奧司他韋治療重癥甲型流感的相關(guān)進(jìn)展

林若清 林廣裕

人流感病毒可分為三型，其中甲型流感病毒和乙型流感病毒常見，丙型流感病毒相對少見。自從發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒（Influenza A Virus，IAV）能夠?qū)е录毙院粑到y(tǒng)感染以來，隨著全球氣候變化、生態(tài)環(huán)境惡化以及人類活動的加劇，疾病的傳播速度越來越快，甲型流感更是一種備受關(guān)注的傳染病。IAV 易發(fā)生變異，存在多種亞型，其中的H1N1 流感，是由甲型H1N1 流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。IAV 主要通過空氣飛沫傳播。人群普遍易感，尤其兒童、老年人、孕婦和免疫功能低下的個體容易受到感染并發(fā)展成重癥。甲型流感的臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、嗓子疼、頭痛、乏力和肌肉疼痛等。H1N1 甲流與一般的流感病毒存在區(qū)別，因?yàn)槠溆袕?qiáng)烈的嗜肺性，所以它很容易造成病毒性肺炎［1］，而且疾病進(jìn)展快，死亡率高。

奧司他韋是一種治療甲型流感重癥的新型藥物，也稱為奧司?。∣seltamivir）。奧司他韋屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑，能抑制IAV 的復(fù)制和傳播，從而減輕病情并縮短疾病持續(xù)時間。奧司他韋已經(jīng)在許多國家被批準(zhǔn)用于治療甲型流感和其他流感病毒感染［2］。它通常作為口服藥物來使用，但對于病情嚴(yán)重的患者，也可以通過靜脈注射的方式給予。它能夠遏制流感病毒在體內(nèi)的復(fù)制過程，并減輕病毒對人體免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，正確使用奧司他韋治療甲型流感還可以縮短病程、減輕癥狀，提高治愈率。

1 奧司他韋的概述

奧司他韋屬于一類被稱為神經(jīng)氨酸?；敢种苿┑乃幬?，通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酰轉(zhuǎn)移酶來發(fā)揮作用。奧司他韋在臨床上已廣泛應(yīng)用于治療流感病毒感染，并被證明具有良好的療效［2］。但奧司他韋只能用于治療甲型和乙型流感病毒感染，對其他類型的病毒無效。并且，在感染發(fā)生后的48小時內(nèi)使用效果才更好，越早使用越有效。

奧司他韋是一種新型抗病毒藥物，是由美國吉利德公司于上個世紀(jì)90年代中期研發(fā)成功的。然而隨著對奧司他韋的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用，已知的副作用包括胃腸道不良反應(yīng)、肝功能損害以及其他少見不良反應(yīng)。此外，少數(shù)患者可能發(fā)生皮疹、過敏反應(yīng)［3］、低血小板等其他少見但重要的不良反應(yīng)。這些副作用在臨床使用中發(fā)生的頻率相對較低，可以通過監(jiān)測和管理來減輕其對患者的影響。同時奧司他韋的臨床使用應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評估利益和風(fēng)險，以確?；颊叩陌踩童熜?。

2 奧司他韋在重癥甲流治療中的作用

IAV 是大多數(shù)人類呼吸道感染的主要病原學(xué)，它們通常在大多數(shù)人群中引起輕微或亞臨床癥狀。甲型流感感染可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，當(dāng)甲型流感患者出持續(xù)高熱、神志改變、嚴(yán)重嘔吐等癥狀可被診斷為重癥甲流。IAV 主要感染呼吸道，重癥患者多出現(xiàn)甲流重癥肺炎。另外，IAV 感染還會引發(fā)肺外損害，如急性腦病，這可導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。其中的流感相關(guān)性腦?。↖nfluenza-associated encephalopathy，IAE）是急性腦病最常見的類型［4］。基于IAE 的高死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，流感病毒作為兒童腦病病因的重要性越來越受到全球的關(guān)注。目前，對于IAE 的治療尚無特異性治療。臨床上主要采取積極抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、亞低溫及對癥支持治療等，其中抗病毒治療為重要的治療方式［4］。

在IAV 感染后，輕度至中度感染的治療大多數(shù)采用非處方藥的組合，包括解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、減充血劑、抗組胺藥和止咳藥。以上治療雖然可緩解癥狀，但不會抑制或殺滅IAV 或以任何方式干擾其傳播［5］。然而，高病毒載量是導(dǎo)致流感并發(fā)癥和死亡率的重要原因之一［6］。奧司他韋，作為一類神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑，奧司他韋可以通過抑制NA 活性來阻斷病毒子代的釋放，減少病毒對呼吸道黏膜的侵襲和損害，降低發(fā)生呼吸衰竭、肺炎等并發(fā)癥的風(fēng)險［7］。奧司他韋可以通過針對IAV 生命周期有效治療重癥流感病例［6］。最近一項(xiàng)接受奧司他韋或帕拉米韋治療的IAV（N=1095）幼兒（0-5 歲）隊(duì)列研究表明，奧司他韋在治療住院兒童的重癥甲型流感時表現(xiàn)出更好的恢復(fù)和更短的住院時間［7］。國內(nèi)一項(xiàng)研究針對流感季門診腋溫大于39℃的疑似流感患者口服磷酸奧司他韋膠囊治療，與常規(guī)治療組相比患者發(fā)熱癥狀更快消退，并且咳嗽、頭痛及乏力得到緩解、總病程也縮短［8］。另一項(xiàng)對合并感染IAV的新冠患者經(jīng)驗(yàn)性使用奧司他韋的研究同樣表明，奧司他韋可顯著降低其死亡率［9］?？梢姡瑠W司他韋不僅能緩解癥狀，在重癥IAV 陽性患者病情的發(fā)生發(fā)展方面也可發(fā)揮著重要的正向治療作用。 因此，奧司他韋已被認(rèn)為是治療甲流重癥患者的首選藥物之一［10］。但奧司他韋應(yīng)該在患者患病初期也可發(fā)揮更好藥效，當(dāng)患者患病時間超過48小時則治療效果不明顯［11］。

值得關(guān)注的是，近年來奧司他韋聯(lián)合其他藥物使用的方案也逐漸豐富。在今年發(fā)表的一篇meta 分析中，對比了八種中成藥聯(lián)合奧司他韋治療的效果，發(fā)現(xiàn)小兒牛黃清心散、板藍(lán)根顆粒、小兒豉翹清熱顆粒、藍(lán)芩口服液、連花清瘟蒲地藍(lán)消炎口服液、抗感顆粒、四季抗病毒合劑聯(lián)合奧司他韋均有效治療兒童流感［12］，其中，在臨床總有效率中小兒牛黃清心散與奧司他韋似乎效果更好，但板藍(lán)根顆粒聯(lián)合奧司他韋能更快緩解發(fā)熱癥狀。因此，不同的流感癥狀似乎可以通過配合不同藥物來與奧司他韋的聯(lián)用而得到更好的改善。

3 奧司他韋在重癥甲流治療中的應(yīng)用前景

奧司他韋在重癥甲流治療中的應(yīng)用前景備受期待。目前已經(jīng)有多個臨床試驗(yàn)表明奧司他韋在重癥甲流治療中具有有效性［13］。這些臨床試驗(yàn)對奧司他韋的安全性和療效進(jìn)行了評估，并獲得了令人鼓舞的結(jié)果，為其在甲流治療中的應(yīng)用提供了有力的支持和基礎(chǔ)。

在一項(xiàng)小鼠流感病毒感染模型的研究中發(fā)現(xiàn)，奧司他韋不僅顯著緩解了H1N1 感染小鼠的體征和癥狀，提高了存活率，還起到預(yù)防小鼠流感病毒感染作用［5］。因而推測，早期應(yīng)用奧司他韋可以減少病毒的傳播和感染他人的風(fēng)險，從而起到控制流感疫情的作用［3］。而結(jié)合上文所提及的聯(lián)合用藥方面的研究，在奧司他韋聯(lián)合藍(lán)芩口服用藥有利于輔助治療小兒早期甲型流感［12］。不同藥物與奧司他韋的聯(lián)合用藥似乎更利于根據(jù)患者的癥狀而獲得針對性緩解，從而在IAV 感染早期使用奧司他韋并恰當(dāng)?shù)芈?lián)合用藥，是否可能更好地控制病情的發(fā)生發(fā)展呢？這似乎有望成為降低重癥流發(fā)生率的策略之一。

4 結(jié) 論

綜上，奧司他韋是一種安全有效的治療甲流的藥物，具有快速控制病情、減輕癥狀、降低并發(fā)癥風(fēng)險等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用在甲流重癥病人的治療中，并在甲型流感重癥患者的治療中展現(xiàn)出了顯著的療效和影響。IAE 是兒童流感的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一。其起病急，病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重時危及生命，任何季節(jié)特別是流感流行季節(jié)，對于出現(xiàn)驚厥、意識改變的流感患兒，兒科醫(yī)師注意警惕IAE 發(fā)生的可能。新近有研究發(fā)現(xiàn)，很多IAE 患兒在出現(xiàn)驚厥、意識改變等表現(xiàn)前未接受奧司他韋抗病毒治療［14］，因此建議流感患兒在發(fā)病早期口服奧司他韋，以期減少腦病等重癥的發(fā)生。但在應(yīng)用過程中仍需充分評估其療效和安全性，并結(jié)合患者情況制定科學(xué)合理的治療策略［15］。