二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果

范 超

（無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院婦科，江蘇 無(wú)錫 214000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是一種病因多樣性、在育齡期女性中較為常見，屬于內(nèi)分泌疾病的一種，臨床表現(xiàn)多態(tài)性的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，以持續(xù)無(wú)排卵、雄激素過(guò)高為臨床特征，是導(dǎo)致不孕的常見原因之一。藥物治療的重點(diǎn)在于調(diào)節(jié)患者的激素分泌，促進(jìn)排卵，目前炔雌醇環(huán)丙孕酮片是PCOS 的常用治療藥物，其是常見的雄性激素拮抗劑，能夠通過(guò)對(duì)靶細(xì)胞的抑制，控制雄激素的合成，還能夠避免因雄激素過(guò)高，導(dǎo)致的卵泡閉鎖問(wèn)題，從而起到顯著的促排卵效果[1]。但是長(zhǎng)期單一使用炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS 不孕癥，可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，惡心嘔吐、皮疹、頭痛、乳房脹痛等激素紊亂的情況，而且對(duì)患者臨床癥狀的改善效果欠佳，用藥治療方案有待進(jìn)一步完善。二甲雙胍屬于常見的降糖藥物，研究發(fā)現(xiàn)將其聯(lián)合應(yīng)用于PCOS 不孕癥治療中，可使得胰島素的敏感性提升，對(duì)高雄激素的狀態(tài)起到糾正作用，改善PCOS 不孕癥患者紊亂的激素水平，恢復(fù)卵巢排卵功能，有效促進(jìn)排卵，幫助患者成功妊娠[2]?；诖耍狙芯窟x取了2022年1月至2月無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院收治的72 例PCOS 不孕癥患者開展前瞻性對(duì)照研究，旨在分析二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)PCOS 不孕癥患者臨床療效、性激素水平及妊娠、排卵的影響，為今后臨床治療PCOS 不孕癥提供有效的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年1月至12月無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院收治的PCOS 不孕癥患者72 例，選用隨機(jī)數(shù)字表法分組，各36 例。對(duì)照組患者年齡21～36 歲，平均（27.42±2.65）歲；病程1～5年，平均（2.25±0.30）年。試驗(yàn)組患者年齡21～35 歲，平均（27.37±2.62）歲；病程1～5年，平均（2.34±0.32）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》中PCOS 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肥胖，BMI ≥ 25 kg/m2；③經(jīng)影像學(xué)檢查為雙側(cè)卵巢呈多囊性改變；④未避孕1年但未受孕；⑤近3 個(gè)月內(nèi)未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天生殖道畸形導(dǎo)致的不孕；②合并心、肝、腎功能不全；③藥物過(guò)敏；④精神失常與語(yǔ)言障礙；⑤主動(dòng)退出研究。本研究經(jīng)無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患者臨睡前服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065479，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg/片），患者在月經(jīng)來(lái)潮后的第5 天用藥，1 次/d，1 片/次，連續(xù)口服21 d 后可停藥。需要持續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期。試驗(yàn)組患者于對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20023370，規(guī)格：0.5 g/片）治療，餐后0.5 h 口服，0.5 g/次，3 次/d。持續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期，并于治療結(jié)束后定期隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①治療療效。于治療3 個(gè)月經(jīng)周期后評(píng)估療效，患者月經(jīng)周期與排卵恢復(fù)正常規(guī)律，閉經(jīng)情況消失，卵巢恢復(fù)正常狀態(tài)，性激素水平恢復(fù)正常狀態(tài)為顯效；患者月經(jīng)周期與排卵狀態(tài)恢復(fù)正常，閉經(jīng)情況消失，卵巢體積較正常狀態(tài)縮小>1/2；性激素水平較之前好轉(zhuǎn)為有效；患者月經(jīng)周期情況紊亂、無(wú)排卵，卵巢狀態(tài)無(wú)明顯變化，疾病改善不顯著為無(wú)效[4]?？傆行?有效率+顯效率。②激素水平。抽取患者治療前、治療3 個(gè)月經(jīng)周期后空腹靜脈血5 mL，進(jìn)行離心（離心轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心半徑為11 cm）處理10 min 后保留血清，低溫保存，采用電化學(xué)發(fā)光法，按照試劑盒操作說(shuō)明書，檢測(cè)血清睪酮、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、促卵泡成熟素（FSH）水平。③排卵、妊娠情況。使用陰道B 超基礎(chǔ)卵泡檢測(cè)法檢測(cè)隨訪期間是否存在成熟卵泡，確定排卵情況；統(tǒng)計(jì)患者的妊娠情況，治療后隨訪6 個(gè)月。④不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)患者惡心嘔吐、皮疹、頭痛、乳房脹痛等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較行獨(dú)立t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗(yàn)組患者總有效率較對(duì)照組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清激素指標(biāo)水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清LH、T、FSH 水平均降低，E2水平升高，試驗(yàn)組患者血清T、LH、FSH 水平更低，E2水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清激素指標(biāo)水平比較( ±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。E2：雌二醇；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡成熟素。

組別例數(shù)睪酮(nmol/L)E2(pmol/L)LH(U/L)FSH(U/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組362.34±0.281.97±0.13* 185.37±17.53204.64±19.28* 16.26±3.549.57±1.39*5.35±1.424.31±0.85*試驗(yàn)組362.35±0.261.23±0.21* 184.49±17.67226.36±20.19* 16.42±3.376.11±1.13*5.46±1.633.50±0.74*t 值0.15717.9770.2124.6680.19611.5890.3054.313 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 兩組患者排卵、妊娠情況比較隨訪期間，試驗(yàn)組患者排卵率、妊娠率與對(duì)照組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者排卵、妊娠情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組相比有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

PCOS 不孕癥屬于內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病原因與飲食結(jié)構(gòu)、肥胖型糖尿病、日常生活習(xí)慣密切相關(guān)。臨床在確定PCOS 不孕癥時(shí)，會(huì)參考患者的卵巢多囊樣變化，根據(jù)患者的雄激素水平、是否會(huì)繼續(xù)排卵加以判斷，如果患者存在明顯的胰島素抵抗情況，或者體質(zhì)量超高，表現(xiàn)出肥胖體征，也可作為診斷PCOS 不孕癥的關(guān)鍵指標(biāo)[5]。

炔雌醇環(huán)丙孕酮的主要成分包括炔雌醇與環(huán)丙孕酮，其中炔雌醇在治療PCOS 不孕癥患者時(shí)，能夠?qū)颊咝约に亟Y(jié)合蛋白的生成起到顯著的促進(jìn)作用，還能夠抑制黃體生成素的分泌，使得雄激素水平得以降低，恢復(fù)PCOS 不孕癥患者的排卵功能[6-7]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片的方式，雖然可起到一定的治療效果，但長(zhǎng)期服用炔雌醇，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論是在藥物耐藥性，還是使用安全性方面，均會(huì)受到不良影響[8]。而且其在單獨(dú)治療PDCS 不孕癥時(shí)，作用的靶點(diǎn)較為單一，無(wú)法有效改善胰島素抵抗問(wèn)題，故難以獲得良好的治療效果。

多囊卵巢綜合癥的病因還包括肥胖和胰島素抵抗，因此可從降低患者體質(zhì)量，提高胰島素敏感度入手。二甲雙胍常應(yīng)用于降糖治療，是胰島素增敏劑的一種，能夠有效抑制葡萄糖的合成，還可以提高腸道和外圍組織內(nèi)的葡萄糖的利用效率。對(duì)于PCOS 不孕癥患者而言，鹽酸二甲雙胍片可對(duì)胰島素抵抗起到有效的改善作用，抑制黃體生成素的分泌，使得高雄激素水平紊亂問(wèn)題得以糾正，恢復(fù)人體的正常代謝，還可對(duì)性腺激素起到有效的調(diào)節(jié)作用，恢復(fù)卵巢的排卵功能，糾正紊亂的月經(jīng)周期，恢復(fù)正常內(nèi)分泌，實(shí)現(xiàn)妊娠[9]。通過(guò)使用二甲雙胍，能夠提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，可有效解決胰島素抵抗問(wèn)題，緩解高胰島素血癥，緩解卵巢損傷，從而有效治療PCOS 不孕癥[10]。此外，聯(lián)合應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮能夠抑制5-α 還原酶，降低PCOS 不孕癥患者機(jī)體內(nèi)的雄激素水平，并有效抑制促性腺激素的釋放，保障激素調(diào)節(jié)的平衡，使得睪酮水平降低，減輕對(duì)卵巢造成的激素刺激，確保血清黃體生成素水平的穩(wěn)定性，逐漸恢復(fù)患者的正常月經(jīng)周期。本研究中，治療3 個(gè)月經(jīng)周期后試驗(yàn)組患者總有效高于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者血清睪酮、LH、FSH 水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，提示在聯(lián)合藥物作用下能夠發(fā)揮出兩種藥物的協(xié)同效果，改善患者激素水平。

本研究結(jié)果還顯示，隨訪期間試驗(yàn)組治患者排卵率、妊娠率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥的患者經(jīng)過(guò)治療后，患者的排卵率與妊娠率明顯提高，這主要是由于，炔雌醇環(huán)丙孕酮片對(duì)患者性激素水平有抑制作用，能夠控制卵巢分泌促黃體生成素，可以使患者逐漸恢復(fù)正常的月經(jīng)周期，促進(jìn)患者排卵。炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片，對(duì)PCOS 不孕癥患者的雄激素水平有降低作用，可以提升E2水平，使胰島素的敏感性能夠強(qiáng)化，外周組織對(duì)葡萄糖的使用率提升，減少脂肪形成，糾正胰島素抵抗問(wèn)題，促進(jìn)妊娠。同時(shí)，兩種藥物的協(xié)同使用，可發(fā)揮出優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的效果，既能夠調(diào)節(jié)人體的激素水平，提高排卵率與成功受孕率。本研究中，兩組患者用藥后，不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種藥物的用藥安全性良好，可在臨床中聯(lián)合使用。有研究表明，在使用炔雌醇環(huán)丙孕酮后，患者可能會(huì)發(fā)生心腦血管疾病，但聯(lián)合使用二甲雙胍能夠起到一定程度預(yù)防作用[11]，這主要是由于隨著胰島素水平的降低，可有效保護(hù)患者的心腦血管系統(tǒng)，防止因使用炔雌醇環(huán)丙孕酮而導(dǎo)致的心血管疾病[12]。而聯(lián)合用藥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道不適、乳房脹痛情況，故不良反應(yīng)會(huì)稍高，但不明顯，因此，聯(lián)合用藥安全性也良好。

綜上，炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍可糾正患者體內(nèi)激素紊亂問(wèn)題，起到明顯的治療效果，保障患者內(nèi)分泌穩(wěn)定，恢復(fù)患者的卵巢功能，以此提高患者的排卵率與受孕成功率，而且聯(lián)合用藥的安全性良好，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。