雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合大分割放射治療骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的效果及不良反應(yīng)分析

涂燕玲 ，陳 惠

（南京市江寧醫(yī)院放療科，江蘇 南京 211100）

骨轉(zhuǎn)移伴癌痛是腫瘤患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，剛開(kāi)始主要表現(xiàn)為陣痛，隨著病情的進(jìn)展患者可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，影響患者生活，因此，尋找一種有效的且不良反應(yīng)較少的治療方案尤為關(guān)鍵。目前，臨床上常用的治療骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的方法主要包括手術(shù)治療、單一放療、單一藥物治療等。雙磷酸鹽類藥物通過(guò)與骨表面的鈣離子結(jié)合，形成不可溶性的鈣鹽沉淀，抑制骨吸收過(guò)程，還可以抑制腫瘤細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散及侵襲，從而減少腫瘤對(duì)骨質(zhì)的破壞[1]。常規(guī)分割放療是將放射線治療分為多個(gè)小劑量，進(jìn)行放療治療，可以減少單次放療對(duì)正常組織的損傷，但治療周期較長(zhǎng)，并且可能會(huì)導(dǎo)致皮膚紅腫、疲勞等不良反應(yīng)。與常規(guī)分割放療相比，大分割放療能夠增加機(jī)體免疫源性反應(yīng)，更好地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫源性死亡，從而更有效地激活抗癌免疫反應(yīng)[2]。有研究表明，大分割放療可減少放療中腫瘤細(xì)胞再增殖，較常規(guī)分割放療療效更優(yōu)，治療療程更短[3]。但關(guān)于放療的照射劑量、分割方式等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于常規(guī)分割和大分割放療的優(yōu)劣仍需進(jìn)一步研究?；诖?，本研究旨在探討大分割放療聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移所致的伴癌痛患者的效果，以及對(duì)患者生化指標(biāo)、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年7月至2023年7月南京市江寧醫(yī)院收治的40 例骨轉(zhuǎn)移伴癌痛患者的臨床資料，以不同治療方法分為常規(guī)分割組和大分割組，各20 例。常規(guī)分割組患者中男性14 例、女性6 例；年齡35～79 歲，平均（61.59±1.02）歲；其中原發(fā)腫瘤：肺癌10 例，鼻咽癌1 例，食管癌2 例，子宮內(nèi)膜癌1 例，結(jié)直腸癌3 例，乳腺癌1 例，前列腺癌2 例。大分割組患者中男性15 例、女性5 例；年齡37～81 歲，平均（63.33±1.34）歲；其中原發(fā)腫瘤：肺癌10 例，鼻咽癌1 例，食管癌3 例，肝癌1 例，宮頸癌1 例，乳腺癌2 例，前列腺癌2 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[4]中腫瘤的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理明確診斷；②骨轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)骨ECT、 CT、 MRI、 X攝片等兩種或兩種以上的影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移，或針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移不伴有軟組織轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移，可行骨活檢以獲得病理診斷；③持續(xù)性骨痛或疼痛明顯影響日常生活。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的骨質(zhì)破壞或骨折；②對(duì)雙磷酸鹽類藥物過(guò)敏；③重度心臟、肝臟、腎臟等器官功能不全。研究獲南京市江寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法常規(guī)分割組患者采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合常規(guī)分割放療， 200 cGy/次，總劑量為4000 cGy，每日放療1 次，每周不超過(guò)5 次共20 次，治療周期為28 d。大分割組患者采用大分割放療，500 cGy/次，總劑量為3000 cGy，每日放療1 次，每周不超過(guò)5 次共6 次，治療周期為8 d。兩組患者放療期間均使用注射用唑來(lái)膦酸濃溶液[ 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346，規(guī)格：5 mL∶4 mg（按C5H10N2O2P2計(jì)）]4 mg 靜脈滴注1 次。

1.3 觀察指標(biāo)①疼痛情況。采用視覺(jué)模擬量表（VAS）[5]疼痛評(píng)分評(píng)估患者第1 次放療和最后1 次放療的疼痛情況，分值范圍為0～10 分， 0 分表示無(wú)痛， 10 分表示最劇烈的疼痛， 1～3 分為輕度疼痛， 4～7 分為中度疼痛，8～10 分為重度疼痛；統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后1 周內(nèi)疼痛緩解情況：疼痛消失為完全緩解；疼痛減輕，不影響睡眠及正常生活為部分緩解；疼痛減輕但影響睡眠為輕度緩解；疼痛未緩解為無(wú)效[6]。 1 周內(nèi)疼痛緩解率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②血清學(xué)指標(biāo)。分別于放療第1 天和放療最后1 天采集患者空腹靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速3000 r/min，時(shí)間10 min），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清前列腺素E2、內(nèi)皮素、 5-羥色胺水平。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間皮膚反應(yīng)、疲乏、骨髓抑制等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料首先采用S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，放療第1 天和最后1 天比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛情況比較與放療第1 天比，放療最后1 天兩組患者VAS 疼痛評(píng)分均降低；大分割組中1 周內(nèi)疼痛緩解患者占比高于常規(guī)分割組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者VAS 疼痛評(píng)分組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者疼痛情況比較

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較與放療第1 天比，放療最后1 天兩組患者血清前列腺素E2、內(nèi)皮素、5-羥色胺水平均降低，且大分割組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

注：與放療第1 天比，*P＜0.05。

組別例數(shù)前列腺素E2(pg/mL)內(nèi)皮素(pg/mL)5-羥色胺(μmol/L)放療第1 天放療最后1 天放療第1 天放療最后1 天放療第1 天放療最后1 天常規(guī)分割組20312.69±12.33199.46±11.56*120.06±10.57112.16±9.41*0.66±0.150.50±0.12*大分割組20312.15±12.41146.30±10.26*119.46±10.30100.34±8.15*0.69±0.170.35±0.08*t 值0.13815.3810.1824.2460.5924.651 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者治療期間皮膚反應(yīng)、疲乏、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位經(jīng)血液或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入到骨骼組織，從而在骨骼組織內(nèi)形成轉(zhuǎn)移灶，骨轉(zhuǎn)移癌痛是指由腫瘤細(xì)胞侵入骨骼引起的疼痛，是惡性腫瘤的晚期并發(fā)癥之一，通常為難以忍受的疼痛，可局限于骨轉(zhuǎn)移灶周圍，也可擴(kuò)散到整個(gè)身體，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床常以放療治療為主要治療措施防治腫瘤骨轉(zhuǎn)移，緩解骨轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛，并以雙磷酸鹽類藥物輔助治療，其能夠減輕骨痛和骨相關(guān)事件，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用，可以快速緩解骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的癥狀。放療是利用高能X 射線或其他離子輻射直接照射骨轉(zhuǎn)移灶，通過(guò)殺死或抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)來(lái)減輕疼痛和骨損傷，可以幫助控制病情、緩解疼痛，并提高患者的生活質(zhì)量。但目前臨床對(duì)于放療的照射劑量、分割方式等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究認(rèn)為，多次分割照射的并發(fā)癥較單次大劑量照射風(fēng)險(xiǎn)低[7]；也有報(bào)道顯示，單次大劑量照射的療效更佳[8]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移放射治療分割劑量一直是放療界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼后，會(huì)在骨骼轉(zhuǎn)移處繼續(xù)生長(zhǎng)形成子瘤，釋放大量可引起溶骨反應(yīng)的細(xì)胞因子，進(jìn)而損傷骨組織，導(dǎo)致局部疼痛，對(duì)患者生活質(zhì)量造成威脅，因此，緩解疼痛是治療骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的關(guān)鍵[9]。本研究中，與放療第1 天比，放療最后1 天兩組患者VAS 疼痛評(píng)分均降低；大分割組中1 周內(nèi)疼痛緩解患者占比高于常規(guī)分割組，說(shuō)明針對(duì)骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的患者，采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合大分割放療，對(duì)比采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合常規(guī)分割放療，兩種方案均有良好的止痛效果，但前者較后者起效快，療程短。分析其原因，相比常規(guī)分割放療，大分割放療每次放療的劑量更大，因此能夠在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到良好的治療效果。常規(guī)分割放療中，每次放療的劑量通常較小，需多次放療才能達(dá)到治療效果；而大分割放療則將每次放療的劑量增加至正常范圍以上，從而起效快，療程短[10]。但不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者VAS 疼痛評(píng)分組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究樣本量較小所致，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

前列腺素E2、內(nèi)皮素均為疼痛介質(zhì)，能夠誘發(fā)轉(zhuǎn)移性骨痛，癌性細(xì)胞在骨骼中生長(zhǎng)，出現(xiàn)骨質(zhì)吸收和破壞，從而誘發(fā)劇烈疼痛；5-羥色胺屬于痛覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)，其水平與癌癥疼痛呈正相關(guān)[11]。本研究中，與放療第1 天比，放療最后1 天兩組患者血清前列腺素E2、內(nèi)皮素、5-羥色胺水平均降低，且大分割組更低，說(shuō)明針對(duì)骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的患者，采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合放療，可有效調(diào)節(jié)患者血清致痛因子水平，緩解疼痛。分析其原因，放射治療能夠破壞癌瘤組織，使腫瘤病灶縮小或消失，進(jìn)而解除局部壓迫及堵塞，改善局部血液循環(huán)，緩解疼痛；此外，放療抑制了正常骨細(xì)胞釋放化學(xué)性的疼痛介質(zhì)，大劑量照射時(shí)，腫瘤細(xì)胞更易被殺死和溶解，從而達(dá)到緩解疼痛的目的[12]。與常規(guī)分割放療相比，大分割放療可以減少正常組織的輻射劑量，從而減少對(duì)正常組織的傷害，因此安全性良好。因此，本研究中，兩組患者治療期間皮膚反應(yīng)、疲乏、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明針對(duì)骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的患者，采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合大分割放療安全性良好，與劉志凱等[13]研究結(jié)果基本一致。

綜上，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移伴癌痛的患者，采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合大分割放療，對(duì)比采用雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合常規(guī)分割放療，兩種方案均有良好的止痛效果，但前者較后者起效快，且不良反應(yīng)未加重，安全性良好。但本研究還存在一些不足之處，如樣本量較小、未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪觀察，可能會(huì)影響研究結(jié)果的可靠性，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)研究時(shí)間，以更加全面地評(píng)估雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合大分割放療和常規(guī)分割放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移伴癌痛患者的治療效果和安全性。