重組人生長(zhǎng)激素治療兒童特發(fā)性矮小癥的價(jià)值研究

江 雄，馮戰(zhàn)桂，劉惠平

（1.深圳市坪山區(qū)婦幼保健院門(mén)診；2.深圳市坪山區(qū)婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518122）

特發(fā)性矮小癥作為兒童期導(dǎo)致患兒身材矮小的最常見(jiàn)原因，病因不明，身材矮小為其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，若不及時(shí)治療，則會(huì)影響患兒的生理發(fā)育，導(dǎo)致患兒自尊心及自我意識(shí)低下，從而造成心理障礙。目前，臨床上關(guān)于該疾病的主要治療措施為營(yíng)養(yǎng)支持，通過(guò)補(bǔ)充鈣、維生素等方式來(lái)促進(jìn)特發(fā)性矮小癥的生長(zhǎng)發(fā)育，但是該種治療效果有限，甚至對(duì)部分兒童無(wú)效，因此有必要協(xié)助其他高效的治療方式[1]。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素在矮小癥治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，具有促進(jìn)骨骼、肌肉生長(zhǎng)發(fā)育、蛋白質(zhì)合成的功能，有研究將其用于特發(fā)性矮小癥患兒的臨床治療中，發(fā)現(xiàn)其可以有效地提高兒童的生長(zhǎng)速度[2]?；诖?，本研究選取60 例特發(fā)性矮小癥患兒作為研究對(duì)象，分別進(jìn)行補(bǔ)充鈣、維生素等常規(guī)方式治療與加用重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合治療，旨在探討重組人生長(zhǎng)激素治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2018年9月至2021年9月深圳市坪山區(qū)婦幼保健院收治的60 例兒童特發(fā)性矮小癥患兒分為兩組，各30 例。對(duì)照組中男、女患兒分別為20、10 例；年齡5～13 歲，平均（9.29±1.30）歲。研究組中男、女患兒分別為18、12 例；年齡5～12 歲，平均（9.30±1.09）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《矮身材兒童診療指南》[3]中關(guān)于特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②出生時(shí)體質(zhì)量、身高無(wú)異常，但兒童時(shí)期身高低于同齡/同性別的正常身高平均值兩個(gè)SD，且骨齡落后至少2年；③每年生長(zhǎng)速度＜5 cm；④染色體檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過(guò)對(duì)本研究有影響的治療；②免疫障礙；③先天性疾??；④合并全身系統(tǒng)性疾病。研究已經(jīng)深圳市坪山區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，并批準(zhǔn)實(shí)施，且患兒法定監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究所用方法及不良反應(yīng)均知曉，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法對(duì)照組患兒接受常規(guī)補(bǔ)充維生素B12、維生素D、鈣治療，給予維生素B12片[ 萬(wàn)邦德制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023771，規(guī)格：25 μg/片]口服，25 μg/次，1 次/d；維生素D 滴劑[華夏國(guó)藥（菏澤）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193298，規(guī)格：每粒含維生素D3400 單位] 口服，每日上午1 次，1 粒/ 次；碳酸鈣D3咀嚼片[ 山東威高藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133267，規(guī)格：每片含碳酸鈣1.25 g（相當(dāng)于鈣500 mg），維生素D3200 國(guó)際單位]每日晚上1 次，咀嚼后咽下，1 片/次。在此基礎(chǔ)上，給予研究組患兒重組人生長(zhǎng)激素治療。具體用藥方案為：患兒每日睡前1 h 皮下注射重組人生長(zhǎng)激素注射液（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20173005，規(guī)格：2 IU/0.66 mg）0.15～0.20 IU（kg·d），1 次/d。兩組患兒均治療1年后，觀察臨床表現(xiàn)和生長(zhǎng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)①生長(zhǎng)情況。對(duì)兩組患兒治療前后生長(zhǎng)速率[身高差（cm）/時(shí)間差（月）×12]、身高、體質(zhì)量、骨齡（BA）（經(jīng)X 片檢查）進(jìn)行觀察比較。②生長(zhǎng)因子。于治療前后采集患兒空腹靜脈血3 mL，離心（3000 r/min，10 min）取血清，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，型號(hào)：UniCel DxI 800 Access）檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）。③骨代謝指標(biāo)：采集血液與分離血清方式同②，以電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)骨堿性磷酸酶、骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽水平。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間眼瞼水腫、甲狀腺功能異常、膝部疼痛、暫時(shí)性空腹血糖值升高等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析本研究數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（生長(zhǎng)情況、生長(zhǎng)因子、骨代謝指標(biāo)）均經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒生長(zhǎng)情況比較與治療前比，治療后兩組患兒生長(zhǎng)速率加快，身高、體質(zhì)量、骨齡（BA）增加，且研究組上述指標(biāo)變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒生長(zhǎng)情況比較( ±s)

表1 兩組患兒生長(zhǎng)情況比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BA：骨齡。

組別例數(shù)生長(zhǎng)速率(cm/年)身高(cm)體質(zhì)量(kg)BA( 歲 )治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組303.46±0.256.05±0.44* 119.55±7.32126.06±6.23* 19.62±1.2521.37±1.14*5.25±1.297.42±1.14*研究組303.43±0.2411.13±1.58* 119.56±7.35129.37±6.34* 19.63±1.2822.61±1.15*5.23±1.368.40±1.15*t 值0.47416.9650.0052.0400.0314.1940.0583.315 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.2 兩組患兒生長(zhǎng)因子水平比較與治療前比較，治療后兩組患兒的生長(zhǎng)因子均升高，且研究組升高幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒生長(zhǎng)因子水平比較( ±s)

表2 兩組患兒生長(zhǎng)因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IGFBP-3：胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1。

組別例數(shù)IGFBP-3(μg/mL)IGF-1(U/L)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組302.63±0.123.96±1.15* 90.67±25.14126.26±35.11*研究組302.61±0.245.83±1.25* 90.66±25.15170.37±35.05*t 值0.4086.0300.0024.870 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患兒血清骨堿性磷酸酶、骨鈣素均顯著升高，Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽均顯著降低，且研究組上述指標(biāo)變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)骨堿性磷酸酶(U/L)骨鈣素(μg/L)Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3090.12±4.25121.64±5.14*60.66±2.1970.31±3.25*0.85±0.190.62±0.14*研究組3090.13±4.28171.16±5.15*60.64±2.1878.87±3.35*0.88±0.160.40±0.13*t 值0.00937.2770.03510.0450.6626.307 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組與研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（3.33%對(duì)比10.00%），研究組更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

特發(fā)性矮小癥是兒童時(shí)期導(dǎo)致身材矮小的常見(jiàn)原因，患兒生長(zhǎng)激素水平正常，是一種不伴有潛在病理狀態(tài)的身材矮小，同等生活環(huán)境下，患兒身高低于正常同性別、年齡、種族人群身高平均值的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，其發(fā)生可能與患兒機(jī)體生長(zhǎng)激素不敏感，生長(zhǎng)激素受基因突變或生長(zhǎng)激素結(jié)合受體蛋白數(shù)量下降等有關(guān)，對(duì)兒童的身心健康產(chǎn)生一定的負(fù)面影響[4]?，F(xiàn)階段，臨床上關(guān)于該疾病的主要治療措施為補(bǔ)充維生素D、鈣劑、維生素B12、營(yíng)養(yǎng)支持，幫助患兒改善身高及機(jī)體發(fā)育情況，提升其生活質(zhì)量，但見(jiàn)效緩慢，且由于部分患兒治療依從性較差，導(dǎo)致其用藥治療效果較差。因此，為更好地促進(jìn)特發(fā)性矮小癥患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，臨床需重視相關(guān)輔助治療措施的實(shí)施。

生長(zhǎng)激素對(duì)促進(jìn)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育具有積極意義，該藥物是一種蛋白質(zhì)激素，由腦垂體前葉分泌，能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、微量元素吸收，加速脂肪分解，抑制糖類(lèi)代謝，增強(qiáng)鈉、鉀、鈣攝取。臨床研究顯示，重組人生長(zhǎng)激素作為一種外源性生長(zhǎng)激素，可發(fā)揮與生長(zhǎng)激素類(lèi)似的作用，可以直接作用于核酸代謝，活化基因，合成新的蛋白質(zhì)，進(jìn)而影響細(xì)胞新陳代謝，使生長(zhǎng)激素分泌功能紊亂及自身結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的分泌不足得到控制與補(bǔ)充，同時(shí)，其還可刺激生長(zhǎng)激素受體，增加肝臟生長(zhǎng)因子分泌，進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)育及特發(fā)性矮小癥患兒生長(zhǎng)[5]。通過(guò)對(duì)比分析兩組患兒生長(zhǎng)情況發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患兒生長(zhǎng)速率更快，身高、體質(zhì)量、BA 更高，說(shuō)明在常規(guī)補(bǔ)充維生素B12、維生素D、鈣治療的基礎(chǔ)上加用重組人生長(zhǎng)激素，可有效調(diào)節(jié)特發(fā)性矮小癥患兒的生長(zhǎng)。

IGF-1 具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、機(jī)體生長(zhǎng)分化、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)等作用；而IGF-BP3 可以與IGF-1 特異性結(jié)合，從而調(diào)控機(jī)體血液中IGF-1 的濃度，促進(jìn)生長(zhǎng)[6]。通過(guò)對(duì)比分析兩組患兒生長(zhǎng)因子發(fā)現(xiàn)，加用重組人生長(zhǎng)激素治療的研究組患兒血清IGFBP-3、IGF-1 水平均更高，表明重組人生長(zhǎng)激素可加強(qiáng)對(duì)血清IGFBP-3、IGF-1 水平的調(diào)節(jié)，進(jìn)而促進(jìn)特發(fā)性矮小癥患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。究其原因，重組人生長(zhǎng)激素可有效提高胰島素樣生長(zhǎng)因子，刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生的IGF-1，進(jìn)而來(lái)補(bǔ)充內(nèi)源性生長(zhǎng)激素，從而促進(jìn)骨生長(zhǎng)加速[7]。

特發(fā)性矮小癥患兒常會(huì)出現(xiàn)骨代謝功能障礙，導(dǎo)致骨代謝指標(biāo)異常。骨堿性磷酸酶可用來(lái)判斷成骨細(xì)胞活性與功能；骨鈣素可調(diào)節(jié)機(jī)體骨鈣代謝功能 ；Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽可反映破骨細(xì)胞的活性[8-9]。通過(guò)對(duì)比分析兩組患兒骨代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患兒血清骨堿性磷酸酶、骨鈣素均更高，Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽更低，表明重組人生長(zhǎng)激素對(duì)調(diào)節(jié)特發(fā)性矮小癥患兒機(jī)體骨代謝也有積極作用。這可能和重組人生長(zhǎng)激素能替代人體內(nèi)生長(zhǎng)激素，使肝臟分泌的IGF-1 增加，加快成骨細(xì)胞增生及骨形成有關(guān)。此外，有研究顯示，重組人生長(zhǎng)激素雖由遺傳工程哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生，但患兒可能發(fā)生輕微的甲狀腺素低下、水腫等，且長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)[10]?；诖?，本研究還觀察了兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，研究組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加用重組人生長(zhǎng)激素不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。這可能受研究樣本量、地區(qū)等因素影響導(dǎo)致，因此臨床應(yīng)用中仍需注意觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上，采用重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥患兒的效果顯著，可有效調(diào)節(jié)患兒機(jī)體血清IGFBP-3、IGF-1 水平，改善骨代謝，進(jìn)而促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，且未明顯增加不良反應(yīng)，但在臨床應(yīng)用時(shí)，仍需密切關(guān)注，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。