地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的效果觀察

汪世花

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 楚雄 675000）

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病（RR-AML，非M3型）是一種血液系統(tǒng)惡性疾病，是指急性髓系白血?。ˋML）治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)與一些高危遺傳學(xué)表現(xiàn)，最終難以治療緩解的情況[1]。RR-AML 患者尤其是老年患者及反復(fù)化療患者，白血病細(xì)胞化療耐藥率高，疾病緩解率低，且老年患者基礎(chǔ)疾病較多，這是目前急性白血病臨床治療方面的難題。據(jù)相關(guān)資料顯示，AML 的復(fù)發(fā)率較高，總體復(fù)發(fā)率為35% ～60%。RR-AML 的特點(diǎn)是骨髓中大量白血病細(xì)胞增殖累積，并影響造血功能，使患者出現(xiàn)出血、感染、貧血等一系列表現(xiàn)[2]。目前，臨床多采用CAG 方案治療AML，但該方案在治療RR-AML 中的再次完全緩解率有限，患者的總生存率較低[3]。近年來隨著去甲基藥物的不斷應(yīng)用，RR-AML 的治療也不再局限于CAG 方案。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在CAG 方案治療的基礎(chǔ)上，加用去甲基化藥物地西他濱能提高患者的疾病緩解率，且骨髓抑制、肝腎功能損害等副作用無明顯增加，患者的總體預(yù)后改善明顯[4]。地西他濱是特異性DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在腫瘤細(xì)胞分化及凋亡中有誘導(dǎo)作用，抗腫瘤效果佳。為進(jìn)一步明確地西他濱聯(lián)合CAG 方案治療RR-AML 的可行性，現(xiàn)將大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科2019 年1 月至2023 年6 月收治的42 例RR-AML 患者納為研究樣本，針對上述課題展開研究，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2023 年6 月大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科收治的42 例RR-AML 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)遺傳學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)等檢查證實(shí)RR-AML；（2）經(jīng)CAG 方案治療2 個(gè)療程后病情無改善或治療后復(fù)發(fā)；（3）已于知情同意書上署名；（4）研究和醫(yī)院倫理要求相符。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有感染性疾病或過敏體質(zhì)者；（2）肝腎功能不全或心功能分級Ⅳ級者；（3）合并認(rèn)知功能障礙或嚴(yán)重精神疾病者；（4）無法耐受化療藥物引起的副作用者。按照隨機(jī)排列法將患者分為對照組和觀察組，各21 例。對照組中男11 例，女10 例；年齡55 ～80 歲，平均（68.19±10.44）歲；急性白血病 分 型：6 例M1 型，3 例M2 型，2 例M5 型，10 例M6 型。觀察組中男13 例，女8 例；年齡56 ～79 歲，平均（68.23±10.50）歲；急性白血病分型：5 例M1 型，4 例M2 型，1 例M5 型，11 例M6 型。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組采用CAG 方案治療，即d1 ～3 每日靜脈滴注20 mg 鹽酸阿柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H10910092）；d1 ～14 每日靜脈滴注25 mg 阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20054695），Q12h ；d1 ～14 每日皮下注射20 mg/m2重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（廈門特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字S20033047）。1 個(gè)療程為4 周。觀察組在CAG 方案治療的基礎(chǔ)上加用地西他濱治療，即d1 ～5 每日靜脈滴注20 mg/m2地西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20130014）。1 個(gè)療程為4 周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）比較兩組的治療效果[5]，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為完全緩解、部分緩解、未緩解。治療后骨髓內(nèi)原始細(xì)胞≤5%，血紅蛋白（Hb）≥100 g/L，血小板（PLT）計(jì)數(shù)≥100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.0×109/L，且無髓外白血病表現(xiàn)為完全緩解；與治療前比，治療后骨髓內(nèi)原始細(xì)胞減少不低于50%，其他標(biāo)準(zhǔn)同完全緩解為部分緩解；治療后骨髓內(nèi)原始細(xì)胞數(shù)量、PLT計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值均未見明顯變化，或骨髓內(nèi)原始細(xì)胞比例升高為未緩解?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前后的血常規(guī)指標(biāo)，抽取患者的3 mL 靜脈血，通過全自動(dòng)血液分析儀（ADVIA 2120i 型；Siemens Healthcare Diagnostics Inc）對WBC 計(jì)數(shù)、PLT 計(jì)數(shù)和Hb 水平進(jìn)行檢測。（3）比較兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括WBC 減少、PLT 減少、感染、肝功能受損等。（4）比較兩組的WBC、PLT減少恢復(fù)時(shí)間，即化療后骨髓抑制所致WBC、PLT減少的恢復(fù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的對比

觀察組的臨床總有效率為85.71%，顯著高于對照組的52.38%（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療效果的對比[例（%）]

2.2 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的對比

治療前，兩組的PLT 計(jì)數(shù)、WBC 計(jì)數(shù)、Hb 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組的PLT計(jì)數(shù)和Hb 水平均高于治療前，WBC 計(jì)數(shù)均低于治療前，且觀察組三項(xiàng)指標(biāo)的改善幅度均顯著大于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的對比（± s）

表2 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的對比（± s）

注：* 與本組治療前相比，P ＜0.05。

99組別 PLT 計(jì)數(shù)（×10/L） WBC 計(jì)數(shù)（×10/L） Hb（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=21） 69.15±9.04 80.32±5.58* 8.60±1.53 5.83±1.04* 65.10±4.19 81.35±5.70*觀察組（n=21） 69.18±9.05 87.16±5.64* 8.55±1.49 4.21±0.85* 65.08±4.15 88.59±5.68*t 值 0.011 3.951 0.107 5.527 0.016 4.123 P 值 0.992 ＜0.001 0.915 ＜0.001 0.988 ＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的對比

治療期間，兩組PLT 減少、肝功能受損、感染、皮膚黏膜損傷、WBC 減少的發(fā)生率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的對比[例（%）]

2.4 兩組WBC 和PLT 減少恢復(fù)時(shí)間的對比

兩組的WBC、PLT 減少恢復(fù)時(shí)間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組WBC 和PLT 減少恢復(fù)時(shí)間的對比（d，± s ）

表4 兩組WBC 和PLT 減少恢復(fù)時(shí)間的對比（d，± s ）

組別 WBC 減少恢復(fù)時(shí)間 PLT 減少恢復(fù)時(shí)間對照組（n=21） 13.59±4.37 21.03±5.01觀察組（n=21） 14.79±4.44 21.15±5.12 t 值 0.147 0.077 P 值 0.884 0.939

3 討論

AML 是來源于髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性疾病，目前尚未完全明確其病因。有研究認(rèn)為，AML的發(fā)生可能與細(xì)胞因素、環(huán)境因素、基因組變異因素等有關(guān)[6]。RR-AML 屬于AML 的一種類型，具有治療難度大、患者預(yù)后差等特點(diǎn)，需要及時(shí)進(jìn)行有效的治療。目前，臨床多對RR-AML 患者開展聯(lián)合化療，而CAG 方案是最常用的化療方案，該方案所用的藥物有重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、鹽酸阿柔比星、阿糖胞苷。其中重組人粒細(xì)胞集落刺激因子具有防止中性粒細(xì)胞減少的作用，可有效預(yù)防因中性粒細(xì)胞缺乏所導(dǎo)致的發(fā)熱、感染，提高治療效果[7]。鹽酸阿柔比星為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，能對癌細(xì)胞生長進(jìn)行抑制從而起到治療作用，還能阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，避免腫瘤惡化。阿糖胞苷是對腫瘤細(xì)胞DNA 的合成進(jìn)行阻斷的一種化療藥物，能使腫瘤細(xì)胞的增殖、復(fù)制受到影響，從而降低腫瘤細(xì)胞的活性[8]。因此，CAG 方案可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與分化，有效殺傷腫瘤細(xì)胞。需要注意的是，RR-AML 病例中老年患者居多，這類患者多次反復(fù)化療后會(huì)導(dǎo)致化療方案改善病情的作用下降，并且部分患者出現(xiàn)耐受性，因此單一使用CAG方案難以獲得理想療效。地西他濱為脫氧核苷類似物，其抗腫瘤活性、體內(nèi)細(xì)胞毒性均較高，能促使腫瘤細(xì)胞去甲基化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率為85.71%，顯著高于對照組的52.38%（P＜0.05）；治療后，兩組的PLT 計(jì)數(shù)和Hb 水平均高于治療前，WBC 計(jì)數(shù)均低于治療前，且觀察組三項(xiàng)指標(biāo)的改善幅度均顯著大于對照組（P＜0.05）。這與袁林等[10]的研究結(jié)果基本一致。說明在治療RR-AML 時(shí)，CAG 方案聯(lián)合地西他濱的整體療效優(yōu)于單一CAG方案。原因分析為：（1）地西他濱的藥理作用是對DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制，從而激活抑癌基因，提高機(jī)體的抗癌作用，并促使沉默基因表達(dá)恢復(fù)，誘導(dǎo)AML 細(xì)胞凋亡。此外，該藥還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S 期，并于S 期將腫瘤細(xì)胞殺傷，同時(shí)聯(lián)合CAG方案可起到協(xié)同作用，提高治療效果[11]。（2）RRAML 對機(jī)體正常的造血功能有明顯影響，可使WBC增多，Hb、PLT 減少，治療期間通過對上述指標(biāo)進(jìn)行檢測，有助于評估患者的治療效果。地西他濱一般在磷酸化后進(jìn)入DNA，促使腫瘤細(xì)胞脫甲基化，并恢復(fù)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常功能，使機(jī)體造血系統(tǒng)的功能得到改善，最終達(dá)到改善血液學(xué)指標(biāo)的目的。（3）有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，RR-AML 對機(jī)體免疫細(xì)胞的功能有嚴(yán)重影響，可導(dǎo)致機(jī)體抵抗力及免疫力降低。地西他濱能對DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶起到抑制作用，從而激活細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的作用，還可激活TRAIL 通路，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，形成T 細(xì)胞協(xié)同因子，對免疫細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，繼而可提高機(jī)體的抗腫瘤能力。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，本研究中兩組比較無顯著差異（P＞0.05）。提示聯(lián)合使用地西他濱與CAG 方案不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，治療的安全系數(shù)高。原因可能在于地西他濱聯(lián)合CAG 方案治療后，隨著時(shí)間的推移，血漿藥物濃度持續(xù)下降，加之藥物清除率高，故體內(nèi)蓄積的藥物少，毒副作用較小。而在WBC 與PLT 減少恢復(fù)時(shí)間方面，兩組比較結(jié)果相當(dāng)，說明地西他濱不會(huì)增加骨髓抑制這一副作用，用藥安全性高。

綜上所述，RR-AML 患者采用地西他濱聯(lián)合CAG 方案治療效果確切，能改善WBC 計(jì)數(shù)、PLT 計(jì)數(shù)和Hb 水平，且不良反應(yīng)少，安全性較高。