國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)中藥創(chuàng)新藥

2023年6月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)中藥1.1類創(chuàng)新藥①參郁寧神片上市。參郁寧神片可以益氣養(yǎng)陰、寧神解郁，適用于輕、中度抑郁癥中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證。

參郁寧神片能夠成功上市得益于2020年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》—該法強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥理論與臨床實(shí)踐價(jià)值，淡化了“有效成分”“有效部位”的相關(guān)要求。自修訂版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施以來，4款抗抑郁中藥1類創(chuàng)新藥②被提交上市申請(qǐng)。其中，蘇夏解郁除煩膠囊于2021年獲批生產(chǎn)，成為國(guó)內(nèi)首款中藥抗抑郁藥，參郁寧神片為第二款。參郁寧神片的上市為抑郁癥患者提供了又一用藥選擇。

一、抑郁癥及藥物治療現(xiàn)狀

2023年7月2日，歌手李玟因抑郁癥在家中輕生，于2023年7月5日經(jīng)搶救無效去世……對(duì)于這條新聞報(bào)道，相信歌迷朋友們?nèi)猿两诰薮蟮谋瘋?，不愿提及；但不容忽視的是，抑郁癥的治療現(xiàn)狀以及抑郁癥患病率逐年上升的趨勢(shì)：據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2017年報(bào)告，全球抑郁癥患者超過3億，約占全球總?cè)丝诘?.4%。

其實(shí)，抑郁癥離你我并不遠(yuǎn)。之所以這么說，不僅因?yàn)橐钟舭Y患者就在我們身邊，而且“抑郁”與我們自身就有著千絲萬縷的聯(lián)系—2022年6月，我國(guó)發(fā)布的《2022國(guó)民抑郁癥藍(lán)皮書》顯示，62.36%的人經(jīng)常感到“抑郁”。在抑郁癥患者群體中，50%為在校學(xué)生，青少年抑郁癥患病率為15%～20%。另外，進(jìn)入信息時(shí)代之后，抑郁癥患者數(shù)量明顯增多，這可能與患者獲取抑郁癥知識(shí)的渠道更加廣泛有關(guān)，與信息爆炸式地傳播也不無關(guān)系。

但是，“抑郁”或者說有“抑郁情緒”，不代表就是抑郁癥。那么，什么是抑郁癥呢？

抑郁癥屬于西醫(yī)的疾病名稱，是指以顯著而持久的情緒低落、活動(dòng)能力減退、思維與認(rèn)知功能遲緩為臨床主要特征的一類情感性精神障礙（可見，對(duì)于偶爾發(fā)生的、短期出現(xiàn)的抑郁情緒，無需在意）。目前，抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、物理治療等治療手段。但是，受地區(qū)差異和各種條件限制，藥物治療成為抑郁癥患者最常見也是最“現(xiàn)實(shí)”的治療手段。

在抗抑郁中藥上市前，抑郁癥的治療藥物僅有西藥?？挂钟粑魉幹饕ㄟ^影響神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸）的信號(hào)傳遞而發(fā)揮作用。

1988年上市的鹽酸氟西?。ò賾n解）曾被宣傳為改變世界的“靈丹妙藥”。但是，2004年，鹽酸氟西汀被美國(guó)FDA懷疑增加了青少年自殺傾向并發(fā)出最高級(jí)別黑框警告。自此，抗抑郁西藥在國(guó)外引發(fā)長(zhǎng)期爭(zhēng)議。目前，雖然臨床治療抑郁癥的一線藥物（如西酞普蘭等）治療效果和患者接受度良好，但由于藥品價(jià)格以及患者個(gè)體差異導(dǎo)致的藥物副作用、起效時(shí)間等因素，長(zhǎng)期服用仍有一定困難且多數(shù)患者治療后未能獲得足夠的緩解。

隨著患者對(duì)生活質(zhì)量的要求越來越高，有效且安全的抗抑郁治療中藥似乎更令患者期待。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，注重人體整體調(diào)節(jié)的中藥具有靈活性和安全性等特點(diǎn)，相比抗抑郁西藥具有明顯的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)臨床表現(xiàn)和特征，抑郁癥相當(dāng)于中醫(yī)的郁病、失眠、善忘、癲證、百合病、梅核氣等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥以精神抑郁為主，兼見興趣索然，煩躁，思維遲緩，疲乏無力，失眠，善忘，性欲減退，食欲下降。需根據(jù)以下六個(gè)證候辨證施治：腎虛肝郁、肝郁脾虛、心脾兩虛、心腎不交、肝膽濕熱、心膽氣虛證。因此，辨證施治的中藥將會(huì)成為今后藥物研發(fā)的重要發(fā)展趨勢(shì)。

二、參郁寧神片的作用

參郁寧神片是在臨床經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上研制的中藥創(chuàng)新藥，由郁金、酸棗仁、西洋參、五味子4味組成。藥理作用機(jī)制研究顯示：參郁寧神片可明顯改善慢性束縛應(yīng)激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為；不同程度改善前額葉皮質(zhì)、海馬和下丘腦區(qū)域的損傷和細(xì)胞凋亡水平；改善前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化水平；不同程度改善TLR4/NLRP3信號(hào)通路（介導(dǎo)免疫/炎癥反應(yīng)與抑郁癥的形成和發(fā)展密切相關(guān)）指標(biāo)，對(duì)TNFα、IL-1β和IL-18（促炎因子，導(dǎo)致神經(jīng)元微損傷并伴發(fā)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元再生和神經(jīng)炎性活性增強(qiáng)，最終出現(xiàn)抑郁癥癥狀）的調(diào)節(jié)作用尤為明顯。

針對(duì)參郁寧神片開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（于2018年5月開始登記，2020年11月完成）顯示：試驗(yàn)組（口服參郁寧神片）療效優(yōu)于安慰劑組，與鹽酸氟西汀組療效相當(dāng)。試驗(yàn)對(duì)有效率進(jìn)行組間比較，主要療效指標(biāo)根據(jù)漢密頓抑郁量表③（HAMD-17），評(píng)分減分率≥50%為有效（具體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)）。據(jù)之前報(bào)道的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示：高、低劑量組參郁寧神片治療抑郁癥氣陰兩虛證的療效均優(yōu)于對(duì)照組；在中醫(yī)單項(xiàng)癥狀改善方面，高、低劑量組均優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)公開信息資料（尚未見到藥品說明書），參郁寧神每片的重量為0.62 g（相當(dāng)于飲片的3.76 g）。使用方法為：每天分3次口服，每次4片；需連續(xù)用藥8周。

三、中藥臨床試驗(yàn)的意義

現(xiàn)在，越來越多的國(guó)人開始接受中成藥，這與傳統(tǒng)中藥煎煮需要耗費(fèi)大量時(shí)間，從而不可避免地會(huì)對(duì)工作和生活造成影響有很大的關(guān)系。不過，從傳統(tǒng)中藥到中成藥并不是簡(jiǎn)單的“照搬”，而是需要經(jīng)過科學(xué)評(píng)價(jià)，以證明其安全有效—這種科學(xué)的方法就是“臨床試驗(yàn)”。

在這之前，傳統(tǒng)中醫(yī)自由配制中藥，包括配方、生產(chǎn)工藝等均由“自家”制定，中藥的質(zhì)量、功效靠聲譽(yù)維持，具有更多的不確定性。而臨床試驗(yàn)是從不確定性到確定性，是通過獲得藥品在人體內(nèi)的數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析從而得出藥物是否有效、安全的初步結(jié)果。關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)，國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）建立了國(guó)際一體化標(biāo)準(zhǔn)，世界各國(guó)均統(tǒng)一遵循GCP原則。只有嚴(yán)格遵守相關(guān)的GCP原則，才有可能被國(guó)際認(rèn)可為高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)—這點(diǎn)對(duì)于助力我們的中藥走出國(guó)門尤其重要。

三、關(guān)于抗抑郁中藥及中藥創(chuàng)新藥

不過，一種新藥是否安全有效，除了需經(jīng)臨床試驗(yàn)，還要經(jīng)過上市后擴(kuò)大人群的臨床應(yīng)用來驗(yàn)證—抗抑郁藥物尤其如此，因?yàn)榭挂钟羲幬镏委煷嬖陲@著的個(gè)體差異，醫(yī)生需要反復(fù)調(diào)試藥物的種類或劑量，尋找最適合的治療方案。隨著參郁寧神片、蘇夏解郁除煩膠囊等抗抑郁中藥創(chuàng)新藥的上市，中藥抗抑郁的最佳給藥時(shí)機(jī)以及給藥模式探索都面臨新的挑戰(zhàn)，我們對(duì)此拭目以待。

通過今天介紹的參郁寧神片，我們可以“管中窺豹”：近幾年，中藥新藥研發(fā)和上市速度明顯加快。據(jù)NMPA最新發(fā)布的《2022國(guó)家中藥監(jiān)管藍(lán)皮書》顯示，2021年獲批上市了12個(gè)中藥新藥，3個(gè)來源于經(jīng)典古方、8個(gè)在臨床經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上研制而成。2022年批準(zhǔn)10個(gè)中藥新藥上市，其中5個(gè)中藥創(chuàng)新藥，2個(gè)中藥復(fù)方制劑來源于經(jīng)典名方。隨著政策支持力度不斷加大，中醫(yī)藥也迎來了更好的發(fā)展機(jī)遇。

①中藥1.1類創(chuàng)新藥：指由多味飲片、提取物等在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方而成的復(fù)方制劑。

②中藥1類創(chuàng)新藥：指處方未在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家中醫(yī)藥主管部門發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄》中收載，具有臨床價(jià)值，且未在境外上市的中藥新處方制劑。

③漢密頓抑郁量表：臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用得最為普遍的量表，英文全稱為Hamilton Depression Scale（HAMD）。HAMD的第一版最初由Hamilton于1960年編制，包含21個(gè)項(xiàng)目，為非結(jié)構(gòu)化評(píng)定；后來經(jīng)不斷改良，出現(xiàn)了6項(xiàng)、8項(xiàng)、17項(xiàng)、23項(xiàng)、24項(xiàng)、25項(xiàng)、27項(xiàng)、36項(xiàng)等版本。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。