基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略研究進(jìn)展

劉陳肖笑 簡(jiǎn)揚(yáng) 張演基 魏在榮

【提要】 糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulceration，DFU）是糖尿病常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者病情惡化、截肢甚至死亡的重要原因。徹底清創(chuàng)、控制感染、重建血運(yùn)和及時(shí)修復(fù)創(chuàng)面是DFU 的治療重點(diǎn)。目前抗生素骨水泥已被用于治療DFU 創(chuàng)面，并且取得了滿意的效果。本文通過(guò)分析總結(jié)現(xiàn)有的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)抗生素骨水泥用于DFU 中的常用策略為：一期徹底清創(chuàng)后用抗生素骨水泥覆蓋創(chuàng)面以控制感染，促進(jìn)誘導(dǎo)膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技術(shù)等修復(fù)創(chuàng)面。此外，本文列舉相關(guān)抗生素骨水泥材料與多種輔助治療技術(shù)的聯(lián)合治療，為臨床治療提供多種選擇參考。

15%～25%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulcerations，DFU），進(jìn)而導(dǎo)致病情惡化、截肢和甚至死亡。在積極干預(yù)的情況下，仍有近1/4 患者的潰瘍?cè)? 年內(nèi)無(wú)法完全愈合[1]。在一項(xiàng)有關(guān)DFU 患者的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者整體截肢率約為19.03%[2]。與沒(méi)有足部創(chuàng)傷的糖尿病患者相比，DFU 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5 倍[3]。即使?jié)冇虾?，?fù)發(fā)的情況也很常見，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為40%[4]。DFU 創(chuàng)面難愈合、治療周期長(zhǎng)、治療成本高，給患者身心及生活造成了極大的壓力?？股毓撬嗍且环N治療DFU 的常用材料，具有局部高濃度釋放抗生素、控制感染、形成誘導(dǎo)膜和促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)等作用[5]。本文對(duì)基于抗生素骨水泥治療DFU 的治療策略進(jìn)行綜述，旨在對(duì)目前使用抗生素骨水泥治療DFU 的作用機(jī)制及臨床療效進(jìn)行總結(jié)，并列舉相關(guān)抗生素骨水泥材料與多種輔助治療技術(shù)的聯(lián)合治療，為臨床治療提供多種選擇參考。

1 抗生素骨水泥

骨水泥由聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）組成，是一種生物相容性較好的生物惰性材料[6]。1969 年開始，骨水泥作為一種假體被用于關(guān)節(jié)成形術(shù)[7]。單純骨水泥并不具有能抵抗細(xì)菌黏附和感染的性能，為了能實(shí)現(xiàn)局部控制感染，Buchholz 等[8]在骨水泥中添加抗菌物質(zhì)，提出抗生素骨水泥（Antibiotic-loaded bone cement，ALBC）的概念。ALBC最先用于骨缺損重建、慢性骨髓炎的治療。1986 年，Masquelet 偶然發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)膜（Induced membrane，IM）[9]，并于2010 年將誘導(dǎo)膜作為一種生物學(xué)模型[10]，討論了該模型的意義并正式提出了Masquelet 技術(shù)的相關(guān)概念。

抗生素骨水泥機(jī)械強(qiáng)度高，具備持續(xù)性釋放抗生素抗菌的特性，目前多用于骨科領(lǐng)域，治療骨或關(guān)節(jié)感染、骨缺損[11]。作為一種骨骼代替物填充死區(qū)，可有效降低截肢率[12]，并解決靜脈給藥療效不佳的問(wèn)題[13]，且全身副作用少[12]。然而，由于骨缺損的部位以及量的差異，抗生素骨水泥可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)感染組織以及細(xì)菌膜的徹底清創(chuàng)[14-15]；其放熱反應(yīng)，可能導(dǎo)致傷口閉合困難或周圍組織壞死[16]；其機(jī)械性能和毒性也可能會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞的功能產(chǎn)生不利影響，干擾骨愈合和重塑[17]；其物理性質(zhì)存在老化變性的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致種植體脫鉤或斷裂[14]。然而將其運(yùn)用于皮膚創(chuàng)面覆蓋傷口，可以在規(guī)避以上相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，發(fā)揮抗生素骨水泥的抗菌特性及優(yōu)越的臨床療效。

目前，Masquelet 技術(shù)目前已開始用于不同類型的創(chuàng)面修復(fù)，包括感染創(chuàng)面[18-20]、壓力性創(chuàng)面[21]、創(chuàng)傷性創(chuàng)面[22-23]等。2019 年，Liu 等[18]首次探討了IM 的形成在治療DFU 中的作用，證明與常規(guī)清創(chuàng)相比，抗生素骨水泥治療后生成的IM 對(duì)局部血管生成和傷口愈合有積極的影響，清創(chuàng)次數(shù)顯著減少，愈合時(shí)間更短，存活率更高。

2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略

糖尿病足創(chuàng)面的治療是復(fù)雜的，涉及血糖控制、感染控制、血運(yùn)重建以及創(chuàng)面修復(fù)等多個(gè)方面，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（Multi-disciplinary teams，MDT）協(xié)作，魏在榮等[24]強(qiáng)調(diào)MDT 進(jìn)行圍手術(shù)期管理，創(chuàng)面外科整合治療（Wound surgical integrated treatment，WSIT）團(tuán)隊(duì)進(jìn)行局部創(chuàng)面管理。基于抗生素骨水泥的DFU 治療策略：一期徹底清創(chuàng)后用抗生素骨水泥覆蓋創(chuàng)面以控制感染，促進(jìn)誘導(dǎo)膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技術(shù)等修復(fù)創(chuàng)面。

2.1 抗生素骨水泥治療糖尿病足潰瘍的機(jī)制

高達(dá)15%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)DFU，超過(guò)70%的患者會(huì)在5 年內(nèi)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重者往往需要截肢，甚至導(dǎo)致死亡，這是對(duì)患者健康的嚴(yán)重威脅[25]。迄今為止，大量研究開始探索Masquelet 技術(shù)在創(chuàng)面修復(fù)中所發(fā)揮的作用。Yao 等[22]使用Masquelet技術(shù)修復(fù)肌腱外露創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面所生成的誘導(dǎo)膜與治療骨缺損時(shí)生成的誘導(dǎo)膜厚度相似，在0.5～2.0 mm，并富含密集的新生小血管。免疫組化分析顯示，誘導(dǎo)膜主要由Ⅰ型膠原組成，內(nèi)層由滑膜上皮細(xì)胞組成，外層富含成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。作為一種生長(zhǎng)因子載體，可誘導(dǎo)局部微環(huán)境釋放多種因子，包括抗炎因子、促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，誘導(dǎo)創(chuàng)面內(nèi)肉芽組織的形成，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[26-27]。由于誘導(dǎo)膜與創(chuàng)面能構(gòu)成一個(gè)穩(wěn)定、封閉、相對(duì)較少病原菌的微環(huán)境，有利于創(chuàng)面的生長(zhǎng)與愈合[28]。由于IM 具有獨(dú)特的生物活性與物理特性，目前已在臨床上用于治療DFU。

IM 所產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子可以促使生產(chǎn)性細(xì)胞的移動(dòng)，刺激成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)[5]。研究表明，抗生素骨水泥在治療DFU 時(shí)，可使創(chuàng)緣組織中的VEGFR2 蛋白表達(dá)升高，有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，以此來(lái)促進(jìn)血管新生、重建局部血流[29]?？股毓撬嗍菍⒖咕鷦┡c骨水泥結(jié)合，根據(jù)創(chuàng)面形狀對(duì)其進(jìn)行塑形，通過(guò)緊密貼合創(chuàng)面消滅死腔、緩釋抗生素，控制局部感染，減少病原菌，降低炎癥反應(yīng)[13，28]。由于是局部釋放抗生素，僅有極少量的抗生素進(jìn)入血液循環(huán)，降低了藥物對(duì)肝腎功能的不良影響，同時(shí)局部釋放的高濃度抗生素，避免了耐藥菌株的產(chǎn)生[30-31]。

2.2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略

2.2.1 早期全身情況調(diào)理

DFU 患者由于其創(chuàng)面的特殊性，通常需要通過(guò)MDT 協(xié)作模式分期進(jìn)行處理[24]。早期治療的核心是維持良好的全身情況，保證血糖穩(wěn)定、控制感染情況、改善心肺功能等。目前雖無(wú)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定DFU 患者術(shù)前血糖的控制范圍，然而為了促進(jìn)創(chuàng)面愈合、降低截肢風(fēng)險(xiǎn)，通常會(huì)將血糖控制在3.9～8.0 mmol/L。血糖的控制方法以口服二甲雙胍緩釋片、皮下注射胰島素為主，當(dāng)血糖控制不佳時(shí)可聯(lián)合內(nèi)分泌科醫(yī)師，調(diào)整降糖治療方案或術(shù)前1 d 及術(shù)后安裝胰島素泵精準(zhǔn)調(diào)控血糖[24]。

若DFU 患者出現(xiàn)全身感染情況，則需要靜脈使用抗生素治療。由于患者入院時(shí)通常無(wú)創(chuàng)面菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，因此初始治療通常根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、常規(guī)生化、影像學(xué)檢查結(jié)果等，在感染科醫(yī)師的指導(dǎo)下經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素1～2周[32]。對(duì)于一般情況良好且未使用過(guò)抗生素治療的患者，其感染以金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌等多見，可使用青霉素類作為首選藥物。針對(duì)慢性感染或是既往使用抗生素?zé)o效的患者，通常革蘭氏陰性病原菌為主要致病菌，可使用氨基糖苷類、三代頭孢、碳青霉烯類藥物[27]。

DFU 患者的心肺功能通常受到多種因素影響，如缺氧、感染、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物的不良反應(yīng)等。心肺功能不佳會(huì)增加心血管不良事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[33]，延緩傷口的愈合速度，加重外周動(dòng)脈疾病的程度，導(dǎo)致下肢動(dòng)脈硬化、閉塞、壞死等[34]，增加DFU 患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)。因此，DFU 患者應(yīng)該重視心肺功能的監(jiān)測(cè)和改善，以減少不良后果。應(yīng)聯(lián)合MDT 成員定期進(jìn)行心肺功能評(píng)估，包括心電圖、血壓、血氧飽和度、肺功能等指標(biāo)，以及心臟超聲、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等檢查，重視DFU 患者心肺功能的檢測(cè)與改善，減少不良后果，排除相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，合理進(jìn)行一期手術(shù)治療。

2.2.2 一期局部創(chuàng)面處理

一期手術(shù)治療的局部創(chuàng)面處理要點(diǎn)為創(chuàng)基準(zhǔn)備，采用合適的方法修復(fù)創(chuàng)面，避免截肢。目前，治療DFU 的三個(gè)關(guān)鍵分別是清創(chuàng)、減輕足部壓力和控制感染，清創(chuàng)是處理創(chuàng)面的重中之重[35-36]。清創(chuàng)術(shù)的直接目的是去除無(wú)法存活和壞死的組織，以制備清潔的創(chuàng)基，為后續(xù)放置骨水泥材料創(chuàng)造良好的環(huán)境，最終達(dá)到傷口愈合的目標(biāo)[37]。清創(chuàng)術(shù)還可以徹底評(píng)估傷口范圍，減少病原體和細(xì)菌污染[38]；改變創(chuàng)面慢性環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面的再上皮化[39]。

銳利清創(chuàng)術(shù)（Sharp surgical debridement，SSD）通常被認(rèn)為是傷口清創(chuàng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[35，40]。然而，其在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面的作用證據(jù)不足[41-42]。銳利清創(chuàng)術(shù)為制備DFU 創(chuàng)基的首選清創(chuàng)方法，而目前也已出現(xiàn)多種新型輔助清創(chuàng)技術(shù)，可選擇性地在去除壞死組織的同時(shí)保留健康組織，減少手術(shù)清創(chuàng)次數(shù)、換藥頻率及治療成本[43]，包括水凝膠自溶清創(chuàng)術(shù)[44]、蛆體清創(chuàng)治療[45-46]、梭菌膠原酶軟膏酶清創(chuàng)術(shù)[47]、超聲輔助傷口清創(chuàng)術(shù)[48]、水力手術(shù)系統(tǒng)[49]等新型清創(chuàng)方法，在創(chuàng)基的準(zhǔn)備方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

在徹底清除術(shù)區(qū)的壞死組織后，使用抗生素控制感染必不可少。然而與全身使用抗生素相比，局部使用抗生素具有在感染靶區(qū)實(shí)現(xiàn)高藥物濃度的優(yōu)勢(shì)[25]。通常，DFU 長(zhǎng)期被多種微生物感染，環(huán)境中微生物之間的相互作用導(dǎo)致毒力因子的產(chǎn)生，這些因子可引起炎癥，阻礙傷口愈合[50-51]。多種抗生素聯(lián)合使用可以拓寬抗菌譜，但有可能導(dǎo)致機(jī)械性能缺陷[7]。PMMA 的聚合放熱也會(huì)引起抗生素性質(zhì)的改變，然而氨基糖苷類、糖肽、四環(huán)素和喹諾酮類藥物具有“熱穩(wěn)定性”[52-53]，是添加在骨水泥中的理想選擇。

2.2.3 二期創(chuàng)面的修復(fù)

在一期手術(shù)徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)上，抗生素骨水泥于創(chuàng)面誘導(dǎo)IM 的產(chǎn)生，為二期治療中創(chuàng)面修復(fù)提供了良好的創(chuàng)基準(zhǔn)備。目前，WSIT 模式在治療DFU 上取得了令人滿意的效果，該模式在治療初期對(duì)DFU 創(chuàng)面進(jìn)行了類型上的劃分，并綜合考慮了患者的一般情況、全身情況、下肢血供、足部功能重建等因素，以指導(dǎo)修復(fù)方案。針對(duì)DFU 創(chuàng)面，應(yīng)在一期創(chuàng)面準(zhǔn)備完成后，行皮片移植術(shù)、游離組織瓣移植術(shù)、Ilizarov 技術(shù)、神經(jīng)松解術(shù)、異體PRP/PRF 局部應(yīng)用技術(shù)、組織工程材料覆蓋等進(jìn)行二期修復(fù)治療[24]。曹濤等[29]發(fā)現(xiàn)，抗生素骨水泥治療DFU 可促進(jìn)局部新生血管的生成，有利于植皮皮片的存活。陳偉等[54]采用抗生素骨水泥聯(lián)合游離股前外側(cè)皮瓣修復(fù)DFU 創(chuàng)面，能有效控制感染，術(shù)后皮瓣存活率高，行走功能無(wú)明顯障礙。Chang 等[55]使用抗生素骨水泥聯(lián)合脛骨橫向骨搬移技術(shù)誘導(dǎo)下肢微循環(huán)再生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，改善組織質(zhì)量，增加創(chuàng)面愈合后組織抗感染能力，取得了良好的臨床效果。Chang 等[55]采用WSIT 模式聯(lián)合多種修復(fù)技術(shù)治療13 例Wagner 3～4 級(jí)糖尿病足患者，證明了在該種模式之下，選擇個(gè)性化的二期修復(fù)方案能有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，增加患肢血運(yùn)，減少疼痛，有效降低截肢率。

2.3 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略的臨床療效

呂和等[56]應(yīng)用載萬(wàn)古霉素骨水泥治療Wagner 2～4 級(jí)糖尿病足潰破創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)其在殺滅病原菌、縮短細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間等方面效果顯著，是治療Wagner 2～4 級(jí)糖尿病足創(chuàng)面潰破的有效方法之一。Mendame 等[25]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估ALBC與負(fù)壓封閉引流技術(shù)的療效，結(jié)果表明，ALBC 組術(shù)后12 d 基線病原體的根除比例更高。沈曉震等[57]觀察了抗生素骨水泥技術(shù)治療Wagner 2～4 級(jí)糖尿病足的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)抗生素骨水泥組肉芽組織覆蓋率及Ⅱ期創(chuàng)面修復(fù)成活率要明顯高于負(fù)壓引流組。Liu 等[18]評(píng)估了載萬(wàn)古霉素骨水泥植入和誘導(dǎo)膜形成的兩階段手術(shù)在DFU 合并非血運(yùn)化外周動(dòng)脈疾病患者治療中的潛在作用，與常規(guī)清創(chuàng)組相比，PMMA 植入生成的IM 對(duì)局部血管生成和傷口愈合有積極的影響，清創(chuàng)次數(shù)顯著減少，愈合時(shí)間更短；雖然兩組截肢率沒(méi)有顯著差異，但是PMMA 組患者存活率更高。陳清華等[58]采用回顧性分析將抗生素骨水泥與常規(guī)清創(chuàng)聯(lián)合負(fù)壓封閉引流比較，結(jié)果顯示，抗生素骨水泥在DFU 創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用效果顯著，可進(jìn)一步減輕患者疼痛，改善下肢功能，并糾正足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)創(chuàng)面快速愈合。黃紅軍等[59]發(fā)現(xiàn)，常規(guī)清創(chuàng)后應(yīng)用抗生素骨水泥覆蓋糖尿病足潰瘍創(chuàng)面，可以減少傷口滲出液中細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者數(shù)量和手術(shù)次數(shù)，并縮短住院時(shí)間。趙晨兵等[60]報(bào)道了2 例合并冠心病和嚴(yán)重下肢動(dòng)脈閉塞癥的高齡糖尿病足患者，在常規(guī)治療無(wú)從選擇的情況下，應(yīng)用抗生素骨水泥治療取得了較好的療效，抗生素骨水泥為糖尿病足，特別是病情復(fù)雜的高齡患者提供了一種新的思路和治療選擇。

3 抗生素骨水泥治療DFU 的注意事項(xiàng)及面臨的問(wèn)題

應(yīng)用抗生素骨水泥時(shí)需注意：①創(chuàng)面應(yīng)進(jìn)行徹底的清創(chuàng)；②在骨水泥塑形完成之后，應(yīng)迅速使用生理鹽水進(jìn)行沖洗，防止高溫?fù)p傷周圍組織，破壞創(chuàng)面血管而造成局部出血；③術(shù)中在骨水泥徹底硬化前需要對(duì)其進(jìn)行打孔，保證創(chuàng)面的充分引流；④應(yīng)用無(wú)菌生物膜進(jìn)行密封，為創(chuàng)面創(chuàng)造無(wú)菌且穩(wěn)定的微環(huán)境，有利于肉芽及誘導(dǎo)膜組織的生成[27]。

抗生素骨水泥在制備過(guò)程中的標(biāo)準(zhǔn)性難以控制，其均勻程度、粗糙度、機(jī)械強(qiáng)度等結(jié)構(gòu)特性存在差異，并對(duì)治療產(chǎn)生影響[16，61]。針對(duì)抗生素骨水泥的使用缺乏臨床指南以及專家共識(shí)，臨床證據(jù)等級(jí)不足，仍然需要高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。此外，抗生素的局部使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致抗生素耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，形成細(xì)菌膜。在尚未愈合的創(chuàng)面中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）等耐藥菌可能會(huì)造成繼發(fā)感染，甚至抗生素釋放完成的骨水泥可能會(huì)成為細(xì)菌定植的場(chǎng)所[62]，致創(chuàng)面炎癥慢性化，延遲創(chuàng)面愈合[63]。為了減少耐藥菌的出現(xiàn)，已有研究報(bào)道“無(wú)抗生素抗菌”PMMA 骨水泥（“Antibioticfree antimicrobial” PMMA bone cements，AFAMBCs）被用于慢性創(chuàng)面的治療，添加了納米銀顆粒[64]或生物活性物質(zhì)等新型抗菌材料[65-67]，以提高骨水泥的機(jī)械性能、抗菌性能，以及賦予生物活性（增強(qiáng)其表面與軟組織、硬組織結(jié)合的能力），并且目前有明確證據(jù)表明AFAMBCs 最大聚合溫度較低，可降低假體周圍組織受熱壞死的可能性[68]。

4 總結(jié)與展望

抗生素骨水泥治療DFU 創(chuàng)面的效果顯著，聯(lián)合MDT 進(jìn)行圍手術(shù)期管理，WSIT 進(jìn)行局部創(chuàng)面管理，使患者能得到更為合理有效的治療?？股毓撬囡@著縮短了抗生素使用時(shí)間，減少局部過(guò)量抗生素滲透，避免產(chǎn)生耐藥性及肝腎損害等不良反應(yīng)，同時(shí)又能有效控制感染癥狀；可避免頻繁手術(shù)、換藥所造成的痛苦，減少患者因操作而引起的疼痛。然而，抗生素骨水泥的應(yīng)用也存在一些疑問(wèn)，如抗生素骨水泥治療DFU 所產(chǎn)生的誘導(dǎo)膜的具體組成和該技術(shù)的分子機(jī)制、創(chuàng)面治療前后的菌群變化、使用不同的輔助治療技術(shù)是否對(duì)誘導(dǎo)膜的成分性質(zhì)產(chǎn)生影響、載抗生素骨水泥的最佳藥物濃度與安置時(shí)間等問(wèn)題，還需要深入研究探討。

綜上所述，抗生素骨水泥治療DFU 的臨床療效已被大量臨床研究所證實(shí)，然而針對(duì)抗生素骨水泥治療DFU，缺乏臨床指南以及專家共識(shí)，且臨床證據(jù)等級(jí) 不足，仍然需要高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。有關(guān)其作用的分子機(jī)制的研究尚不全面，需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)加以探究。