以肺泡蛋白沉積癥為首發(fā)臨床表現(xiàn)的X-連鎖高IgM綜合征1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

嚴(yán)士為,伍秋頻,覃敏▲,譚杰,黃惠萍

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 a.廣西兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,b.兒童呼吸內(nèi)科,廣西南寧 530002)

由CD40配體基因(CD40 ligand gene,CD40LG)突變引起的高IgM綜合征(hyper-IgM syndrome,HIgM)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病,其遺傳方式為X連鎖隱性遺傳,CD40LG位于Xq26.3-27,其編碼的CD40配體是在活化的CD4+T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的膜結(jié)合蛋白[1]?；颊咭阅行远嘁?jiàn),多為 X 染色體連鎖遺傳,個(gè)別為常染色體隱性或顯性遺傳,后天獲得性 HIgM 也有報(bào)道[2]?，F(xiàn)報(bào)道1例以肺泡蛋白沉積癥為首發(fā)臨床表現(xiàn)的X-HIgM綜合征,并對(duì)其臨床特征及分子生物學(xué)特征進(jìn)行分析,旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),減少誤診和漏診,提高患兒生存質(zhì)量,延長(zhǎng)壽命,對(duì)于有高危家族史的孕母,應(yīng)行羊水穿刺產(chǎn)前基因篩查,早期干預(yù),達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

1 病例資料

患兒男性,5個(gè)月,于2022年5月16日18時(shí)48分以“咳嗽半個(gè)月,面色差6天,氣促4天”入住廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒童重癥監(jiān)護(hù)室?；純河谌朐呵鞍雮€(gè)月出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽,在外院予霧化治療,咳嗽癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn),6天前因面色差,膚色欠紅潤(rùn),繼續(xù)于外院予霧化等治療,入院前4天出現(xiàn)氣促、呼吸費(fèi)力、面色發(fā)紺、精神差、活動(dòng)減少,于外院住院治療,外院胸片提示兩側(cè)肺炎并多發(fā)實(shí)變,胸部CT提示支氣管肺炎(以間質(zhì)病變?yōu)橹?,期間予低流量吸氧、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,“頭孢曲松、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深)抗感染,甲強(qiáng)龍抗炎,人免疫球蛋白免疫支持”等治療,患兒氣促無(wú)緩解,指脈氧波動(dòng)于88%～89%,血?dú)夥治?PO247 mmHg。為進(jìn)一步診治,我院出診予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣下接回治療。既往史:患兒既往無(wú)特殊,無(wú)傳染病及密切接觸史。

個(gè)人史:患兒系第3胎,第3產(chǎn),胎齡37周,出生體重3100 g,系單胎。分娩方式:剖宮產(chǎn)(胎位不正)。生后母乳喂養(yǎng),2個(gè)月停母乳,5個(gè)月添加輔食。生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相符。家族史:患兒父親、母親身體健康,大哥(11歲),體健,上小學(xué)4年級(jí),成績(jī)中等。二哥出生后3個(gè)月因“咳嗽、氣促”于2016年12月22日至2017年1月22日在外院住院,診斷“重癥肺炎、呼吸窘迫”等予呼吸機(jī)輔助通氣、抗感染等治療病情好轉(zhuǎn)后出院(具體不詳,未見(jiàn)出院記錄);8個(gè)月大時(shí)因“氣促、發(fā)紺”于2017年5月23日至2017年6月12日再次外院住院,診斷“重癥肺炎、呼吸衰竭”,肺CT提示:兩肺彌漫間質(zhì)性病變,免疫球蛋白G 0.71 g/L,免疫球蛋白A 12 g/L,免疫球蛋白M 0.34 g/L,同時(shí)存在接種卡介苗同側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大。全外顯子基因:當(dāng)時(shí)未報(bào)致病相關(guān)基因(經(jīng)再次驗(yàn)證患兒全外顯基因存在CD40LG半合缺失)。予呼吸機(jī)輔助通氣及抗感染等治療,最終搶救無(wú)效死亡。其家族無(wú)血液病史和腫瘤病史。

體格檢查:呼吸機(jī)輔助通氣下,體溫36.5 ℃,脈搏120 次/分,呼吸35 次/分,血壓80/56 mmHg,體重6.5 kg,SPO296%,CRT 2秒。發(fā)育正常,營(yíng)養(yǎng)良好,煩躁,精神狀態(tài)差,被動(dòng)體位。左上臂卡疤(+)。左腋下可觸及一大小約2 cm×2 cm大小淋巴結(jié),質(zhì)地中等,邊緣光滑,活動(dòng)度可,余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,呼吸平穩(wěn),無(wú)吸凹征,雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱(chēng);雙肺呼吸音粗,未聞及啰音;心前區(qū)無(wú)隆起,心尖沖動(dòng)正常,心率120 次/分,律齊,心音有力,未聞及病理性雜音,腹部平坦,無(wú)胃腸型、臍疝;腹軟,無(wú)壓痛,無(wú)腹部腫塊,無(wú)肌緊張,肝臟右肋下3 cm可觸及,質(zhì)軟,邊緣銳利,脾臟未觸及,叩診呈鼓音,移動(dòng)性濁音陰性;腸鳴音4 次/分;外生殖器正常,無(wú)肛裂,會(huì)陰、肛周有潮紅;脊柱正常,四肢正常,關(guān)節(jié)無(wú)紅腫,四肢活動(dòng)自如,四肢暖,雙下肢浮腫(-);肌張力正常,生理反射正常;病理反射引出,腦膜刺激征陰性。

輔助檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞(6.6～21.9)×109/L,血紅蛋白(97～121)g/L,血小板(195～495)×109/L,淋巴細(xì)胞百分率(49%～93.1%),中性粒細(xì)胞百分率(2.6%～39.1%),中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(0.17～7.61)×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白(0.56～16.02)mg/L?？俆淋巴細(xì)胞(CD3+)40.53%(65%～75%),輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+)19.27%(34%～52%),抑制/細(xì)胞毒素T淋巴細(xì)胞(CD3+CD8+)18.87%(21%～39%),輔助/抑制T淋巴細(xì)胞比值(CD4+/CD8+)1.02(0.53～2.31),總B淋巴細(xì)胞(CD3+CD19+)54.87%(9.02%～14.10%),NK淋巴細(xì)胞(CD56+CD16+)4.40%(10.04%～19.78%)。降鈣素原:(0.23～0.49)ng/mL。2022年5月19日血?dú)?酸堿度7.36,二氧化碳分壓51.6 mmHg,氧分壓74.8 mmHg。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(20～378)u/L,天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(32～1507)u/L。骨髓細(xì)胞學(xué)分析:骨髓增生活躍,粒系增生減低,紅、巨兩系增生活躍。彩超:肝、膽、脾、胰回聲未見(jiàn)明顯異常。血串聯(lián)質(zhì)譜:所測(cè)氨基酸、?；鈮A未見(jiàn)明顯異常。尿氣象質(zhì)譜:未見(jiàn)異常?？购丝贵w、抗雙鏈 DNA、抗核糖核蛋白:陰性。真菌(1-3)-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))572.891 pg/mL(<70 pg/mL);血半乳甘聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))0.182 pg/mL(≤0.8 pg/mL)?？筂DA5抗體:陰性。KL-6>10 000 U/mL(≤500 U/mL)。胸部CT:①兩肺彌漫間質(zhì)性病變,考慮肺部感染;②未除外合并肺泡蛋白沉著癥;③左腋下異常密度影(大小約20 mm×21 mm×24 mm),考慮淋巴結(jié)炎并壞死可能性大(圖1)。2022年5月16日(金域檢驗(yàn))免疫球蛋白G 0.45 g/L,免疫球蛋白A<0.2 g/L,免疫球蛋白M 1.67 g/L?？侷gE<0.28 IU/mL。肺泡灌洗液PAS染色:陽(yáng)性。肺泡灌洗液可見(jiàn)渾濁奶白色改變(圖2)。肺泡灌洗液mNGS(金域檢驗(yàn)):耶氏肺孢子菌(序列數(shù)303484)、人類(lèi)皰疹病毒5型(序列數(shù)167)。左側(cè)腋下淋巴結(jié)膿液:找到結(jié)核分枝桿菌。患兒全外顯子基因檢測(cè):CD40LG基因第1-4號(hào)外顯子半合缺失(chrX:135730308～135736764),OMIM:300386。

圖1 患兒治療前胸部CT影像

診治經(jīng)過(guò):入院后予支持治療,呼吸機(jī)輔助通氣(5月16日至5月30日),CPAP輔助通氣(5月30日～5月31日)、鼻導(dǎo)管吸氧(6月1日至出院);6月6日予轉(zhuǎn)兒童呼吸內(nèi)科繼續(xù)治療。肺泡灌洗液檢出耶氏肺孢子菌感染后,先后予哌拉西林鈉他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、伏立康唑、卡泊芬凈、復(fù)方磺胺甲噁唑片等治療。住院期間予反復(fù)支氣管鏡分段灌洗治療,靜脈注入免疫球蛋白替代治療。經(jīng)上述治療,患兒無(wú)氣促、發(fā)紺、呼吸困難,肺泡灌洗液較前清澈(圖3),肺部CT仍可見(jiàn)兩肺彌漫性間質(zhì)改變,充氣較前好轉(zhuǎn)(圖4)。

圖3 患兒治療后肺泡灌洗液 圖4 患兒治療后胸部CT影像

治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸:患兒間斷低流量吸氧,無(wú)氣促、發(fā)紺,出院后在專(zhuān)科醫(yī)院行抗結(jié)核治療。出院1個(gè)月門(mén)診隨訪情況:患兒無(wú)氣促、發(fā)紺,無(wú)呼吸困難,無(wú)需吸氧,左腋下淋巴結(jié)明顯減小,復(fù)查肺部CT:兩肺無(wú)明顯彌漫性間質(zhì)改變(圖5)。每月來(lái)院輸靜注人免疫球蛋白替代治療,因病程隨訪時(shí)間尚短,異基因骨髓移植尚未配型。

圖5 出院隨訪胸部CT影像

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索 PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2022年7月13日。中文關(guān)鍵檢索詞“X-連鎖高IgM 綜合征”,共檢索出201篇,英文關(guān)鍵檢索詞“X-linked hyper IgM syndrome”,共檢索出881篇。X-HIgM綜合征常見(jiàn)的臨床癥狀通常為:反復(fù)呼吸道感染(病毒感染性間質(zhì)性肺炎、真菌性肺炎、肺泡蛋白沉積癥)、噬血細(xì)胞綜合征、肝功能損害、中耳炎、乳糜腹瀉、膽囊炎、馬爾尼菲青霉菌感染、隱球菌病、腦白質(zhì)病變等。其中X-HIgM綜合征合并耶氏肺孢子菌感染的文章一共15例;X-HIgM綜合征以肺泡蛋白沉積癥為臨床表現(xiàn)的文章一共2例[3-4](表1)。

表1 X-連鎖高IgM綜合征以肺泡蛋白沉積癥為臨床表現(xiàn)病例匯總

3 討 論

HIgM綜合征是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病,其特征主要是患兒血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgE水平降低或缺乏,而血清免疫球蛋白IgM水平正常或相對(duì)升高,通常合并外周血中性粒細(xì)胞減少。臨床癥狀復(fù)雜多樣,多為反復(fù)呼吸道感染、中耳炎、膽道感染、腸道感染等,常合并條件致病菌感染,如耶氏肺孢子菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)等。臨床上將HIgM綜合征分為5類(lèi):CD40L缺陷、CD40缺陷、活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(AID)缺陷、尿嘧啶DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶(UNG)缺陷以及其他,僅根據(jù)表型難以完全明確致病分子[5]。本患兒全外顯基因提示CD40LG基因變異,CD40LG是腫瘤壞死因子家族的成員,主要在活化的 CD4+T細(xì)胞上表達(dá),在B淋巴細(xì)胞增殖和生發(fā)中心形成。CD40LG突變導(dǎo)致缺乏記憶性B淋巴細(xì)胞和體細(xì)胞突變誘導(dǎo)不足,從而出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)嚴(yán)重不足,導(dǎo)致免疫缺陷,增加了條件致病感染機(jī)會(huì)[6-8]。本例患兒肺部感染不易控制,外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常,中性粒細(xì)胞缺乏,體液免疫檢測(cè)示免疫球蛋白G 0.45 g/L, 免疫球蛋白A<0.2 g/L,均明顯低于正常范圍下限,免疫球蛋白M 1.67 g/L處于正常范圍,結(jié)合陽(yáng)性家族史,患兒第一個(gè)哥哥正常,第二個(gè)哥哥在嬰兒期發(fā)病,臨床癥狀及肺CT跟本例患兒大致相仿,其全外顯子基因與本患兒有同類(lèi)變異,符合X-HIgM綜合征免疫學(xué)特征,同時(shí)本患兒接種卡介苗同側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大、液化,淋巴結(jié)液化處膿液檢出結(jié)核分枝桿菌,肺泡灌洗液中mNGS檢出耶氏肺孢子,同時(shí)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏,證實(shí)免疫缺陷患兒易引起條件致病感染,通常為混合感染。

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一種由于肺泡表面活性物質(zhì)代謝異常引起肺泡腔內(nèi)充滿大量脂質(zhì)蛋白物質(zhì),造成通氣功能、換氣功能障礙以及肺泡巨噬細(xì)胞代謝異常,在臨床上以逐漸加重的呼吸困難、氣促、低氧血癥、發(fā)紺、杵狀指/趾為特征[9]。導(dǎo)致PAP的因素包括粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子信號(hào)傳導(dǎo)受損、肺表面活性劑功能障礙綜合征、血液系統(tǒng)疾病和其他惡性腫瘤、免疫缺陷、自身免疫性疾病、感染、藥物、粉塵暴露等。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制,PAP通常分為先天性、繼發(fā)性和特發(fā)性三種類(lèi)型。先天性肺泡蛋白沉積癥通常是由于SP-B、SP-C、SP-D基因變異或編碼GM-CSF特異性受體Bc鏈的基因缺陷、編碼d鏈的基因異常(CSF2RA,CDIl6)引起肺泡蛋白沉積,從而導(dǎo)致新生兒肺表面活性物質(zhì)代謝異常。繼發(fā)性PAP 通常由于機(jī)體暴露在能夠使肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)目減少或功能受損的條件下,引起表面活性物質(zhì)清除功能異常,常由免疫缺陷綜合征、賴氨酸尿性蛋白耐受不良、急性硅肺病、其他吸入綜合征、惡性腫瘤、感染等引起。特發(fā)性PAP是由于抗GM-CSF自身抗體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制內(nèi)源性GM-CSF與其受體Bc鏈結(jié)合,阻斷GM-CSF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致活性GM-CSF減低,引起肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能、趨向能力、微生物殺滅能力下降,常在自身免疫性疾病中引起[10]。本患兒臨床上有進(jìn)行性氣促、發(fā)紺,肺CT可見(jiàn)彌漫性肺間質(zhì)改變,予支氣管鏡分段灌洗,肺泡灌洗液可見(jiàn)牛奶樣混懸液。病理:過(guò)碘酸雪夫(PAS)染色陽(yáng)性,肺泡蛋白沉積癥診斷明確。本患兒肺泡灌洗液mNGS檢出耶氏肺孢子菌,全外顯子基因未檢測(cè)到SP-B、SP-C、SP-D基因變異情況,經(jīng)卡泊芬凈、復(fù)方磺胺甲噁唑及多次支氣管鏡分段灌洗治療,患兒氣促、發(fā)紺緩解,肺部CT提示間質(zhì)性改變減輕,本患兒全外顯子基因提示由CD40LG變異導(dǎo)致X-HIgM綜合征,顯著降低血清中IgG、IgA,從而導(dǎo)致耶氏肺孢子菌感染、卡介苗相關(guān)性淋巴結(jié)炎,后繼發(fā)肺泡蛋白沉積癥。耶氏肺孢子菌感染引起的肺泡蛋白沉積癥目前已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]。

先天性PAP預(yù)后不良,嬰兒期常合并感染,全肺灌洗難度及風(fēng)險(xiǎn)較大,而繼發(fā)性PAP預(yù)后相對(duì)較好,本患兒予靜注人免疫球蛋白替代治療,積極給予卡泊芬凈、復(fù)方磺胺甲噁唑治療耶氏肺孢子菌感染,同時(shí)予肺部分段灌洗治療,肺部CT提示間質(zhì)性肺炎可見(jiàn)改善(圖4),無(wú)氣促、發(fā)紺、呼吸困難。因此我們?cè)谂R床中遇到嬰兒期肺彌漫性間質(zhì)性改變時(shí),特別是同時(shí)存在接種卡介苗同側(cè)淋巴結(jié)腫大,應(yīng)盡早檢測(cè)全外顯子基因,除外免疫缺陷[11]。對(duì)于X-HIgM綜合征的治療,通常為每3～6周予免疫球蛋白替代治療,根治的治療方法主要是異基因造血干細(xì)胞移植[12-15]。X-HIgM綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然依靠基因檢測(cè),我們可以通過(guò)臨床表現(xiàn)以及高危家族病史,進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè),從而達(dá)到早期診斷、早期替代治療的目的,減少并發(fā)癥發(fā)生,降低病死率。根據(jù)本患兒存在高危家族病史,我們可以行產(chǎn)前基因篩查,早期識(shí)別該類(lèi)疾病,進(jìn)行早期干預(yù),從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的,最終提高我國(guó)未來(lái)人口素質(zhì)。