基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對布洛芬與對乙酰氨基酚的安全性分析

季澤俊，付中華，王俊霞，聶建軍*

體溫是維持人體正?；顒拥闹匾笜?，也是醫(yī)學上四大生命體征之一。體溫升高超出正常范圍稱之為發(fā)熱，其有利于機體增強免疫反應(yīng)和抑制病原體的生長，但長期發(fā)熱或者高熱會導(dǎo)致心率增快、呼吸急促、脫水等生理功能紊亂，造成神經(jīng)系統(tǒng)及多臟器損傷。布洛芬與對乙酰氨基酚為臨床應(yīng)用廣泛的退熱藥，2 種藥物均通過與花生四烯酸競爭環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）來阻斷前列腺素的合成，從而發(fā)揮作用；不同的是，布洛芬主要通過抑制外周神經(jīng)環(huán)氧合酶-2 而減少前列腺素或炎癥因子的合成，對乙酰氨基酚則主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧合酶-3 合成前列腺素而發(fā)揮作用［1］。在生活及臨床中常見兩藥聯(lián)用（同時或交替）治療高熱。既往有研究報道［2-4］，兩藥聯(lián)用解熱鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于單藥治療，但其安全性較少提及。因此，兩藥單用及聯(lián)用的安全性是本研究關(guān)注的重點內(nèi)容。目前，國內(nèi)關(guān)于兩藥單用及聯(lián)用的ADE 報告較少。美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）為藥品不良事件（adverse drug event，ADE）自發(fā)上報系統(tǒng)，數(shù)據(jù)量較大［5］，可反映ADE 在真實世界的發(fā)生情況。基于此，本研究借助FARES 數(shù)據(jù)庫檢索布洛芬與對乙酰氨基酚ADE 及相互作用等資料并進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

OpenVigil FDA 為FAERS 數(shù)據(jù)庫的藥物警戒工具，其包含2004 年以來FAERS 收集的所有數(shù)據(jù)，是用于分析ADE 報告的在線用戶界面。借助OpenVigil FDA v1.0.2 （https：//openvigil.pharmacology.uni-kiel.de/openvigilfda.php）平臺，選擇被清洗過的臨床和科學分析（clinical and scientific analysis scenarios），在FAERS 數(shù)據(jù)庫中檢索布洛芬、對乙酰氨基酚的通用藥品名稱“ibuprofen”“acetaminophen”，導(dǎo)出CSV 格式的檢索結(jié)果，并復(fù)制在Microsoft Office Excel（2013）中進行整理分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

采用監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）24.0 版的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和優(yōu)選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE 報告進行標準化［6］。根據(jù)既往研究［7］，為減少偏倚影響獲得ADE，排除與用藥錯誤和疾病進展相關(guān)的ADE報告。

1.3 數(shù)據(jù)分析

大數(shù)據(jù)的定量檢測采用比例失衡法（表1），既往藥物警戒文獻［7］展現(xiàn)了其靈敏度和可行性高的特點。其中，最常用的為報告比值比（reporting odds ratio，ROR） 法，指目標ADE 與其他ADE 在目標藥物上報數(shù)與其他藥物上報數(shù)比值的比。計算公式為，ROR 值的95%置信區(qū)間。ROR 值的95%CI下限＞1，表示該ADE 與目標藥物的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學差異。ROR 值越高，表示ADE 與藥物的關(guān)聯(lián)性越強［8］。

表1 比例失衡法列表

2 結(jié)果

2.1 兩藥ADE 報告基本情況

本研究共檢索到13 749 361 份ADE，其中單用布洛芬、單用對乙酰氨基酚及兩藥聯(lián)用的ADE 分別為158 136、422 566 份和59 556 份。在18～59 歲患者中，單用布洛芬的ADE 上報數(shù)為55 721 份，其占比為35.24%。單用對乙酰氨基酚的ADE 上報數(shù)在老年患者中較高，共113 004 份（26.74%）。單用布洛芬、對乙酰氨基酚和兩藥聯(lián)用的ADE 報告中女性占比均高于男性，發(fā)生ADE 的中位時間分別為4（1，8）天、4（2，9）天和5（2，9）天（表2）。

表2 單用布洛芬、對乙酰氨基酚及兩藥聯(lián)用ADE 報告的基本信息 n（%）

2.2 布洛芬與對乙酰氨基酚的ADE PT

本研究共檢索到臨床和科學分析相關(guān)的ADE信號85 個PT，排除用藥錯誤PT （5 個）與疾病進展PT（8 個），合并超敏反應(yīng)與藥物超敏反應(yīng)，得到兩藥相關(guān)ADE PT 71 個（表3）。兩藥聯(lián)用的ROR值（95%CI下限）均大于兩藥單用的ADE 共36 件（50.70%），差值較大；兩藥聯(lián)用ROR 值（95%CI下限）均小于兩藥單用的ADE 共23 件（32.39%），差值較小。

表3 布洛芬與對乙酰氨基酚ADE PT n（%）

2.3 兒童用藥中布洛芬與對乙酰氨基酚的ADE 信號

本研究發(fā)現(xiàn)，除了在0～2 歲兒童中布洛芬致發(fā)熱的ROR 值（95%CI下限）＜1 外，其他年齡段兒童兩藥單用或聯(lián)用與發(fā)熱均具有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)；兩藥聯(lián)用與單用相比，引起發(fā)熱反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）更高。在6～17 歲兒童中，兩藥聯(lián)用與單用相比，引起惡心反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）更高。在0～17 歲兒童中，兩藥聯(lián)用引起嘔吐反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）均高于兩藥單用；在0～5 歲兒童中，單用對乙酰氨基酚引起嘔吐反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）高于單用布洛芬，而在6～17 年齡段則反之。兩藥聯(lián)用引起脫水反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）均高于單用對乙酰氨基酚；單用布洛芬引起超敏反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）均高于單用對乙酰氨基酚（表4）。

表4 兒童人群布洛芬、對乙酰氨基酚的ADE 信號

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬與對乙酰氨基酚單用或聯(lián)用引起ADE 報告中女性占比均高于男性。排除未知年齡病例，18～59 歲患者兩藥聯(lián)用發(fā)生ADE 的比例較高，達40.96%；單用對乙酰氨基酚在老年人群中發(fā)生ADE 的比例較高，達26.74%。納入的71個PT 中，兩藥聯(lián)用ROR 值（95%CI下限）均大于兩藥單用的ADE 共36 件（50.70%）；兩藥聯(lián)用ROR 值（95%CI下限）均小于兩藥單用的ADE 共23 件（32.39%），比值為1.57，提示兩藥聯(lián)用會增強或降低部分ADE 與藥物的相關(guān)性。在兒童安全性分析中，兩藥單用與聯(lián)用時相比，發(fā)熱、惡心、嘔吐、脫水等ADE 具有相近的相關(guān)性，但各年齡段差異較大。本研究結(jié)果提示，兩藥聯(lián)用會增加兒童發(fā)生發(fā)熱、嘔吐、脫水的風險。

本研究通過比較兩藥單用ADE 的ROR 值（95%CI下限）發(fā)現(xiàn)，單用對乙酰氨基酚更易引起情緒低落、鼻竇炎、血壓升高、肝酶升高等不良反應(yīng)，而單用布洛芬更易引起急性腎損傷［9］、超敏反應(yīng)［10］、蕁麻疹等不良反應(yīng)，更多ADE 與對乙酰氨基酚具有較強的相關(guān)性。兩藥安全性的薈萃分析結(jié)果提示，在兒童人群中兩藥的ADE 發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，而成人使用布洛芬更安全，但不具有統(tǒng)計學差異［11］。對乙酰氨基酚、布洛芬都屬于非甾體抗炎藥，常見的ADE 為胃腸道反應(yīng)，但對乙酰氨基酚與肝酶升高、肝損傷的相關(guān)性更強，而布洛芬更易引起胃出血［12］。布洛芬與對乙酰氨基酚聯(lián)用會增加上呼吸道感染（鼻竇炎、鼻咽炎）、肝腎損傷（肝酶升高、慢性腎病、急性腎損傷）［12］、關(guān)節(jié)損傷（關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)痛）等的發(fā)生風險，可能與兩藥具有部分相同的作用機制有關(guān)［13］。兩藥聯(lián)用也降低了紅斑、嗜睡、情緒異常、頭暈等發(fā)生風險，可能與兩藥具有較強的解熱止痛的作用有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，除0～2 歲兒童服用布洛芬發(fā)熱反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）＜1 外，其他年齡段兒童兩藥單用或聯(lián)用發(fā)熱反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）均＞1，具有統(tǒng)計學相關(guān)性。除0～2 歲與6～17 歲兒童外，對乙酰氨基酚較布洛芬更易引起發(fā)熱反應(yīng)，且兩藥聯(lián)用與發(fā)熱反應(yīng)具有更強的相關(guān)性。既往文獻報道［2］，兩藥聯(lián)用與單藥相比，在兒童中未明顯增加消化道反應(yīng)，但本研究發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用增加了惡心（6～17 歲）、嘔吐（0～5 歲）的發(fā)生風險。有研究證明［14］，兩藥的消化道反應(yīng)與藥物劑量呈正相關(guān)，可能與患者未嚴格控制藥物劑量有關(guān)。在兒童群體中，兩藥聯(lián)用較單藥更易發(fā)生脫水現(xiàn)象，且在低年齡段更加顯著，可能與兩藥聯(lián)用增加了胃腸道反應(yīng)，從而減少了患兒進食、飲水，以及退熱出汗較多造成體液過度流失有關(guān)。單用布洛芬超敏反應(yīng)的ROR 值（95%CI下限）較單用對乙酰氨基酚更大，與文獻報道的布洛芬為誘導(dǎo)兒童過敏常見的非甾體抗炎藥結(jié)果相符［15］。研究證明［16］，非甾體抗炎藥誘發(fā)超敏反應(yīng)與COX-1 抑制劑具有一定的相關(guān)性，有選擇性反應(yīng)或交叉不耐受的現(xiàn)象，推薦此類患者優(yōu)先選擇弱COX-1 抑制劑或選擇性COX-2 抑制劑［17-18］。本研究也存在一定的局限性：①FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)完整性欠佳，無兩藥的聯(lián)用方式、劑量和用藥間隔等因素。②所有ADE 信號檢測分析結(jié)果僅能提示統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)性，需要進一步評估其因果關(guān)系，同時也需要開展大型的前瞻性、觀察性臨床研究加以論證。③由于老年人多伴有基礎(chǔ)疾病，更易出現(xiàn)藥物不良事件，在臨床治療中也應(yīng)給予關(guān)注。

綜上所述，布洛芬和對乙酰氨基酚單用或聯(lián)用具有相近的ADE，但相關(guān)性強度有所差別，應(yīng)盡量避免聯(lián)用布洛芬、對乙酰氨基酚退熱，尤其在兒童群體中。臨床上應(yīng)加強個體化用藥，保障用藥安全。若需聯(lián)用，建議在臨床醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下使用，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風險。