聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼與吉非替尼治療晚期肺癌并發(fā)急性 心肌梗死1例

劉杰，徐治國(guó)

(陸軍第七十八集團(tuán)軍醫(yī)院內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

1 臨床資料

患者，女，82歲，以“胸悶4月、右腕背側(cè)腫痛2天”為主訴入院。發(fā)現(xiàn)“右肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移”3年余，已行靶向藥物吉非替尼治療，4月前胸悶、氣短加重，復(fù)查胸部CT提示右肺肺癌、右側(cè)胸腔積液，行胸腔穿刺排液并行基因檢測(cè)，病理診斷“非小細(xì)胞性肺癌”，于3月前聯(lián)合口服阿帕替尼治療，2天前右腕背側(cè)出現(xiàn)水腫，胸悶仍重，伴有乏力，遂住院。既往有冠心病、高血壓病史，規(guī)律服用單硝酸異山梨酯、硝苯地平片，血壓控制在130/70mmHg。入院查體：雙手皮膚顏色暗紅，右側(cè)腕背部可見(jiàn)浮腫，有大皰型皮損，皮溫高，有觸痛，脈搏可觸及，右側(cè)手指末端觸覺(jué)減退。入院后考慮為阿帕替尼導(dǎo)致的手足綜合征，遂停止口服阿帕替尼，并予濕敷、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，入院后第4天夜間出現(xiàn)心前區(qū)不適、心慌、氣短，伴下頜震顫。查體：兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率120次/分，律齊，心音可，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。急查心電提示V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，異常Q波，急查血常規(guī)、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血功能示：WBC 9.47*109/L、RBC 4.19*1012/L、HGB 132g/L、PLT 124*109/L， K 3.06mmol/L↓、Na 129.5mmol/L↓、Ca 1.19mmol/L↓、CK 783U/L↑、 CKMB 32U/L↑、FIB 6.33g/L↑、D-二聚體 4.739ug/mL↑。立即予擴(kuò)冠、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)心肌、補(bǔ)充電解質(zhì)等治療，6h后復(fù)查心電提示V2-V6導(dǎo)聯(lián)ST段廣泛抬高，復(fù)查心肌酶譜：CK 824U/L↑、 CKMB 36U/L↑。診斷為急性廣泛前壁心梗，立即予阿司匹林腸溶片300mg、硫酸氫氯比格雷300mg嚼服，繼續(xù)擴(kuò)冠、利尿、降低心率、改善循環(huán)、保護(hù)心肌、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，病情繼續(xù)惡化，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、呼吸衰竭、頻發(fā)室速、心源性休克，經(jīng)鎮(zhèn)靜、糾正心律失常、輔助呼吸、補(bǔ)液、升壓等搶救治療無(wú)效后死亡。

2 討論

肺癌是全球病死率最高的惡性腫瘤之一，很多肺癌患者確診時(shí)已處于晚期[1]。隨著治療手段的進(jìn)展，癌癥患者的預(yù)期壽命已被提高。在癌癥幸存人群中，心血管疾患成為主要死因[2]。多項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞可分泌促凝血蛋白、纖維蛋白溶解蛋白以及炎性細(xì)胞因子，且自身與其他血細(xì)胞之間產(chǎn)生相互作用的促凝特性，共同引發(fā)了血小板聚集和血栓形成[3-6]。高凝狀態(tài)或凝血機(jī)制的激活可能導(dǎo)致了腫瘤患者血栓形成、急性心肌梗塞及其他心腦血管不良事件。Bharadwaj Aditya等人研究發(fā)現(xiàn)[7]，肺癌與主要不良心腦血管事件和高住院死亡率相關(guān)。大多數(shù)癌癥幸存患者在發(fā)生心肌梗死時(shí)傾向于選擇保守治療，其住院死亡率和主要心血管不良事件的發(fā)生率更高[7]。對(duì)于無(wú)抗凝禁忌的惡性腫瘤患者，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，以降低血栓并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。

本例患者晚期肺癌并處于進(jìn)展活動(dòng)期，既往有冠心病、高血壓史，結(jié)合心梗發(fā)作后急查的凝血功能提示FIB、D-二聚體升高，患者入院前已經(jīng)存在血栓形成的病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化、凝血功能異常、血液動(dòng)力學(xué)異常均有可能參與急性心肌梗死的發(fā)生?；颊咦≡汉蟛⑽醇皶r(shí)啟動(dòng)抗凝藥物治療，也未啟動(dòng)抗血小板類藥物的一、二級(jí)預(yù)防和治療，可能使患者喪失了阻斷急性心肌梗死發(fā)生的最后機(jī)會(huì)。盡管在確認(rèn)患者發(fā)生了急性廣泛前壁心肌梗死的診斷后，立即給予阿司匹林和氯吡格雷藥物對(duì)抗血小板聚集，但腫瘤患者血栓形成后繼發(fā)急性心肌梗塞的處理十分復(fù)雜，預(yù)后極差[8]，患者病情最終進(jìn)行性惡化并死亡。這提示，晚期腫瘤患者及時(shí)行凝血功能檢查和預(yù)防性抗凝治療是十分必要的，尤其對(duì)合并心腦血管疾病的患者更應(yīng)考慮積極干預(yù)。

值得注意的是，本例患者應(yīng)用了多種靶向藥物治療。已有研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤藥物均可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥[9]。吉非替尼應(yīng)用于一般狀態(tài)較差的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，藥物耐藥問(wèn)題不可避免[10]。甲磺酸阿帕替尼(apatinib)是小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR-2)酪 氨 酸 激 酶 抑 制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，與第一代EGFR-TKI吉非替尼同樣具有抗腫瘤血管生成的作用[11]。日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌似乎是一種有效且耐受良好的治療策略，可能延遲吉非替尼的耐藥時(shí)間[12]。然而，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR)可增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮酶的產(chǎn)生，誘導(dǎo)舒血管物質(zhì)一氧化氮的釋放[13]。抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能增加血管阻力，導(dǎo)致血壓升高，誘發(fā)或加重心肌缺血。同時(shí)，抗腫瘤血管生成也會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性受到破壞，激活凝血系統(tǒng)和活化血小板，促進(jìn)血栓的形成[14]。阿帕替尼與吉非替尼同屬抗腫瘤血管生成藥物，聯(lián)合用藥時(shí)，不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。本例患者在確診肺癌時(shí)已處于晚期，一線治療方案應(yīng)用吉非替尼后出現(xiàn)耐藥，病情進(jìn)展，在聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼后出現(xiàn)手足綜合癥，伴有胸悶、乏力，入院后立即停止服用阿帕替尼，但未停用吉非替尼，期間出現(xiàn)急性心梗發(fā)作，不能排除聯(lián)合服用抗腫瘤血管生成藥物誘發(fā)血栓事件的可能。因此，在臨床治療中，對(duì)合并高血壓、冠心病等高危因素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，客觀評(píng)價(jià)藥物的療效與風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)用藥前后的監(jiān)測(cè)，適時(shí)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的干預(yù)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。