細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移在糖尿病及其并發(fā)癥中作用的研究進(jìn)展*

王海燕，宋文婷，趙 萌，王 東，王小磊，李 秋△

（1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東 濟(jì)南 250021；2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東 濟(jì)南 250021；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021）

近年來，全球糖尿病發(fā)病率和患病率不斷增加，有研究顯示，預(yù)計到2045 年，糖尿病發(fā)病人數(shù)將上升至6.29億人［1］。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的規(guī)定，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的常規(guī)治療基于生活方式干預(yù)與抗糖尿病藥物一起進(jìn)行。迄今為止，美國食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了8 類抗糖尿病藥物，包括一線藥物二甲雙胍和新開發(fā)的胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑［2］，以及單藥、雙聯(lián)治療和多藥治療等多功能用藥方案，以提高治療T2DM 的效果。然而，T2DM的某些病理，如β 細(xì)胞衰竭、肝功能障礙、胰島素抵抗和全身炎癥，在使用常規(guī)藥物后仍然難以治愈。現(xiàn)有研究表明，細(xì)胞中線粒體功能障礙相關(guān)的氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和代謝障礙是糖尿病發(fā)展的重要促成因素［3］，因此線粒體穩(wěn)態(tài)修復(fù)有望對代謝性疾病及其并發(fā)癥產(chǎn)生潛在的治療作用。研究顯示，線粒體轉(zhuǎn)移通過肌動蛋白隧道納米管（tunneling nanotubes，TNTs）、細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）、細(xì)胞融合和擠壓而恢復(fù)受損哺乳動物細(xì)胞的能量供應(yīng)［4-6］。2017 年，一項人類臨床研究首次報道了使用分離線粒體緩解線粒體功能障礙從而治療心肌病的創(chuàng)新策略［7］。在本綜述中，我們總結(jié)了細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移在糖尿病及其并發(fā)癥中的進(jìn)展，以期為這一研究方向提供參考資料。

1 線粒體功能障礙在糖尿病發(fā)病中的作用

線粒體是高度動態(tài)的細(xì)胞器，在維持細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用。線粒體是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要來源，包括超氧陰離子和過氧化氫，ROS 對氧化還原穩(wěn)態(tài)、代謝、凋亡和Ca2+水平維持等多種細(xì)胞功能至關(guān)重要［8］，其過度生產(chǎn)加劇了氧化應(yīng)激［9］。T2DM 的特點(diǎn)是線粒體功能障礙、過多產(chǎn)生的ROS 和低水平的ATP。當(dāng)葡萄糖水平高時，線粒體會增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和組織損傷［10］。線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激有一定的機(jī)制關(guān)系，兩者又會導(dǎo)致胰島素抵抗和T2DM。研究顯示，線粒體功能障礙在很大程度上導(dǎo)致年齡依賴性胰島素抵抗的發(fā)展［11］。正常情況下，線粒體的生物發(fā)生有助于調(diào)節(jié)能量平衡，而在高血糖條件下，電子傳遞鏈增強(qiáng)ROS 的產(chǎn)生被認(rèn)為會加劇病理途徑，導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥（心肌病、腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變）和大血管并發(fā)癥（中風(fēng)和心肌缺血）［12］。此外，ROS 異常和脂質(zhì)過氧化作用參與了糖尿病心肌病時的心肌線粒體損傷［13］；ROS產(chǎn)生是糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）中線粒體功能異常進(jìn)而導(dǎo)致腎臟損傷的核心環(huán)節(jié)［14］。因此，改善線粒體功能可能是治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效策略。

2 細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移

細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移是損傷細(xì)胞在發(fā)生應(yīng)激后的反應(yīng)，能使受損細(xì)胞盡快恢復(fù)功能，受損組織得到修復(fù)［15］。這一現(xiàn)象是由Rustom 等［16］最先提出的，他們在本世紀(jì)初觀察到線粒體通過TNTs 在哺乳動物細(xì)胞之間移動。有報道稱，使細(xì)胞器發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要條件之一是應(yīng)激信號，線粒體轉(zhuǎn)移的扳機(jī)點(diǎn)是線粒體功能的缺陷或缺乏，如使用線粒體抑制劑治療或在線粒體DNA 耗盡的情況下［17］。轉(zhuǎn)移的過程會受到細(xì)胞外環(huán)境的影響，如抗氧化劑對線粒體的轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用［18］。此外，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖、Ca2+和能源物質(zhì)ATP 也被認(rèn)為是影響線粒體轉(zhuǎn)移的主要因素［19］。細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移可以提供外源線粒體，補(bǔ)充功能失調(diào)的線粒體，從而減輕線粒體缺陷。這對今后探索新靶點(diǎn)治療糖尿病及其并發(fā)癥有一定的參考價值，啟發(fā)研究者們進(jìn)一步利用線粒體轉(zhuǎn)移進(jìn)行有效的治療（表1）。

表1 細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移在糖尿病中的研究Table 1. Researches on intercellular mitochondrial transfer in diabetes mellitus

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）作為線粒體供體 MSCs 是一種多能、自我更新的細(xì)胞，幾乎可以存在于所有的器官和組織中。MSCs 具有分化為肌肉細(xì)胞、腦細(xì)胞、血管細(xì)胞和骨細(xì)胞等多種細(xì)胞類型的能力，這種多能分化特性，加上它們的自我更新能力和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，使得它們具有治療糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的潛力。盡管治療效果和作用機(jī)制尚未確定，但值得注意的是干細(xì)胞的一個好處是它們能夠釋放線粒體［20］。研究顯示線粒體轉(zhuǎn)移是MSCs 的一種新行為，MSCs 介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移是挽救受損細(xì)胞和恢復(fù)線粒體功能的主要手段［21］，來自MSCs 捐贈的線粒體可以改善其他糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病腎病和炎癥［21-23］。例如，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病動物中，骨髓MSCs（bone marrow MSCs，BM-MSCs）通過縫隙連接介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移緩解高血糖誘導(dǎo)的腎近端小管上皮細(xì)胞（proximal tubular epithelial cells，PTECs）的線粒體功能障礙，減少ROS 產(chǎn)生，抑制PTECs 凋亡［23］；在高脂飲食誘導(dǎo)的T2DM 相關(guān)非酒精性脂肪性肝病模型中，線粒體以細(xì)胞融合的方式從BM-MSCs 轉(zhuǎn)移到脂肪變性細(xì)胞可以有效幫助受損細(xì)胞從線粒體功能障礙中恢復(fù)，降低了ROS水平，減輕了脂肪變性和糖脂代謝紊亂［24］。由于許多組織的病理改變與線粒體功能受損有關(guān)，補(bǔ)充外源性健康線粒體替代受損線粒體，可改善受損細(xì)胞的能量供應(yīng)，逆轉(zhuǎn)ROS過量產(chǎn)生，恢復(fù)線粒體功能［25］。

2.2 線粒體轉(zhuǎn)移改善胰島素分泌功能 線粒體代謝產(chǎn)生的ATP 對胰島β 細(xì)胞的胰島素分泌至關(guān)重要。β 細(xì)胞具有代謝活性，會利用線粒體ATP 生成而偶聯(lián)循環(huán)葡萄糖升高、β細(xì)胞去極化和胰島素的胞外釋放，以此來應(yīng)對細(xì)胞外葡萄糖的升高。Rackham等［26］證實，胰島與MSCs共培養(yǎng)可改善胰島胰島素分泌功能，在缺氧條件下MSCs 的線粒體可以通過TNTs 這一機(jī)制轉(zhuǎn)移到β 細(xì)胞中進(jìn)行補(bǔ)充。與MSCs一起培養(yǎng)后，β細(xì)胞線粒體耗氧量和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌增加，表明線粒體轉(zhuǎn)移可以響應(yīng)和緩解受損線粒體產(chǎn)生過多ROS引起的缺氧和氧化應(yīng)激。線粒體從人類MSCs轉(zhuǎn)移到人類胰島比從小鼠MSCs轉(zhuǎn)移到小鼠胰島更易達(dá)成，因為孤立的人類胰島暴露于更極端的細(xì)胞應(yīng)激源，從而誘導(dǎo)MSCs來源的線粒體向人類胰島β 細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這與線粒體發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要條件之一是應(yīng)激信號相呼應(yīng)，更強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)激源發(fā)出更為強(qiáng)烈的信號誘導(dǎo)功能性線粒體轉(zhuǎn)移至受損細(xì)胞。因此，通過MSCs介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移來確保最佳的β 細(xì)胞線粒體質(zhì)量和生物能，從而使臨床胰島移植得到更廣泛的應(yīng)用，或為糖尿病的治療提供了一種新思路。

2.3 細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移或減輕胰島素抵抗 胰島素抵抗是致使β 細(xì)胞對升高的血糖水平反應(yīng)不足的主要因素。胰島素是許多組織中線粒體生物發(fā)生和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，胰島素缺乏和胰島素抵抗都會導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致DNA 和蛋白質(zhì)的氧化損傷，引起糖尿病并發(fā)癥。Kelle 等［27］報道了肥胖和T2DM 成人在胰島素抵抗期間肌肉中線粒體酶活性、含量和線粒體脂肪酸氧化的降低。另有研究證實，父母患有T2DM 的肥胖癥和胰島素抵抗的成年人后代中線粒體含量降低，肌肉葡萄糖攝取率降低，許多調(diào)節(jié)線粒體的因素發(fā)生改變［28］。這些研究形成了線粒體氧化能力下降導(dǎo)致肌內(nèi)脂質(zhì)積累的概念的基礎(chǔ)，脂肪酸代謝物肌細(xì)胞內(nèi)濃度的增加激活絲氨酸激酶級聯(lián)，導(dǎo)致關(guān)鍵絲氨酸位點(diǎn)上胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化增加，從而阻斷胰島素受體酪氨酸位點(diǎn)上IRS-1的磷酸化，導(dǎo)致胰島素刺激的IRS-1 相關(guān)PI3K 活性降低，引起胰島素信號通路和肌肉作用的缺陷［28］，從而抑制胰島素信號傳導(dǎo)［29］。胰島素敏感性和線粒體功能相互影響，促進(jìn)了胰島素抵抗進(jìn)一步損害線粒體功能的循環(huán)，這也得到了體內(nèi)研究報告的支持：與胰島素敏感者相比，胰島素抵抗者的肌肉中［13C］-乙酸鹽與谷氨酸鹽的結(jié)合和線粒體磷酸化約低30%［30］。線粒體氧化磷酸化的減少可能是這些個體肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加和相關(guān)肌肉胰島素抵抗的原因［30］，胰島素本身刺激線粒體生物發(fā)生［31］，并且線粒體形態(tài)在肥胖的I患者和T2DM 患者中發(fā)生改變［32］。遺憾的是，目前還沒有關(guān)于線粒體轉(zhuǎn)移改善胰島素抵抗的確切結(jié)論，但線粒體功能障礙在胰島素抵抗的發(fā)展中起著重要作用是公認(rèn)的。盡管胰島素抵抗的發(fā)展并不需要線粒體功能受損，但促進(jìn)胰島素抵抗的途徑可能會損害線粒體功能并進(jìn)一步增加ROS 的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致有害的反饋循環(huán)。

2.4 細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移減輕DKD DKD 是慢性腎臟疾病嚴(yán)重的病因之一。高血糖所引起的過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致了線粒體功能障礙、ROS 產(chǎn)生過多和ATP的減少，對DKD 的發(fā)展有促進(jìn)作用［33］。DKD 的主要病理改變?yōu)槟I小球病變，長期持續(xù)的高糖環(huán)境可激活蛋白激酶C 和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，誘導(dǎo)ROS 和晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生和腎小球硬化［34］，最終加重腎功能損害和DKD 的進(jìn)展。此外，腎小管為水、葡萄糖及Na+、K+、Cl-等電解質(zhì)的重吸收和分泌進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運(yùn)，需要大量能量以ATP 的形式存在。因此，DKD 患者線粒體的功能障礙損害了體液的穩(wěn)態(tài)和尿成分的調(diào)節(jié)，同時，線粒體的變形會導(dǎo)致細(xì)胞骨架改變、刷狀邊界破壞、細(xì)胞間接觸喪失和上皮脫落增強(qiáng)［35-36］。在體外共培養(yǎng)時，MSCs 將線粒體轉(zhuǎn)移到糖尿病受損的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖，抑制其凋亡，使其線粒體功能得到改善［37］。在此過程中，MSCs 降低了促炎細(xì)胞因子和促凋亡因子的表達(dá)，顯著改善了功能參數(shù)（血尿素氮和血清肌酐），減少了丙二醛、晚期糖基化終產(chǎn)物和ROS 的產(chǎn)生，增加了體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的水平，也使得腎小球基底膜和腎間質(zhì)的纖維化顯著降低。另有研究顯示，功能性內(nèi)源性線粒體的補(bǔ)充對腎小管上皮細(xì)胞形態(tài)的改善是腎小管修復(fù)的必要條件，BM-MSCs 在體內(nèi)和體外將其線粒體轉(zhuǎn)移到糖尿病受損的PTECs，促進(jìn)了其修復(fù)［23］。BM-MSCs 來源的分離線粒體作用于PTECs 內(nèi)源性線粒體部分，通過調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)因子Bcl-2、兔抗人單克隆抗體和過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α，抑制體外ROS 的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡，恢復(fù)高糖條件下PTECs中人巨蛋白和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)恢復(fù)。

2.5 線粒體轉(zhuǎn)移改善糖尿病心肌功能 T2DM 引起線粒體功能障礙，增加心肌對缺血再灌注損傷的易感性［38］，顯著促進(jìn)T2DM 患者急性冠脈事件或心臟干預(yù)后預(yù)后不良［39］。已有證據(jù)表明線粒體在心臟缺血再灌注損傷的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［40］。缺血再灌注損傷會對線粒體功能和細(xì)胞能量學(xué)產(chǎn)生不利影響，缺血期間若線粒體功能障礙持續(xù)存在，盡管冠狀動脈血流和組織再灌注恢復(fù)，最終對缺血后心肌收縮功能和細(xì)胞活力產(chǎn)生負(fù)面影響［41］。值得注意的是T2DM 加重了這些影響，并顯著增加需要心臟干預(yù)的T2DM 患者的發(fā)病率和死亡率。盡管目前冠狀動脈干預(yù)策略取得了進(jìn)展，但仍沒有可行的方法來減輕需要心臟手術(shù)的T2DM 患者的缺血再灌注損傷，因此急需探索一條新途徑改善干預(yù)糖尿病心肌病的發(fā)生及預(yù)后。研究表明，線粒體移植是一種治療線粒體功能障礙的創(chuàng)新策略，可以克服藥物治療的局限性，用從患者自身非缺血組織中分離出來的、結(jié)構(gòu)完整的、具有呼吸功能的活線粒體取代缺血再灌注損傷的原生線粒體［40，42-43］，這種方法已被臨床證實可增強(qiáng)缺血后心臟活力和功能。線粒體移植旨在將有功能的外源性線粒體移植到線粒體缺陷細(xì)胞中，以恢復(fù)或預(yù)防線粒體疾病，簡單來講是用新引擎替換舊引擎以恢復(fù)其功能。眾多體外和體內(nèi)研究表明，分離出具有完整呼吸作用的線粒體可以灌注到心臟，在那里它們通過肌動蛋白依賴的內(nèi)吞作用［44］被心肌細(xì)胞迅速內(nèi)化［45］。一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞，供體線粒體從核內(nèi)體逃逸，并與宿主線粒體網(wǎng)絡(luò)［46］融合。健康供體線粒體的摻入可通過增加心肌呼吸和ATP 的產(chǎn)生來改善細(xì)胞和心臟功能［40，45］，上調(diào)參與呼吸的心臟保護(hù)細(xì)胞因子和線粒體蛋白［40］的表達(dá)，并通過替換受損的線粒體DNA［45］最終減輕缺血損傷并改善心臟功能［47］。在臨床試驗中，線粒體移植為治療缺血再灌注損傷后心肌病提供了一種新興的治療工具，如Doulamis 等［48］在離體灌注糖尿病大鼠心臟中證明了線粒體移植在缺血再灌注后增強(qiáng)心肌功能、心肌細(xì)胞存活和增加ATP 含量方面有顯著療效，線粒體移植顯著促進(jìn)糖尿病心臟缺血后心肌功能恢復(fù)，顯著減少心肌細(xì)胞損傷；Louwagie 等［49］觀察到暴露于妊娠晚期糖尿病和母體高脂飲食的大鼠后代在出生時和衰老過程中會出現(xiàn)線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞生物能受損和心功能障礙，通過線粒體轉(zhuǎn)移分離線粒體功能，供體線粒體促進(jìn)妊娠晚期糖尿病和母體高脂飲食小鼠心肌細(xì)胞的呼吸，并減少雄性應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3 介導(dǎo)細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制

線粒體轉(zhuǎn)移詳細(xì)的機(jī)制目前仍不清楚，TNTs、EVs、縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）和細(xì)胞融合都可能是線粒體細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的途徑（圖1）。

Figure 1. Mechanism of intercellular mitochondrial transfer through tunneling nanotubes，connexin 43，extracellular vesicles and cell fusion.圖1 細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移機(jī)制：隧道納米管、細(xì)胞外囊泡、縫隙連接蛋白43和細(xì)胞融合

3.1 TNTs介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移 TNTs是一種膜性管狀延伸的結(jié)構(gòu)，可以連接遠(yuǎn)處的細(xì)胞以便于細(xì)胞間的相互作用。TNTs 的長度大約幾個細(xì)胞直徑，直徑為50～200 nm，它們的膜與連接細(xì)胞的膜連續(xù)，是可以連接兩個細(xì)胞的細(xì)管狀結(jié)構(gòu)，遂取名為隧道納米管［15］。TNTs 目前已經(jīng)被明確是一種細(xì)胞間的通訊方式，它們通過特殊的膜狀突起進(jìn)行不同類型的交換，除了可以進(jìn)行線粒體、溶酶體等較大細(xì)胞器的運(yùn)輸以外，還能運(yùn)輸一些小分子物質(zhì)［50］。最近有研究認(rèn)為TNTs 這一膜狀突起結(jié)構(gòu)是通過絲狀肌動蛋白支撐而形成的，其內(nèi)部還含有肌球蛋白、肌動蛋白等細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，可以保持兩端的開放，像一個延伸的官腔，來保證相隔細(xì)胞之間進(jìn)行連續(xù)的物質(zhì)交換［51］。

3.2 EVs 介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移 EVs 是填充了蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的脂雙層囊泡［52］，由細(xì)胞分泌進(jìn)而與鄰近細(xì)胞或遠(yuǎn)端細(xì)胞進(jìn)行交流。EVs 可以參與多種生理環(huán)境和病理狀態(tài)，依據(jù)其大小和來源，可有不同的類型：由內(nèi)泌體膜內(nèi)部出芽形成的稱為外泌體，直接從質(zhì)膜上產(chǎn)生的稱為微泡，由死亡的細(xì)胞直接產(chǎn)生的稱為凋亡體［53-54］。EVs 介導(dǎo)細(xì)胞通訊的機(jī)制可以理解為受體和配體的相互作用原理，其表面所攜帶的分子可以與靶細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而進(jìn)行細(xì)胞間的物質(zhì)交換和信息交流。EVs 類型之一的外泌體是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，外泌體分泌被認(rèn)為是質(zhì)量控制的一種方法［55］，可幫助供體細(xì)胞清除受損或氧化的細(xì)胞成分。在線粒體ROS 產(chǎn)生和氧化應(yīng)激增加的情況下，如胰島素抵抗和T2DM 時［56］，線粒體膜中的多不飽和脂肪酸（如心磷脂）是氧化損傷的主要靶點(diǎn)［57］，在此情況下，外泌體輸出為清除氧化細(xì)胞因子的提供一種可能途徑。外泌體從多種組織和細(xì)胞類型中釋放，如骨骼肌、肝臟等代謝組織。重要的是，脂肪組織、巨噬細(xì)胞或紅細(xì)胞釋放的肥胖相關(guān)外泌體可以將健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為代謝缺陷細(xì)胞，對組織特異性和全身性胰島素敏感性和整體葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有強(qiáng)大的影響［58-60］?？偟膩碚f，細(xì)胞外囊泡反映了釋放細(xì)胞的不同功能和功能障礙狀態(tài)，特定的外泌體可在不同的疾病狀態(tài)中出現(xiàn)，這使得外泌體在未來成為有用的生物標(biāo)志物［61］。

3.3 Cx43 介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移 縫隙連接是一種特殊的真核細(xì)胞之間的細(xì)胞連接方式，允許幾乎所有類型細(xì)胞之間進(jìn)行直接代謝和電通訊。近年來有研究者通過蛋白組學(xué)分析表明［62］，Cx43 可作為一個綜合樞紐參與細(xì)胞間通訊以及其他生物代謝過程，如基因轉(zhuǎn)錄、生長發(fā)育、調(diào)節(jié)自噬。許多體外研究表明，Cx43 介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移是間充質(zhì)干細(xì)胞實現(xiàn)對損傷細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)功能的一種有效方式［63-64］。此外，盡管推動Cx43 轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的機(jī)制細(xì)節(jié)和信號大多尚不清楚，但對其他細(xì)胞表面蛋白和受體進(jìn)行的深入研究可能會為這種轉(zhuǎn)運(yùn)提供重要的見解，并可作為未來研究的模型。

3.4 細(xì)胞融合介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移 細(xì)胞融合是2個獨(dú)立細(xì)胞通過融合細(xì)胞膜共享細(xì)胞器和胞質(zhì)化合物的過程，這一過程允許直接的細(xì)胞間通訊，并交換多種蛋白質(zhì)復(fù)合物和細(xì)胞器（包括線粒體）。有研究指出，細(xì)胞可能會通過部分或完全融合來獲得外源線粒體，骨髓來源的細(xì)胞會自發(fā)的與肝細(xì)胞、浦肯野神經(jīng)元、心肌細(xì)胞融合［65］。一項研究顯示，在靜脈給藥治療心臟缺血時觀察到干細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間發(fā)生了細(xì)胞融合，這種部分或整體的細(xì)胞融合，被證實可以恢復(fù)受損線粒體功能并在一定程度上促進(jìn)心肌細(xì)胞的再生作用［66］。

4 結(jié)語

線粒體是能量產(chǎn)生、信號傳遞和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵角色，線粒體功能障礙相關(guān)的氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和代謝障礙是糖尿病發(fā)展的重要促進(jìn)因素。因此，修復(fù)線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有望對糖尿病及其并發(fā)癥產(chǎn)生潛在的治療作用。近年來，線粒體轉(zhuǎn)移的研究為細(xì)胞間通訊開辟了一個全新的視角。正常細(xì)胞的線粒體來取代功能失常的線粒體為線粒體相關(guān)疾病的治療提供了新的思路和策略，轉(zhuǎn)移外源性的正常線粒體成為治療損傷細(xì)胞的有效方法。干細(xì)胞是一種重要的正常線粒體供體，來自MSCs的線粒體能增加β細(xì)胞線粒體耗氧量和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌量，能修復(fù)糖尿病腎病中受損的腎小管細(xì)胞、恢復(fù)腎小管結(jié)構(gòu)，并且對糖尿病相關(guān)的非酒精性脂肪肝的改善有一定作用，未來針對干細(xì)胞動力學(xué)調(diào)控機(jī)制的研究是治療線粒體相關(guān)疾病的重點(diǎn)之一。此外，細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移所衍生出的一種新的治療方法——線粒體移植將成為用于治療與線粒體缺陷相關(guān)疾病的一種有益的治療選擇。線粒體移植已被證實可顯著促進(jìn)糖尿病心臟缺血后心肌功能恢復(fù)，減少心肌細(xì)胞損傷。作為減輕線粒體功能障礙的創(chuàng)新策略，盡管目前安全的實施線粒體轉(zhuǎn)移仍面臨多種挑戰(zhàn)，但細(xì)胞介導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移仍被認(rèn)為是一種有希望的治療策略，在糖尿病等代謝疾病的治療中具有光明的未來。