氚內污染病例的醫(yī)學處理及啟示

趙衛(wèi)國 耿小芳 趙樂 劉玉龍

1 蘇州大學附屬第二醫(yī)院腫瘤職業(yè)病科，蘇州 215004；2 蘇州大學蘇州醫(yī)學院放射醫(yī)學與防護學院，放射醫(yī)學與輻射防護國家重點實驗室，蘇州 215123

放射醫(yī)學和輻射防護學的內容主要包括人體內的放射性核素污染和醫(yī)學處理。隨著核能產業(yè)的不斷發(fā)展和應用，人類將有更大的概率接觸到放射性核素。因此人們也開始廣泛關注核能使用中放射性核素氚對人體的危害，特別是重水反應堆能生產核聚變物氚，其緊急排放時會產生大量含氚水蒸氣，它們通過水循環(huán)、氣循環(huán)、陸循環(huán)和生物循環(huán)[1-2]，從人的消化道、呼吸道以及表皮等途徑被吸收進入人體內，從而對人體健康產生不同程度的內照射損害[3-5]。目前大量動物實驗研究結果已經證實，放射性核素氚具有致癌、致畸、致突變等遠期效應[6-8]。氚又稱超重氫，是氫的同位素之一，它們具有相似的化學性質，因此氚可以通過同位素交換反應進入相應的含氫分子中。氚的原子核由一個質子和兩個中子構成，并具有放射性，會發(fā)生β 衰變。由于氚的β 衰變只會釋放出高速移動的電子，不會穿透人體，一般不易對人體產生外照射損害。另外，β 粒子在水中的最大射程約為0.52 μm[9]，在空氣中的最大射程約為5 mm，而一個正常人體細胞的細胞核直徑為6 μm～15 μm，這表明β 粒子對人體產生外照射損害的可能性較低。但是，由于氚有較長的半衰期以及較高的同位素交換率和氧化率，且其生物活性會被人體細胞用于代謝，當被氚標記的生物質，如氚標記的胸腺嘧啶進入機體后會對人體組織和器官造成直接的內照射損害。氚化和非氚化物顆粒具有中等毒性，這些顆粒會引起DNA 損傷和染色體斷裂[10]，因此氚對人體損害的主要方式是內污染。DNA 對電離輻射非常敏感[11]，并且氚水中的氚易于與DNA 結合，從而導致生物體在分子水平產生遺傳毒性[12-13]。進一步講，氚的毒性主要取決于其輻射效應，包括確定性效應和隨機效應[14-16]。確定性效應是指暴露于超過組織反應閾值劑量的電離輻射的人群由于組織干細胞被殺死而表現(xiàn)出臨床癥狀的健康效應。組織反應的閾值劑量定義為引起1%組織損傷所需要的劑量[17]。確定性效應典型的早期影響是人群在暴露于電離輻射后數(shù)周內出現(xiàn)臨床癥狀，包括貧血、永久性不孕、皮膚損傷和造血功能障礙。隨機效應是指暴露于電離輻射的組織細胞中DNA 突變，從而影響惡性疾病的發(fā)生率。典型的隨機效應包括實體瘤和白血病。人體受到氚內污染后的臨床表現(xiàn)與氚進入體內的初始劑量有關，但大多數(shù)臨床癥狀較輕微，主要是心慌乏力、惡心嘔吐、嗜睡納差等非特異性癥狀。我們簡要梳理了國內外幾起涉氚事故所致氚內污染的臨床處理資料，總結了氚內污染的救治要點以及給我們帶來的啟示。

1 氚的特性及其吸收與代謝機制

氚，又被稱為超重氫，化學符號是T/3H，屬于氫的同位素之一。放射性核素氚的物理半衰期為12.3 年[18]，比活度為2.62×108Bq/μg。氚的原子核不穩(wěn)定，可以通過β 粒子衰變轉變?yōu)榉€(wěn)定的氦同位素，其β 射線能量很低，平均能量為5.7 keV，最大能量僅為18.6 keV。氚在自然界中主要以氚氣、氚水和氚化甲烷3 種形式存在。

氚容易氧化形成氚化水分子，即氚水，其極易經呼吸道、食道及皮膚途徑進入人體，并且能夠迅速與體內的水分達到平衡，均勻地分布在所有軟組織中形成有機結合氚（organically bound tritium，OBT），造成內照射損害[19-20]。氚在各種環(huán)境下都具有較好的循環(huán)性、極快的流動性以及快速轉運性，在發(fā)生事故時可以大量排入環(huán)境。由于氚的分子交換速度快，其在被吸收進入人體后1～2 h 內就會均勻地分布在所有含水的組織和器官中，同時表現(xiàn)出與水相似的滯留特性，氚β 粒子通過照射內部器官導致內照射損害。有文獻報道，氚水進入人體后，其中約97%會迅速與機體中的水分相互混合，其生物半衰期約為10 d；約3%滲入到有機分子中，其生物半衰期約為40 d[21]。由此可見，在未來的發(fā)展進程中，氚的暴露將仍然是工業(yè)社會中一種無法避免的情況。同時線性無閾值（LNT）模型表明，氚的電離輻射也會對人體產生有害影響，因此，醫(yī)務人員應熟練掌握氚內污染的基本處理要點，這對于健康人群特別是職業(yè)人群的救治極為重要。

2 氚內污染的效應與機制

關于氚的內照射損害，現(xiàn)有的研究資料證明氚不僅能引起非特異性癥狀，也可能存在遠期效應。Quan 等[22]通過比較氚β 射線和γ 射線對DNA 修復的時間動力學和空間動力學發(fā)現(xiàn)，氚水暴露后組蛋白（H2AX）的去磷酸化需要更長的時間，低劑量氚β 射線誘導的復雜團簇DNA 雙鏈斷裂影響了DNA 損傷的有效恢復，這也是輻射損傷病灶持續(xù)存在的原因。Seyama 等[23]給小鼠腹腔注射不同劑量的氚水，研究氚水致小鼠腫瘤的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)暴露組與對照組的差異有統(tǒng)計學意義，Yin 等[24]的研究也證實了這一結果。Seyama等[23]再次設計實驗，分別測定分次注射、單次注射后小鼠腫瘤的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的積累腫瘤的發(fā)生率提高，不過這僅限于劑量≤740 MBq，注射劑量＞740 MBq 的小鼠在20 d 內全部死亡。目前認為氚致腫瘤的發(fā)生機制是進入體內的氚會取代端粒堿基中的氫，最終通過β 衰變?yōu)?He。在取代反應之前，氫通過與周圍原子形成共價鍵和氫鍵來促進DNA 結構的形成。然而，由于3He 的衰變，這些鍵不能再維持，因此端粒DNA 結構可能會損傷。 Hatano 等[25]的研究結果顯示，端?？s短會導致動脈粥樣硬化和癌癥。另外，OBT 長期結合在蛋白質、糖原和DNA，尤其是長期結合在DNA，會造成雙鏈斷裂和結構改變，復雜的DNA 雙鏈斷裂被認為是最嚴重的DNA 損傷類型[26-28]。當DNA 損傷無法被修復或被錯誤修復時，可能會引發(fā)基因斷裂、基因組不穩(wěn)定以及癌癥[29-31]。

3 幾起氚內照射事件所致氚內污染患者的臨床醫(yī)學處理經驗

3.1 13 例小劑量氚內污染患者的醫(yī)學觀察與處理

宋宇和曾鳳英[32]通過對13 例小劑量氚內污染患者的臨床醫(yī)學觀察發(fā)現(xiàn)，受照人員的主要臨床表現(xiàn)為乏力、倦怠、惡心、食欲減退、嗜睡，女性還可出現(xiàn)暫時的月經減少，這些癥狀并沒有特異性。他們將13 例患者進行分組，其中5 例待積劑量H50≥0.1 Sv 的患者為觀察組，8 例待積劑量H50＜0.05 Sv 的患者為對照組，并進行了連續(xù)3 年的隨訪觀察。實驗室檢查結果顯示，觀察組和對照組患者的肝腎功能、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 和IgM、17-酮類固醇、堿性磷酸酶等指標的差異均無統(tǒng)計學意義。血常規(guī)檢查結果顯示，受照后第1 年觀察組患者的血小板計數(shù)為73×109～106×109個/L，平均值為87.8×109個/L；對照組患者的血小板計數(shù)為70.5×109～163.5×109個/L，平均值為125.9×109個/L，2組的差異有統(tǒng)計學意義。隨后的2 年內，有3 例患者的血小板計數(shù)始終低于100×109個/L，在66×109～80×109個/L間波動。24 h 尿肌酸/肌酐比值分析結果顯示，受照后第1年觀察組為0.04～0.076，平均值為0.060；對照組為0.019～0.035，平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學意義；受照后第2 年觀察組平均值為0.041，對照組平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學意義；受照后第3 年觀察組平均值為0.039，對照組平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學意義；受照后第2、3 年的差異雖仍有統(tǒng)計學意義，但與受照時相比較，差異逐年下降。24 h 尿肌酸/肌酐比值增高可解釋為氚進入人體后持續(xù)分布于肌肉細胞，導致患者出現(xiàn)尿肌酸排泄量增加、疲乏無力等相關臨床表現(xiàn)，這可能是肌肉細胞結合氚后利用肌酸的能力減退、肌酶增多所致。通過對13 例小劑量氚內污染患者的醫(yī)學觀察，我們發(fā)現(xiàn)，對于小劑量氚內污染人員，主要應定期檢查患者的血常規(guī)，防止血小板過低，引起繼發(fā)性出血；同時應關注患者的腎功能，防止腎功能衰竭，從而引發(fā)其他嚴重并發(fā)癥。

3.2 1 例氚內污染患者的醫(yī)學處理

有研究者曾成功救治1 例氚內污染患者[33-34]。該例患者“賈某”為某重水堆核電廠檢修部工作人員，在工作過程中不慎將氚水濺在體表，當時立即檢測尿氚發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示患者發(fā)生了氚內污染?；颊吲R床表現(xiàn)為輕度乏力，無其他明顯不適癥狀。入院后體格檢查未見異常，予完善血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，電解質，甲狀腺功能，胸部X 射線，腹部超聲等檢查，均未見異常。輻射遺傳學檢查結果顯示，外周血淋巴細胞染色體畸變率、微核率、微核細胞率均在正常范圍之內。采用液體閃爍分析法對患者尿氚持續(xù)監(jiān)測3 個月，依據末次尿氚監(jiān)測結果，估算患者體內氚的待積劑量為13.308 mSv。治療措施主要為給予患者大量濃茶或純凈水、間斷靜脈推注呋塞米，從而促進尿氚排出，同時給予營養(yǎng)支持、以補充電解質等，改善乏力癥狀。值得一提的是，研究者采用卡特爾16 種個性因素測驗（16PF）對患者進行心理測評，提示患者存在一定程度的睡眠障礙、焦慮不安等癥狀，其原因主要為患者對氚內污染這一少見疾病的未知性所引起的恐懼，缺乏核輻射損傷相關專業(yè)知識所造成的恐慌以及住在獨立病房無家人陪伴所帶來的不安等。研究者給予患者舒樂安定幫助其入眠，同時多次對患者進行心理疏導，宣教核輻射損傷與防護知識，鼓勵患者多與家人、朋友進行線上交流溝通，充分認識自己的病情?；颊叱鲈簳r心理狀態(tài)明顯好轉，之后可以進行正常的生活和社交。

3.3 國外2 例氚內污染死亡病例

目前氚內污染致死病例很少，但當初始劑量較大時，可能發(fā)生氚內照射放射病，造成患者死亡，國外曾有2 例死亡病例的報道[35]。2 例患者均為20 世紀早中期歐洲從事氚相關工作的人員，主要接觸氚氣或氚蒸氣，他們均在每年氚的操作總活度為1 000～3 000 Ci 條件下工作了3～4 年。在工作的后期，他們尿氚水平為國際放射防護委員會推薦的最大容許濃度的2.2～49 倍。根據國際放射防護委員會推薦的最大人體劑量負擔（maximum possible body burden，MPBB）為1 mCi，尿氚濃度為23 nCi/ml 的標準，2 例患者均發(fā)生了氚內污染，均以惡心、乏力、倦怠為起病表現(xiàn)，WBC 計數(shù)有輕度不穩(wěn)定的降低，RBC 呈大細胞性進行性貧血，最終死亡原因為造血功能衰竭，合并肺或其他疾患。人體長期暴露于高于管制水平的氚濃度后會出現(xiàn)造血功能衰竭，研究人員通過對造血功能、脾臟紅細胞潴留以及肝臟、腎臟和腸道鐵代謝的分析發(fā)現(xiàn)，氚內照射損傷導致患者腸道鐵吸收減少，從而導致患者產生造血功能衰竭[36]。研究人員通過尸體解剖發(fā)現(xiàn)，他們的肌肉、腎、肝臟、脾、肺等組織中氚的濃度為體內液體（尿液）的6～12 倍。上述組織標本使用福爾馬林脫出其中的水分并不能清除機體組織內的氚，這表明氚已和有機物緊密結合，與有機物結合的氚的危害更大，氚與組織的結合是氚內污染患者死亡的主要原因。通過對這2 例死亡病例的臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)，通過大量飲水及利尿等措施盡快縮短氚在體內的生物半排期是非常有必要的；由于OBT 的存在，若用尿氚估算體內氚的負荷則結果將嚴重偏低。因此尿氚的測量要維持較長的時間才能較好地反映體內OBT 的情況。

4 氚事故的處理要點

一旦發(fā)生氚事故，建議做以下處理：（1）受照人員第一時間脫離氚污染環(huán)境，立即用流動的清水或肥皂水多次清洗，同時需要大量飲水促進排泄[37]、避免過多的放射性物質被吸收進入體內；（2）加大污染環(huán)境的通風排氣，用濕巾擦拭介質表面，持續(xù)監(jiān)測泄漏場所介質表面的氚污染水平[38]，防止患者受到二次損傷；（3）長時間持續(xù)監(jiān)測氚內污染患者體內的氚含量，主要是尿氚檢測；（4）把氚內污染患者的排泄物收集在專門的容器里，集中統(tǒng)一處理，以免擴大污染。

在臨床檢查方面主要關注患者的血常規(guī)、生物化學、肝腎功能、心肺功能以及電解質是否紊亂，持續(xù)進行心電監(jiān)測。關注患者24 h 出入量，注意補充微量元素和電解質等。輻射遺傳學分析也可能有一定意義，微核可早期反映輻射損傷與否，染色體可能會出現(xiàn)雙著絲環(huán)、易位、斷片、無著絲點環(huán)等畸變表現(xiàn)。Umata[39]的研究結果顯示，染色體畸變測定被認為是評估氚生物效應的一種更靈敏的方法。另外通過分析氚內污染致死患者的死因，可提示我們在患者的醫(yī)學隨訪期間，要特別關注造血系統(tǒng)及一些重要臟器功能的改變。

氚在進入人體內后能夠迅速均勻地分布于所有軟組織中，因此一旦發(fā)現(xiàn)早期氚內污染患者，要第一時間實施促氚排出措施，其中最主要的措施是盡快大量喝水，這能夠縮短氚在體內的生物半排期[40]，同時使用利尿劑[41]及其他對癥治療措施。對于晚期氚內污染患者，要注意綜合治療，這樣才能夠減輕患者的氚內污染水平。值得注意的是，氚內污染在損傷患者機體的同時，也會引起患者心理健康問題，這在上述對“賈某”的治療中有所提及[33-34]。大規(guī)模核和輻射事故發(fā)生后，即使患者受到小劑量照射，也會導致他們出現(xiàn)不同程度的心理問題，主要表現(xiàn)為心理紊亂、緊張、壓抑、焦慮、恐慌和長期慢性心理應激，容易引發(fā)社會恐慌[42]，需要心理咨詢師進行及時必要的心理指導，幫助患者盡快步入正常生活。

5 啟示

5.1 亟待建立與氚相關科技發(fā)展相適應的氚內污染醫(yī)學診療技術規(guī)范

國際社會越來越關注核能使用中氚的輻射危害與防護管理問題。氚內污染的處理看似很簡單，實際上想要妥善解決，還是存在諸多困難。本文歸納總結了國內外幾起涉氚事故所致氚內污染的臨床處理經驗，但由于專業(yè)救治機構和病例數(shù)較少，加上研究人員對氚的放射性分析、測量和監(jiān)測的要求較高，導致診治方案各不相同，通常都是按照當時的醫(yī)療技術水平進行救治，最終得出的救治經驗也比較零碎、不成系統(tǒng)，對臨床的指導意義不大，并不能有效地指導臨床工作。截至目前，國內外還沒有研究者系統(tǒng)深入地研究氚內污染給人類帶來的影響，未形成較為系統(tǒng)的氚內污染的醫(yī)學診療技術規(guī)范。當前，隨著我國核能事業(yè)的高速發(fā)展，氚的職業(yè)暴露、環(huán)境暴露問題不可避免且難以預測。我們一定要緊盯氚相關科技的國際研究前沿，圍繞氚內污染的診治重點和難點，從多個維度形成一套與氚相關科技發(fā)展相適應的氚內污染醫(yī)學診療技術規(guī)范，最終突破氚內污染救治與分析、測量和監(jiān)測等一系列科學問題，為獻身于我國核能發(fā)展的人員保駕護航。

5.2 氚的放射性毒理學效應不可被忽視，更不可被低估

隨著氚被不斷發(fā)展應用，氚的輻射損傷和毒理效應研究也變得越來越重要。氚對人體影響最大的毒性效應是其與有機體遺傳因子DNA 相結合，這將會導致機體損傷和遺傳突變[21]，因此長時間在氚環(huán)境下工作的人員可能會發(fā)生慢性內照射放射病。氚輻射的遠期效應可導致惡性腫瘤的發(fā)生，其主要原因是由于氚與機體組織牢固結合后，能夠長期結合在蛋白質、糖原和DNA 等大分子，雖然這些氚僅占攝入體內氚的1%左右，但由于其能夠長期滯留在機體內，將會對人體產生累積輻射效應[43]。

5.3 氚內污染的監(jiān)測與防護在臨床醫(yī)學處理中的先導地位

加強氚的輻射監(jiān)測與防護管理對于保護相關從業(yè)人員是極其重要的。盡管目前從業(yè)人員在工作操作中十分規(guī)范小心，如穿好個體氚防護材料[44]，戴好新型防氚橡膠手套[45]，但也不能100%保證氚不會進入人體內。因此加強監(jiān)測和估算氚內照射劑量，第一時間發(fā)現(xiàn)和處理從業(yè)人員無意攝入的氚，才能夠降低從業(yè)人員的氚輻射損傷。我們應該從劑量-效應關系準則的角度充分認識氚內污染的監(jiān)測與防護的先導地位，以便更加高效規(guī)范地開展涉氚事故所致氚內污染人員的醫(yī)療救治工作。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 趙衛(wèi)國、耿小芳負責綜述的撰寫與修改；趙樂負責文獻的搜集與整理；劉玉龍負責綜述的指導、構思、修改與審閱