依托治療藥物監(jiān)測平臺，開展駐科個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)

汪碩聞 唐原君 程學(xué)芳 范國榮

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科 上海 200080）

臨床藥師應(yīng)深入臨床，為每個患者制定個體化的精準(zhǔn)藥物治療方案。因此，依托治療藥物監(jiān)測平臺的血藥濃度和藥物基因檢測技術(shù)，開展駐科個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)，已成為我科閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)環(huán)路中必不可缺的一環(huán)，也是臨床藥師價值的重要體現(xiàn)。

1 個體化精準(zhǔn)藥物治療

1.1 概念與背景

2011年衛(wèi)生部等印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》中規(guī)定，臨床藥師應(yīng)參與臨床藥物治療，進(jìn)行個體化藥物治療方案的設(shè)計與實(shí)施。2017年國家衛(wèi)生計生委辦公廳等又印發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)藥事管理轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式的通知》，要求“轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式”，開展以患者為中心、以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作。目前，依托藥物基因和血藥濃度檢測技術(shù)，參與個體化精準(zhǔn)藥物治療，已成為我科駐科臨床藥師藥學(xué)服務(wù)工作的重要內(nèi)容。

個體化藥物治療是指在臨床藥物治療實(shí)踐中，通過考量患者個體的遺傳因素（如藥物代謝酶、受體的基因類型等），以及性別、年齡、體質(zhì)量、生理病理特征和正在使用的其他藥物等非遺傳因素的影響，依據(jù)基因多態(tài)性和血藥濃度檢測等結(jié)果，利用藥代動力學(xué)原理和方法，制定的針對患者個體的安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案[1]。

2008年第68屆國際藥學(xué)聯(lián)合會大會向全球醫(yī)院藥學(xué)工作者發(fā)出了《全球醫(yī)院藥學(xué)大會共識》，其核心是重申了醫(yī)院藥師的共同目標(biāo)或責(zé)任，即通過合理、安全、有效、適當(dāng)、經(jīng)濟(jì)的用藥來優(yōu)化患者的治療效果。換言之，藥物治療方式要從20世紀(jì)的“千人一藥一量”轉(zhuǎn)向21世紀(jì)的“量體裁衣”的個體化用藥。因此，臨床藥物治療過程中應(yīng)做到5個正確：正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的途徑和正確的時間。

1.2 治療藥物監(jiān)測的臨床意義

1）通過治療藥物監(jiān)測，實(shí)施個體化藥物治療。由于藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)存在明顯的個體差異，欲達(dá)到相同的血藥濃度，不同患者個體所需使用的藥物劑量可能相差幾倍，而通過治療藥物監(jiān)測和藥代動力學(xué)參數(shù)，可調(diào)整藥物治療方案，從而提高藥物治療的效果。有些藥物治療窗窄，血藥濃度高會導(dǎo)致不良反應(yīng)，血藥濃度低又治療無效，故需檢測血藥濃度，并依據(jù)血藥濃度檢測結(jié)果，結(jié)合患者實(shí)際情況和臨床診療需求，及時調(diào)整給藥方案，實(shí)施個體化給藥。

2）診斷和處理藥物過量中毒。對于治療窗窄、毒性大的藥物，通過治療藥物監(jiān)測可減少藥物過量中毒的發(fā)生率。例如，對于肝或腎功能受損患者，通過治療藥物監(jiān)測能夠避免藥物蓄積而致中毒。有些藥物可能在合并用藥時存在藥物相互作用，通過治療藥物監(jiān)測也可避免因藥物相互作用而致藥物血藥濃度過高。在患者藥物中毒癥狀與用藥劑量不足時的臨床癥狀類似，醫(yī)生難以辨明具體情況時，治療藥物監(jiān)測結(jié)果還能作為鑒別診斷的依據(jù)。

3）縮短治療時間，提高治療成功率，降低治療費(fèi)用。根據(jù)藥代動力學(xué)原理制定或選擇最適宜的藥物治療方案，能縮短血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間，使藥物盡快發(fā)揮治療作用，縮短治療時間，提高治療效果，同時避免藥物相互作用及由此產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)，最終降低治療費(fèi)用。

4）提高患者治療依從性。治療藥物監(jiān)測是檢查患者治療依從性的最有力工具。通過治療藥物監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)未按規(guī)定時間、規(guī)定劑量服用藥物的患者，也可考察長期服藥患者的治療依從性，從而為臨床藥師對患者的用藥教育提供依據(jù)，通過提高治療依從性提高治療效果[1]。

2 個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)模式的構(gòu)建與質(zhì)量管理

2.1 構(gòu)建

基于我院特色的閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)模式，我科構(gòu)建了對患者從入院到出院的個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)模式（圖1）。

在患者入院時就充分了解患者的用藥史，通過對患者的藥學(xué)評估和藥物重整，收集并明確可能影響患者藥物治療的必要信息，如患者的年齡、性別、體質(zhì)量、身高、肝腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)、合并用藥情況和治療依從性等。

明確診斷后，協(xié)助臨床醫(yī)生制定以患者個體狀況和藥物基因為基礎(chǔ)的個體化精準(zhǔn)藥物治療方案。例如，在制定結(jié)腸癌患者的化療方案時，需就化療目的、作用靶點(diǎn)，以及患者的體表面積、生存質(zhì)量評分、肝腎功能、既往化療用藥史、藥物基因檢測結(jié)果、代謝酶等，進(jìn)行綜合考慮。

在患者藥物治療過程中，進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，同時針對有關(guān)藥物開展必要的治療藥物監(jiān)測工作。通過對血液中藥物或其代謝產(chǎn)物濃度的檢測，結(jié)合藥代動力學(xué)模型、相關(guān)臨床指南、研究文獻(xiàn)，對未達(dá)到有效血藥濃度或血藥濃度超過治療窗范圍的患者，提出針對性的用藥調(diào)整建議。由于實(shí)行了臨床藥師駐科工作制，臨床藥師能夠及時、準(zhǔn)確地獲得與治療藥物監(jiān)測相關(guān)的必要信息，如藥品滴注時間、采血時間及其部位、血樣保存情況等，從而保障治療藥物監(jiān)測結(jié)果的可靠性。

駐科臨床藥師及時評估患者的藥物治療效果并反饋給醫(yī)生，在患者出院時進(jìn)行用藥指導(dǎo)、出院后隨訪，延續(xù)臨床藥師的個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)。

2.2 質(zhì)量管理

依托治療藥物監(jiān)測平臺開展個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)，需進(jìn)行全程的質(zhì)量管理及其控制，以保證臨床藥學(xué)服務(wù)工作的順利開展與質(zhì)量。

1）明確與我院臨床實(shí)踐相符的治療藥物監(jiān)測項目。以藥品說明書、國內(nèi)外相關(guān)臨床指南和專家共識等為依據(jù)，目前常規(guī)開展血藥濃度檢測的藥物有環(huán)孢素、萬古霉素、伏立康唑、卡馬西平、阿米替林、地高辛、胺碘酮、甲氨蝶呤等；“化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測”項目主要包括與藥物代謝相關(guān)的CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、VKORC1、MTHFR（C677T）等的基因型檢測，涉及藥物有伏立康唑、華法林、氯吡格雷、他克莫司等。

2）我院開展治療藥物監(jiān)測和藥物基因型檢測的實(shí)驗室通過國家相關(guān)機(jī)構(gòu)認(rèn)證，且實(shí)驗操作人員均經(jīng)臨床實(shí)驗技能資格認(rèn)證，出具檢測報告和提出患者個體化藥物治療方案建議的人員也均為具備系統(tǒng)的藥學(xué)專業(yè)知識和較扎實(shí)臨床知識的臨床藥學(xué)專業(yè)人員。

3）開展治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測的實(shí)驗室文件體系至少包括規(guī)章制度、程序文件及儀器、項目標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)記錄3個層次，涵蓋人員管理、實(shí)驗室環(huán)境設(shè)施與安全管理、樣本管理、儀器設(shè)備與試劑管理、檢測方法評價、檢測結(jié)果質(zhì)量控制等方面。

4）治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測的質(zhì)量控制是進(jìn)行個體化精準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)和前提。因此，對于檢測項目的計劃和準(zhǔn)備、試驗性能的確認(rèn)/驗證和檢測全過程，我院均建立了有效的質(zhì)量控制體系。

5）對于治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測，我院建立了明確的檢測報告發(fā)放程序并規(guī)定了相應(yīng)人員的責(zé)任，同時設(shè)定和公示了檢測報告發(fā)放時間。

3 個體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)的典型案例介紹

3.1 抗菌藥物

根據(jù)藥效學(xué)和藥代動力學(xué)相關(guān)研究模型選擇和使用抗菌藥物，不僅能取得最佳的臨床療效，而且可有效防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。目前，我科開展治療藥物監(jiān)測的抗菌藥物品種有萬古霉素、替考拉寧、美羅培南、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、異帕米星、阿米卡星、氟胞嘧啶、卡泊芬凈。

對氨基糖苷類抗菌藥物開展治療藥物監(jiān)測尤為重要。阿米卡星對兒童和成人的多種細(xì)菌感染，特別是嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染有效。但阿米卡星的治療窗較窄，臨床應(yīng)用受耳毒性、腎毒性的限制，劑量與血藥濃度之間的關(guān)系復(fù)雜。因此，在阿米卡星治療期間，治療藥物監(jiān)測是臨床藥師為患者提供的重要藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容，特別是對于老年、兒童和腎功能受損患者。我科于2018年建立了阿米卡星血漿濃度的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜定量分析方法，并由此開始開展阿米卡星治療藥物監(jiān)測項目。為考察該監(jiān)測項目的開展情況和醫(yī)生根據(jù)檢測結(jié)果作出的后續(xù)治療決定等，我科收集了我院2018年3月-2020年5月進(jìn)行的53例患者共121次阿米卡星治療藥物監(jiān)測相關(guān)信息。統(tǒng)計結(jié)果顯示，在對阿米卡星進(jìn)行治療藥物監(jiān)測后，47.2%患者改用了其他抗菌藥物，僅30.2%患者繼續(xù)使用阿米卡星治療且未調(diào)整劑量。進(jìn)一步分析提示，對危重患者應(yīng)格外關(guān)注其病理生理變化和合并用藥對阿米卡星藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的影響[2]。

典型案例：患者，男，30歲，60 kg，肝腎功能正常，因重癥胰腺炎伴腹腔膿腫瘺入院，持續(xù)高熱。依據(jù)輔助檢查、細(xì)菌培養(yǎng)等結(jié)果，考慮為大腸埃希菌感染，結(jié)合藥敏試驗結(jié)果給予阿米卡星0.2 g/12 h治療。治療2 d后，患者仍高熱，血象無好轉(zhuǎn)。第3天，臨床藥師提議用藥后0.5 h采血檢測阿米卡星血藥峰濃度，并測得峰濃度為11.03 μg/mL。據(jù)此，臨床藥師建議調(diào)整阿米卡星治療劑量至0.4 g/12 h。后患者體溫下降，阿米卡星血藥峰濃度為27.63 μg/mL。維持該方案治療，患者體溫恢復(fù)正常，血象明顯好轉(zhuǎn)。

3.2 抗腫瘤藥物

隨著藥物基因組學(xué)和治療藥物監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，臨床上已能對越來越多的腫瘤患者實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)藥物治療。在治療前對相關(guān)藥物基因進(jìn)行檢測能幫助醫(yī)生合理選擇治療藥物，在治療過程中通過治療藥物監(jiān)測則可進(jìn)一步優(yōu)化和調(diào)整藥物劑量，從而在保證治療效果的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，我院開展治療藥物監(jiān)測的抗腫瘤藥物品種有甲氨蝶呤、伊馬替尼、吉非替尼、奧西替尼、呋喹替尼、侖伐替尼、澤布替尼、伊立替康、氟尿嘧啶等。

典型案例：患者，女，右肺腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，基因檢測顯示表皮生長因子受體基因21號外顯子L858R突變，經(jīng)6個療程的培美曲塞、洛鉑聯(lián)合吉非替尼方案化療，疾病獲部分緩解，后為疾病穩(wěn)定，遂改用口服吉非替尼250 mg/d單藥維持治療?；颊呓?個月來出現(xiàn)甲溝炎，這次為此入院治療。入院體檢時發(fā)現(xiàn)，患者雙手雙足色素沉著嚴(yán)重，且指甲有空洞脫落跡象，伴有局部感染化膿。臨床藥師藥學(xué)查房后得知，患者患有高血壓和高脂血癥，現(xiàn)服用藥物為硝苯地平20 mg/d、辛伐他汀20 mg/d和吉非替尼250 mg/d。

根據(jù)患者手足嚴(yán)重不良反應(yīng)情況，臨床藥師在患者完善檢查和評估的同時，檢測了患者的吉非替尼血藥濃度和相關(guān)藥物基因。結(jié)果顯示，患者吉非替尼血藥谷濃度為589 ng/mL，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報告值[3-4]；藥物基因檢測結(jié)果為CYP2D6*10/*10（弱代謝型）、CYP3A4*1G（野生型）、CYP3A5*3（雜合突變）。臨床藥師依據(jù)血藥濃度、藥物基因檢測結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)資料，認(rèn)為由于硝苯地平、辛伐他汀和吉非替尼均為肝藥酶CYP3A4的底物，且這3種藥物代謝均需通過CYP3A4，存在藥物相互作用，致使吉非替尼血藥濃度偏高。但因患者不能停用吉非替尼，故臨床藥師建議更改高血壓和高脂血癥治療藥物，最終患者高血壓治療藥物更改為纈沙坦，高脂血癥治療藥物更改為瑞舒伐他汀鈣。患者出院后對其門診隨訪，并持續(xù)開展血藥濃度檢測，結(jié)果患者吉非替尼血藥濃度持續(xù)下降，手足不良反應(yīng)明顯緩解，抗腫瘤效果未受影響[5]。

3.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑是一類對機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，它們能抑制與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的增殖和功能，從而抑制抗體的免疫反應(yīng)。免疫抑制劑主要用于器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)和自身免疫疾病的治療等。臨床上應(yīng)用的免疫抑制劑較多，但藥物基因組學(xué)研究得較多的是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司（FK506）等。

他克莫司是一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑，其能經(jīng)與淋巴細(xì)胞FK506結(jié)合蛋白-12結(jié)合而形成藥物-蛋白復(fù)合物，由此抑制T淋巴細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的活化和白介素類細(xì)胞因子的合成，最終表現(xiàn)出移植物抗宿主反應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)抑制作用。他克莫司現(xiàn)已廣泛用于預(yù)防和治療各種器官移植術(shù)后患者的排斥反應(yīng)。

他克莫司主要由肝藥酶CYP3A4、CYP3A5等代謝，其中CYP3A5多態(tài)性會顯著影響他克莫司的血漿和組織藥物濃度，進(jìn)而影響他克莫司治療的效果和不良反應(yīng)。CYP3A5*3會導(dǎo)致CYP3A5活性降低甚至喪失，中國人群的發(fā)生率為65%～76%，其中CYP3A5*3/*3的發(fā)生率高達(dá)50%。相關(guān)研究證實(shí)，CYP3A5野生型（*1/*1）或突變型雜合子（*1/*3）可迅速代謝他克莫司，使之血藥濃度降低，故攜帶CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者使用他克莫司時的初始劑量應(yīng)為攜帶CYP3A5*3/*3患者的1.5～2倍。但研究也發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3A5*3/*3患者在使用他克莫司治療過程中出現(xiàn)肝功能異常、高血壓、高血糖和腎毒性等不良反應(yīng)的風(fēng)險遠(yuǎn)高于攜帶CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者。CYP3A5多態(tài)性可解釋約45%他克莫司治療患者的個體差異。目前，關(guān)于他克莫司治療的初始劑量，對于攜帶CYP3A5*3/*3患者，使用常規(guī)劑量［0.1～0.12 mg/（kg·d）］；對于攜帶CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3患者，使用常規(guī)劑量的1.5～2倍劑量，但不宜超過0.3 mg/（kg·d）。

典型案例：患者，男，43歲，腎移植術(shù)后，使用他克莫司、霉酚酸和糖皮質(zhì)激素三聯(lián)抗排斥反應(yīng)方案治療。其中，他克莫司劑量為2次/d，3 mg/次，但患者他克莫司血藥濃度偏低。藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)，患者CYP3A5*1/*3，為中等代謝型。遂增加劑量至2次/d，3.5 mg/次，患者他克莫司血藥濃度逐漸趨于治療濃度范圍。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物

神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP）治療藥物監(jiān)測學(xué)組2017年更新的精神科治療藥物監(jiān)測共識指南[6]指出，精神科藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)差異顯著，且治療窗濃度低、范圍窄，藥物相互作用也較多，故需對患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，防止治療無效或不良反應(yīng)發(fā)生，以達(dá)到精準(zhǔn)治療目的。目前，我院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)藥聯(lián)合門診的臨床藥師已建立了15種神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物和6種神經(jīng)遞質(zhì)的治療藥物監(jiān)測技術(shù)，在保障患者用藥安全、有效方面發(fā)揮了積極作用。

典型案例：患者，女，38歲，因情緒低沉半年余，偶有頭痛，入睡困難，來我院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)藥聯(lián)合門診就診?；颊咦允?年前由于工作調(diào)動問題，持續(xù)性壓力過大，情緒波動明顯。醫(yī)生與臨床藥師共同討論后，由臨床藥師指導(dǎo)患者進(jìn)行漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表評估，結(jié)果得分分別為7和10分。醫(yī)生診斷為輕中度抑郁狀態(tài)、睡眠障礙，給予帕羅西汀20 mg/d治療。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育?；颊哌B續(xù)服藥2個多月，其間規(guī)律復(fù)診接受隨訪，睡眠問題得到有效改善，情緒也趨平穩(wěn)，醫(yī)生建議患者逐步停藥。由于帕羅西汀對5-羥色胺受體的選擇性較低，其對腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的生成和傳遞都有影響，長期用藥會產(chǎn)生抗藥性和成癮性；此外，帕羅西汀半衰期較長，長期用藥易在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而誘發(fā)腦卒中、癡呆等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，帕羅西汀不可長期服用，但也不可冒然停藥。查閱AGNP 2017年更新的精神科治療藥物監(jiān)測共識指南，帕羅西汀的有效血漿藥物濃度范圍為20～65 ng/mL，治療窗較窄，故在患者治療過程中借助治療藥物監(jiān)測進(jìn)行了劑量調(diào)整，確保患者治療有效、安全。