連接，但在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時，患者DMN 和FPN 之間的連接過度增強(qiáng)，而在靜息狀態(tài)下DMN 和FPN 之間的連接顯著減少[23]。這些研究結(jié)果表明，在雙相障礙患者的靜息狀態(tài)和任務(wù)刺激期間，大腦網(wǎng)絡(luò)的功能活動受到疾病的干擾。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的功能連接異常與臨床癥狀密切相關(guān)，這提示大尺度網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接變化在雙相障礙的病理生理學(xué)中具有重要作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在未接受藥物治療的初次發(fā)作雙相障礙患者中，DMN 和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接的變異性降低[24]。這表明，未接受藥物治療的雙相障礙患者的動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生了變化，這可能與他們信息處理和溝通能力下降有關(guān)。將未接受治療的初次發(fā)作雙相障礙患者作為研究對象，能夠排除藥物等因素對研究結(jié)果的干擾，從而有助于發(fā)現(xiàn)疾病早期特定的異常影像學(xué)標(biāo)志。

除了病情發(fā)作下雙相障礙患者腦影像學(xué)存在異常，緩解期雙相障礙患者雖然在情緒、認(rèn)知和運(yùn)動方面量表評分表現(xiàn)正常，然而其結(jié)構(gòu)磁共振和fMRI 仍存在差異[25]。對于緩解期雙相障礙患者，研究發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的皮質(zhì)體積異常，且與疾病持續(xù)時間、躁狂發(fā)作次數(shù)以及抗精神病藥物治療效果相關(guān)[26]，這些變化可能與精神運(yùn)動障礙相關(guān)。在言語流暢任務(wù)相關(guān)磁共振成像研究中，揭示了緩解期雙相障礙患者雙側(cè)楔前葉的明顯激活增加。值得注意的是，患者左前扣帶皮質(zhì)和左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的激活與整體功能評估量表評分顯著正相關(guān)[27]，暗示左前扣帶皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮層在緩解期雙相障礙患者心理社會功能中扮演至關(guān)重要的角色。rs-fMRI 也顯示了緩解期雙相障礙患者的缺陷。研究指出，在DMN內(nèi)部功能連接存在缺陷，特別是內(nèi)側(cè)前額葉皮層與后額葉皮層之間的聯(lián)系，同時扣帶皮質(zhì)和感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)之間的連接也出現(xiàn)異常[28-29]。此外，低頻波動顯著增加，其中較低頻率的增加與較輕度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）狀相關(guān)，而高頻波動則顯著減少。高頻波動的減少與較高頻譜含量增加相關(guān)于較輕度躁狂和較高程度焦慮癥狀，而較低頻波動的增加則與更輕度MDD 狀相關(guān)[30]。進(jìn)一步地，與健康對照組相比，緩解期雙相障礙患者右背側(cè)尾殼核和腹外側(cè)前額葉皮層之間呈現(xiàn)更高的連通性，且與高敏C 反應(yīng)蛋白水平顯著相關(guān)[31]。這表明，緩解期雙相障礙患者在高敏感狀態(tài)下可能在不同程度上調(diào)節(jié)與認(rèn)知和獎賞相關(guān)的皮質(zhì)紋狀體回路，以有助于調(diào)控其認(rèn)知情感功能。

2.2 rs-fMRI輔助診斷雙相障礙

一直以來科學(xué)家們致力于探尋診斷雙相障礙的影像學(xué)生物標(biāo)記物，幫助識別區(qū)分雙相抑郁發(fā)作和MDD 的生物標(biāo)志物，或者能預(yù)測MDD 轉(zhuǎn)躁的影像學(xué)生物標(biāo)記物[32-33]。近些年來，機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)等人工智能方法逐漸應(yīng)用于臨床疾病的研究[15,34-35]。比如，rs-fMRI 結(jié)合支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）的研究發(fā)現(xiàn)，MDD 患者梭狀回ReHo 值可提高M(jìn)DD診斷的準(zhǔn)確性[36]。兩項功能連接結(jié)合SVM的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)輔助鑒別診斷雙相抑郁發(fā)作和MDD的準(zhǔn)確率為78%和91.3%[37-38]。進(jìn)一步地從全腦網(wǎng)絡(luò)角度也有研究發(fā)現(xiàn)島葉和楔葉的度中心度值可用于區(qū)分雙相抑郁發(fā)作和MDD，其準(zhǔn)確率為86%[39]。此外，一項rs-fMRI 提取65 個特征，包括平均區(qū)域均勻性、低頻波動平均幅度、靜息狀態(tài)功能連通性和鏡像同倫功能連通性等。然后，使用SVM模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的準(zhǔn)確率和曲線下面積（area under the curve,AUC）分別為87.3%和0.919，在驗證數(shù)據(jù)集中驗證的該模型的準(zhǔn)確率和AUC 分別為80.5%和0.838[40]，證明了rs-fMRI 可以以高分類精度從健康對照組中識別雙相障礙患者，為臨床診斷系統(tǒng)提供了潛在有效的輔助方法。因此，我們前期也進(jìn)行了雙相障礙不同類型（躁狂/輕躁狂發(fā)作以及緩解型）的研究，其結(jié)果顯示診斷雙相躁狂/輕躁狂發(fā)作的準(zhǔn)確性為69.70%，雙相緩解型患者的準(zhǔn)確性為73.86%[41]。最近，也有學(xué)者從患者癥狀入組，通過深度學(xué)習(xí)識別和驗證來給精神疾病分亞型[42-43]。然而，這些研究僅僅局限于單中心小樣本中。因此，需要多中心、大樣本的進(jìn)一步研究來驗證這些結(jié)果。

3 rs-fMRI成像早期預(yù)測雙相障礙的治療療效

近年來，研究發(fā)現(xiàn)治療前腦局部活動和早期精神癥狀改善可作為療效預(yù)測的生物學(xué)指標(biāo)，rs-fMRI可以作為一種非侵入性方法，幫助預(yù)測雙相障礙患者的治療療效[44]。比如額葉和海馬體結(jié)構(gòu)和功能的改變是預(yù)測情緒穩(wěn)定劑藥物治療效果的可靠標(biāo)志[45-47]。一項rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)通過評估患者的大腦活動和連接可以幫助預(yù)測鋰鹽治療雙相障礙的療效[48]。另一項全腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)患有雙相障礙的青少年在基線時表現(xiàn)出顯著增加的聚集系數(shù)和特征路徑長度，治療后患者腦島的聚集系數(shù)、特征路徑長度正常，基線結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)矩陣顯著區(qū)分藥物應(yīng)答者和非應(yīng)答者，準(zhǔn)確率為80%[49]。這些發(fā)現(xiàn)表明，早期雙相障礙患者網(wǎng)絡(luò)特征改變可以預(yù)測治療的效果，為當(dāng)前雙相障礙患者的治療提供了影像學(xué)依據(jù)。此外，也有研究通過計算雙相障礙患者基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能的變化，用以預(yù)測雙相障礙的精神運(yùn)動障礙[26]。雖然這些研究發(fā)現(xiàn)了雙相障礙腦影像學(xué)差異，也進(jìn)行了部分指標(biāo)的預(yù)測，然而并沒有發(fā)現(xiàn)比較理想且適合臨床應(yīng)用的預(yù)測指標(biāo)，其原因可能跟樣本量入組篩選嚴(yán)格性不夠，樣本量過小，以及分析方法敏感性不夠有關(guān)。

近年來，除了傳統(tǒng)的藥物治療，經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已嶄露頭角，成為治療雙相障礙的前景廣闊的物理療法[50]。通過對雙相障礙患者進(jìn)行大腦皮質(zhì)TMS，可引發(fā)皮質(zhì)局部或遠(yuǎn)程神經(jīng)元的興奮性改變，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控等生物學(xué)過程。TMS因其無痛、無創(chuàng)、操作簡便、安全可靠等優(yōu)點，迅速在臨床得到應(yīng)用。結(jié)合TMS 與rs-fMRI 技術(shù)，我們能夠深入探究雙相障礙患者腦內(nèi)不同區(qū)域之間的網(wǎng)絡(luò)連接性[51-52]。通過在特定腦區(qū)施加TMS，能夠探索雙相障礙發(fā)作期間大腦連接模式的變化，進(jìn)而更好地理解該疾病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。在躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作期間，特定腦區(qū)的活動水平可能會發(fā)生變化。而通過TMS 結(jié)合rs-fMRI 能夠更準(zhǔn)確地量化和研究這些變化[53]。此外，TMS 和rs-fMRI 還能夠預(yù)測雙相障礙患者對特定治療干預(yù)的反應(yīng)[54]，通過在治療開始前測量患者的腦區(qū)連接性和活動水平，研究人員可以嘗試預(yù)測哪些患者可能對特定藥物或心理治療有更好的反應(yīng)，從而實現(xiàn)個體化治療。研究[54]還發(fā)現(xiàn)，結(jié)合TMS 和rs-fMRI 可以找到可能作為雙相障礙生物標(biāo)志物的腦區(qū)連接性或活動模式。這些生物標(biāo)志物不僅有助于更早地診斷雙相障礙，還能監(jiān)測疾病進(jìn)展和評估治療效果。此外，TMS 與rs-fMRI 還可以聯(lián)合應(yīng)用，評估不同治療干預(yù)對雙相障礙患者腦功能的影響[55]。通過比較治療前后的腦區(qū)連接性和活動變化，可以更好地了解治療對于病情的影響，并且優(yōu)化治療方案?？偟膩碚f，rs-fMRI 可以幫助臨床醫(yī)生更好地了解患者的大腦活動，并預(yù)測哪些治療方法可能會最有效地治療雙相障礙。然而，目前的研究仍然有一些限制：首先，大腦的活動是動態(tài)變化的，雙相障礙患者的大腦活動具有高度的動態(tài)變化性[56-57]，因此需要對長期觀察和監(jiān)測進(jìn)行更多的研究，以更好地理解大腦活動的變化模式和與治療療效的關(guān)聯(lián)。其次，治療療效受多種因素的影響，如遺傳、環(huán)境和個體差異等[25,58]。因此，需要將rs-fMRI 數(shù)據(jù)與其他相關(guān)數(shù)據(jù)相結(jié)合，以更好地預(yù)測治療療效。

4 總結(jié)與展望

雙相障礙是一種復(fù)雜的精神疾病，以情緒處理、認(rèn)知處理和精神運(yùn)動維度的功能紊亂為主要特征。然而，這些臨床特征的神經(jīng)基礎(chǔ)尚不清楚。rs-fMRI結(jié)合多種分析方法可以輔助診斷雙相障礙，具有很高的準(zhǔn)確性，有助于促進(jìn)客觀的雙相障礙個性化診斷。近些年來，雙相障礙的rs-fMRI研究取得了一定進(jìn)展，靜息態(tài)下雙相障礙局部腦區(qū)、腦區(qū)間、網(wǎng)絡(luò)內(nèi)或網(wǎng)絡(luò)間的功能活動異常，主要表現(xiàn)為凸顯網(wǎng)絡(luò)、DMN 及FPN 相關(guān)腦區(qū)的功能活動異常，并且這些異常的功能信號與其臨床癥狀和認(rèn)知功能、情緒評分、精神運(yùn)動功能相關(guān)。此外，雙相障礙患者的年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重度、遺傳基因和炎癥因素等與特定的異常腦活動模式相關(guān)。然而，雙相障礙靜息態(tài)時腦功能活動異常的研究結(jié)果受樣本量、疾病亞型、治療狀態(tài)、不同設(shè)備采集、參數(shù)設(shè)置和分析方法的多種因素影響，研究結(jié)果不盡一致。并且縱向研究，特別是未經(jīng)藥物治療、心理治療以及物理治療的研究設(shè)計甚少，縱向腦功能動態(tài)變化的研究不夠深入。

因此，今后研究中需多研究中心、擴(kuò)大樣本量，并增加不同雙相障礙亞型、選擇不同病程和未經(jīng)治療的雙相障礙患者，結(jié)合遺傳學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)以及正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像更加強(qiáng)大的設(shè)備和計算機(jī)云運(yùn)算等，進(jìn)一步進(jìn)行多學(xué)科交叉、多模態(tài)的縱向磁共振成像研究，以便闡明雙相障礙的發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷、療效評估和預(yù)后預(yù)測提供客觀的影像學(xué)標(biāo)志，為更有效情緒穩(wěn)定劑的開發(fā)提供功能影像學(xué)依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王高華設(shè)計本綜述的框架，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；高玉軍起草和撰寫稿件，并獲取、分析及解釋本研究的文獻(xiàn)；郭鑫對本研究的構(gòu)思做了大量修改，獲取、分析本研究的文獻(xiàn)，并對最終稿件進(jìn)行了全面的修改；孫杰和陸林對本研究的構(gòu)思做了實質(zhì)性的貢獻(xiàn)，并對文章的重要內(nèi)容做了批評性修改，對最終稿件版本進(jìn)行了全面的審閱和把關(guān)；王高華獲得了國家自然基金項目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，都同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。