依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀治療對老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學(xué)和血脂水平的影響

秦晉輝，程相杰，朱星陽，王曉麗，宋元貞，胡義平，張青，趙茜

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，是由于腦血管阻塞引起的局部腦組織缺血和缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能損害和神經(jīng)元死亡［1-3］。相關(guān)調(diào)查研究顯示［4-5］，全球每年約有1200 萬新發(fā)腦梗死患者，其致殘率達(dá)30%～50%，是導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾和死亡的主要原因之一。相關(guān)研究證實(shí)［6］，血脂異常導(dǎo)致頸動脈狹窄是腦梗死的重要發(fā)病機(jī)制。因此，尋找有效的治療方法以改善老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。依達(dá)拉奉右莰醇是一種具有抗氧化和抗炎作用的藥物，被廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療［7］。阿托伐他汀是一種常用的調(diào)血脂藥物，能有效地調(diào)節(jié)血脂水平并減少動脈粥樣硬化的風(fēng)險［8］。目前，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀對老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血脂和相關(guān)血清標(biāo)志物的影響的研究報道較少?；诖?，本研究對比了依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學(xué)、血脂指標(biāo)及血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，LP-PLA2）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）等差異，以期為臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月～2023 年4 月某院收治的急性腦梗死伴頸動脈狹窄老年患者80 例作為研究對象。采用住院號奇偶數(shù)法分為對照組（39 例）和觀察組（41 例）。對照組在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀治療，觀察組于對照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉右莰醇治療。對照組：男性22 例，女性17 例；年齡61～82 歲，平均年齡（68.52±3.47）歲；合并癥：高血壓24 例，糖尿病23 例；梗死范圍4～7cm3，平均梗死范圍（5.28±1.16）cm3；頸動脈狹窄程度：輕度狹窄16 例，中度狹窄14 例，重度狹窄9 例（頸動脈狹窄分級：①輕度狹窄：管腔狹窄50%以下，管徑變小，形成局部斑塊，峰值收縮期血流速度＜125cm/s。② 中度狹窄：管腔狹窄為50%～69%，峰值收縮期血流速度為125～230cm/s，狹窄處血流加速。③重度狹窄：管腔狹窄為70%～99%，峰值收縮期血流速度＞230cm/s 或者僅少量血流通過，狹窄處血流進(jìn)一步加快。④完全閉塞：沒有血流通過，血流信號消失）。觀察組：男性18 例，女性23 例；年齡63～80 歲，平均年齡（68.45±3.52）歲；合并癥：高血壓26 例，糖尿病24 例；梗死范圍3～7cm3，平均梗死范圍（5.33±1.14）cm3；頸動脈狹窄程度：輕度狹窄18 例，中度狹窄13 例，重度狹窄10 例。兩組患者性別、年齡、梗死范圍及頸動脈狹窄程度等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)。本研究患者知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 確診為急性腦梗死；頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（head computed tomography angiography，head CTA）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等確診為頸動脈狹窄者。②年齡＜85 歲者。③近期內(nèi)未服用過調(diào)血脂藥物者。④無精神疾病，依從性良好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液疾病、肝腎功能不全者。②對本研究藥物過敏者。③伴有惡性腫瘤者。④伴有顱內(nèi)其他腦血管疾病者。

1.2 治療方法

所有患者均予以營養(yǎng)支持、抑制腦炎性反應(yīng)、抗感染、吸氧和糾正水電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)治療措施，以及抗凝治療、抗血小板聚集治療。對照組：口服給予阿托伐他汀鈣片［輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格10mg（按C33H35FN2O5計(jì)）］40mg，每晚給藥1 次，治療2 周。觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上，靜脈滴注依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格5ml：依達(dá)拉奉10mg 與右莰醇2.5mg）治療，將依達(dá)拉奉右莰醇15ml 與氯化鈉注射液（安徽天洋藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021078，規(guī)格250ml∶2.25g）100ml 混合后，在30min 內(nèi)輸注完畢，bid，治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

所有受試者分別于治療前后，空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周肘靜脈血。

（1）血液流變學(xué)水平。采用LBY-N7500B 全自動血液流變儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司）檢測紅細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）；采用凝固法檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，試劑盒購自上海羅氏公司。

（2）血脂水平及血清Hcy、IMA 水平。采用7600-20 全自動生化分析儀（日立公司）檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Hcy、IMA 水平。

（3）血清LP-PLA2 水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELASA）檢測LP-PLA2 水平。所有試劑盒均購自上海羅氏公司。

（4）美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分［10］、日常生活活動（activities of daily living，ADL）評分［11］。①NIHSS 評分：評價患者神經(jīng)功能，包括語言、感覺、肢體運(yùn)動等11 項(xiàng)，每項(xiàng)0～4 分不等，總分42 分，分值越高表示神經(jīng)功能受損約嚴(yán)重。②ADL 評分：評價患者日常生活能力，包括如廁、穿衣、進(jìn)食、功能型移動、洗漱等。評估者會觀察和評估個體的日常生活活動能力，以確定其在各個ADL 項(xiàng)目上的得分。一般情況下，每項(xiàng)ADL 評分的范圍為0～8 分，即完全依賴到完全獨(dú)立，分值越高表示日常生活能力越高。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血液流變學(xué)水平比較

治療前，兩組患者血液流變學(xué)水平對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者FIB 和HCT降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；APTT 上升，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者血液流變學(xué)水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者血液流變學(xué)水平比較 ±s

FIB：纖維蛋白原；HCT：紅細(xì)胞壓積；APTT：活化部分凝血活酶時間。與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組比較，b：P﹤0.05。下同

FIB（g/L）HCT（%）APTT（s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組394.96±0.69 3.32±0.23a 47.12±5.16 38.05±2.26a 22.74±1.20 29.59±1.92a觀察組414.90±0.71 3.18±0.14ab 46.58±5.20 35.45±2.14ab 22.48±1.23 31.05±2.03ab t 值-0.383 -3.307-0.466 -5.285 -0.956 3.301 P 值0.703 0.001 0.643 0.000 0.342 0.001組別病例數(shù)（例）

2.2 治療前后兩組患者血脂水平比較

治療前，兩組患者血脂水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC、LDL-C 和TG降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；HDL-C升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較 ±s，mmol/L

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較 ±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

TCTGLDL-CHDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=39）組別6.07±1.20 4.48±0.92a 3.72±0.81 2.23±0.54a 3.65±0.82 2.54±0.68a 1.18±0.29 1.46±0.34a觀察組（n=41）6.13±1.15 3.86±0.85ab 3.66±0.78 1.92±0.44ab 3.70±0.86 2.03±0.51ab 1.16±0.32 1.80±0.33ab t 值0.228 -3.133 -0.338 -2.821 0.266 -3.807 -0.292 4.539 P 值0.820 0.002 0.737 0.006 0.791 0.000 0.771 0.000

2.3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy和IMA 水平比較

治療前，兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較 ±s

LP-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；Hcy：同型半胱氨酸；IMA：缺血修飾白蛋白

LP-PLA2（ng/ml）Hcy（μmol/L）IMA（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組39190.12±21.86 157.64±21.65a 38.62±4.21 25.06±1.68a 78.79±12.56 49.56±12.79a觀察組41188.84±22.63 138.59±20.47ab 38.45±4.15 23.87±1.58ab 79.66±12.65 43.17±12.55ab t 值-0.257 -3.212 -0.182 -3.265 0.309 -2.255 P 值0.798 0.002 0.856 0.002 0.758 0.027組別 病例數(shù)（例）

2.4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較

治療前，兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS 評分均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組患者ADL評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較 ±s，分

表4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較 ±s，分

NIHSS 評分：美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分；ADL 評分：日常生活活動評分

NIHSS 評分ADL 評分治療前治療后治療前治療后對照組3915.75±2.599.03±1.33a26.26±5.1453.87±10.07a觀察組4116.08±2.468.21±1.14ab25.69±5.1959.36±10.63ab t 值0.449-2.966 -0.493 2.369 P 值0.655 0.004 0.623 0.020組別病例數(shù)（例）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的危急重癥，其起病急、進(jìn)展快，可使腦部血管突發(fā)性阻塞引起血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致腦組織受損或死亡，嚴(yán)重者甚至?xí)＜吧踩?2-13］。頸動脈粥樣硬化是導(dǎo)致急性腦梗死的重要原因之一，而脂質(zhì)紊亂是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素。脂質(zhì)紊亂使得LDL-C 在血液中的含量升高，過多的LDL-C 可以滲入血管壁，并在動脈內(nèi)皮層下沉積，形成脂質(zhì)斑塊。脂質(zhì)斑塊的形成會引發(fā)炎癥反應(yīng)，使炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）聚集在斑塊區(qū)域，并釋放炎性介質(zhì)，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂。血小板在斑塊破裂部位聚集并形成血栓，阻塞動脈血管，導(dǎo)致腦部供血不足，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血損傷和死亡，形成腦梗死區(qū)域［14-15］。因此，控制血脂水平對治療急性腦梗死及改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究通過對比依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學(xué)、血脂水平及血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 的差異，探討其對相關(guān)生物標(biāo)志物的影響，以期為臨床治療提供新的證據(jù)和參考。

血栓形成本質(zhì)是血液凝固過程，當(dāng)脂質(zhì)斑塊破裂、血管受損時，凝血因子會相互作用，形成凝血酶。凝血酶會將FIB 轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成血栓的主要結(jié)構(gòu)。纖維蛋白的聚集和交聯(lián)促使血栓形成，導(dǎo)致血管阻塞。HCT 是衡量紅細(xì)胞在血液中所占比例的指標(biāo)，當(dāng)血管受損時，紅細(xì)胞會在血管內(nèi)部形成聚集，與血小板和血栓形成相關(guān)的蛋白質(zhì)相互作用，增加血栓的黏附性和強(qiáng)度。而APTT 是用于評估凝血系統(tǒng)的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組FIB 和HCT 低于對照組，APTT 高于對照組。說明與單用阿托伐他汀相比，兩藥聯(lián)用能改善老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者的血液流變學(xué)。這與劉前等［16］的研究相符。依達(dá)拉奉右莰醇是包含依達(dá)拉奉和右莰醇2 種活性成分的復(fù)方制劑。依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑，其可以通過清除體內(nèi)多余自由基從而減輕腦水腫和組織損傷；右莰醇可以抑制腦缺血再灌注導(dǎo)致的炎癥因子過度表達(dá)，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡、壞死。急性腦梗死發(fā)生后，機(jī)體炎癥反應(yīng)激活，炎性介質(zhì)釋放增加，會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而激活凝血系統(tǒng)及血小板聚集，進(jìn)一步加重腦損傷。依達(dá)拉奉右莰醇可以抑制機(jī)體炎癥因子表達(dá)，從而減少凝血及血小板聚集，緩解缺血性顱腦損傷。

阿托伐他汀可以抑制體內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A，HMG-CoA）還原酶的活性，減少膽固醇的合成。而肝臟內(nèi)膽固醇的降低，會促使肝細(xì)胞上的LDL 受體表達(dá)增加，增加肝臟對LDL-C的清除，從而降低血液中的LDL-C 水平及TG 水平。此外阿托伐他汀還可以升高HDL 水平。本研究中，治療后觀察組TC、LDL-C 和TG 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，提示與單用阿托伐他汀相比，兩藥聯(lián)用能改善患者血脂水平。李衛(wèi)征等［17］的研究也表明，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀可以改善老年急性腦梗死伴顱內(nèi)動脈狹窄患者的血脂異常，但作用機(jī)制目前尚不明確，推測其可能與依達(dá)拉奉右莰醇多靶點(diǎn)作用相關(guān)。

依達(dá)拉奉右莰醇是一種多靶點(diǎn)腦細(xì)胞保護(hù)劑。其可以擴(kuò)張腦血管，改善腦血流灌注，減少腦缺血區(qū)的體積，增加梗死邊緣區(qū)的灌注［18］。此外，其可以抑制炎癥反應(yīng)，減少炎性細(xì)胞浸潤和炎癥因子釋放，來減輕腦梗死引起的炎癥損傷［19-20］，從而進(jìn)一步減少腦缺血引起的神經(jīng)元損傷，減輕腦梗死的嚴(yán)重程度。本研究中，治療后觀察組NIHSS 評分低于對照組，ADL 評分高于對照組。提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀治療可以減輕神經(jīng)功能缺損程度，促進(jìn)患者日常生活能力恢復(fù)。不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀不會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的安全性。本研究也存在一些局限和不足，如為單中心研究、樣本量過少，未來將在后續(xù)研究中進(jìn)行補(bǔ)充。

綜上所述，與單用阿托伐他汀相比，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄，能更好地改善患者血液流變學(xué)、血脂指標(biāo)，降低患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平，且安全性較高。