“藥片雖小，注意事項(xiàng)可不少”之?阿司匹林

如果讓你沿著“溫故知新”的思路尋找一種藥物，我相信很多人會首先想到阿司匹林。作為一種“百年老藥”，阿司匹林的用途被開發(fā)得十分廣泛，它的發(fā)展經(jīng)歷了解熱鎮(zhèn)痛、抗血小板以及心臟病預(yù)防、癌癥預(yù)防三大飛躍。它傳奇般的角色不斷地變換，其中，“抑制血小板聚集，進(jìn)而防止血栓形成”是阿司匹林最主要的作用。下面，就讓我們溫故知新，走近認(rèn)識一下阿司匹林。

注意一：抗栓不用大劑量

1.阿司匹林的作用與劑量有關(guān)

（1）小劑量（75～150 mg/d）時，選擇性地抑制環(huán)氧合酶1（COX-1）。阿司匹林通過共價鍵結(jié)合，不可逆地將血小板花生四烯酸通路的COX-1絲氨酸殘基Ser529乙?；?，最終抑制血小板生成血栓素A2（TXA2）。而TXA2可以促進(jìn)血小板聚集，所以，阿司匹林對血小板聚集有抑制作用。此外，阿司匹林對膠原、ADP、抗原抗體復(fù)合物以及某些病毒和細(xì)菌引起的血小板聚集也有明顯的抑制作用，可防止血栓形成。阿司匹林還能部分拮抗纖維蛋白原溶解導(dǎo)致的血小板激活，并可抑制纖溶酶原激活物（t-PA）的釋放。

（2）300 mg/d時，可以保護(hù)低密度脂蛋白（LDL）免于氧化修飾，抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

（3）較大劑量（≥300 mg/d）時，通過抑制COX-1和COX-2，阻斷前列腺素（PG）合成，主要發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。血管內(nèi)皮上同時存在COX-1和PGI2合酶，能催化生成PGI2，而PGI2有抑制血小板聚集及舒張血管的作用。所以，大劑量的阿司匹林可使PGI2的生成減少—雖然此為暫時性作用，一旦阿司匹林從血液中清除，PGI2的生成就會重新恢復(fù)，但是PGI2的生成減少會導(dǎo)致抗血小板及擴(kuò)血管能力下降，可能促進(jìn)凝血及血栓形成。需要指出的是，小劑量阿司匹林對血管內(nèi)皮上的PGI2無明顯影響。

所以，從阿司匹林藥物作用與用藥劑量的關(guān)系考慮，預(yù)防血栓常采用小劑量阿司匹林（75～150 mg/d）。

2.阿司匹林的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)

阿司匹林常見的不良反應(yīng)是消化道損傷和消化道出血，出血危險與劑量相關(guān)。有充分的證據(jù)顯示，阿司匹林小劑量與較大劑量相比，引起不良反應(yīng)的可能性低。

綜上，阿司匹林小劑量（75～150 mg/d）用于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的長期預(yù)防，更符合“療效最大，毒性最小”的原則。

注意二：腸溶也有胃損傷

1.消化道損傷最常見

研究表明，阿司匹林可使消化道損傷的風(fēng)險增加2～4倍。消化道損傷的常見病變包括消化道黏膜糜爛、潰瘍、危及生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等。臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。既往有潰瘍病史、胃食管反流病史、長期飲酒史、幽門螺桿菌（Hp）感染的人群，以及長期使用非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的患者，更容易出現(xiàn)該類癥狀。

阿司匹林對消化道的損傷包括直接損傷和間接損傷兩類。直接損傷方面，阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障，在胃內(nèi)崩解，促進(jìn)白三烯等毒性物質(zhì)釋放，直接損傷胃黏膜。至于間接損傷，阿司匹林可抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致PG生成減少—而PG主要負(fù)責(zé)調(diào)控消化道血流和黏膜的功能，所以，PG生成減少導(dǎo)致胃黏膜血流減少、黏液和HCO3-合成分泌減少，對黏膜的保護(hù)作用也會減弱，造成間接損傷。其中，PG生成減少導(dǎo)致的間接損傷是阿司匹林引起消化道黏膜損傷的主要原因。

所以，無論患者服用的是阿司匹林普通片、分散片、咀嚼片，還是腸溶片、腸溶膠囊、腸溶緩釋片，都可能引起消化道損傷—這從上一段落的分析中就可以得出。如果是普通片，消化道損傷既包括直接損傷也包括間接損傷。如果是腸溶片，由于腸溶片幾乎不在胃內(nèi)溶解，確實(shí)大大降低了直接損傷—然而，間接損傷不可避免，因?yàn)殚g接損傷和阿司匹林的藥理作用有關(guān)，無論是何種劑型，都會抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致PG生成減少。簡單來說：消化道直接損傷與阿司匹林的劑型有關(guān)；間接損傷與劑型無關(guān)，而與阿司匹林的藥理作用有關(guān)。

總之，服用阿司匹林出現(xiàn)消化道損傷最常見。

2.消化道損傷的預(yù)防

阿司匹林應(yīng)用如此普遍，消化道損傷又如此常見，那有沒有辦法預(yù)防阿司匹林引起的消化道損傷呢？

答案是：有。主要預(yù)防方法包括：

（1）篩查與根除Hp：Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險因素，根除Hp可有效降低潰瘍和出血的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險。

（2）選用小劑量阿司匹林：無論是單獨(dú)使用阿司匹林治療還是聯(lián)合氯吡格雷治療，與大劑量相比，小劑量阿司匹林大出血和總出血的發(fā)生率都更低。

（3）合理聯(lián)用抗血栓藥物：對于出血高危人群，盡量避免聯(lián)合抗血栓治療。如需長期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物及抗血小板藥物，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量（阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，華法林的INR目標(biāo)值設(shè)定在2.0～2.5）。

（4）應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與H2受體拮抗劑（H2RA）：PPI是預(yù)防阿司匹林消化道損傷的首選藥物，療效優(yōu)于H2RA；后者對不能使用PPI的患者可考慮應(yīng)用。消化道出血高危患者（評估消化道出血風(fēng)險符合考慮下列≥1項(xiàng)：消化性潰瘍及并發(fā)癥病史；消化道出血史；雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療。如果不符合，考慮下列≥2項(xiàng)危險因素：年齡≥65歲；使用糖皮質(zhì)激素；消化不良或胃食管反流病），可在抗血小板藥物治療的前6個月聯(lián)合使用PPI，６個月后改為H2RA或間斷服用。

3.密切關(guān)注消化道異常

醫(yī)生和服用阿司匹林的患者均需注意監(jiān)測和觀察消化道不適和出血，尤其是在用藥最初的12個月內(nèi)—服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，３個月時達(dá)到高峰。此時，需要注意觀察有無黑便或不明原因的貧血。長期接受抗血小板藥物治療的患者密切監(jiān)測糞便顏色，及時發(fā)現(xiàn)是否有柏油樣便，每1～3個月定期檢查糞便潛血及血常規(guī)。

注意三：早晚服用均可以

有觀點(diǎn)認(rèn)為，心腦血管意外高發(fā)的時間段為清晨，早晨吃藥能夠保證最大血藥濃度覆蓋清晨；還有觀點(diǎn)認(rèn)為，夜間血流緩慢，血小板更易聚集形成血栓，應(yīng)睡前服用阿司匹林。那么，這兩種觀點(diǎn)有沒有道理呢？什么時候服用更合理呢？

實(shí)際上，阿司匹林的抗血小板作用與它的藥動學(xué)特點(diǎn)并不一致，血小板的壽命約為8～11天，而阿司匹林可不可逆地抑制血小板的活性，作用于血小板的整個生命周期。所以，早、晚服用阿司匹林均可—當(dāng)然，服藥時間要固定，即每天在同一時間服藥。另外，如果是腸溶片，為避免餐后胃內(nèi)pH升高，導(dǎo)致阿司匹林在胃內(nèi)溶解，增加胃部不適的不良反應(yīng)，應(yīng)該在餐前至少半小時服用；同時，不應(yīng)壓碎、掰開或咀嚼腸溶片，以確?；钚晕镔|(zhì)在小腸堿性環(huán)境中釋放。

注意四：隔日一次不可取

人體血小板的濃度大約為10萬～30萬/微升。正常情況下，如果血小板的濃度在5萬/微升以下，則不會導(dǎo)致聚集，所以也不會發(fā)生血栓事件。對于長期服用阿司匹林的患者，偶爾漏服一次，無須過于擔(dān)心，因?yàn)槊咳招律难“寮s為10%，濃度約為3萬/微升，最高不超過5萬/微升，故次日正常服用即可，不用補(bǔ)服，也就是說不用加倍服用。

那么，既然漏服一次后不必補(bǔ)服，那是不是可以隔日服用呢？

答案是：不可以。如果隔日服用，兩個隔日后，新生血小板約為20%，濃度最高大約為6萬/微升，由于超過了5萬/微升，血小板就可能發(fā)生聚集，進(jìn)而造成血栓事件。所以，長期服藥時，如果偶爾漏服，次日不必補(bǔ)服，但是也不能隔日服用。

注意五：一級預(yù)防遵醫(yī)囑

阿司匹林在ASCVD二級預(yù)防中作用明確，且二級預(yù)防的獲益遠(yuǎn)較一級預(yù)防獲益顯著，這已為多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和匯總分析證實(shí)，并得到廣泛認(rèn)可。

阿司匹林也曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于ASCVD的一級預(yù)防，但阿司匹林用于ASCVD一級預(yù)防時并不能顯著降低全因死亡率或心血管病死亡率—主要獲益是顯著減少非致死性缺血事件，包括心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、缺血性卒中和主要心血管事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。與此同時，非致死性大出血事件的風(fēng)險顯著增加，包括胃腸道出血和顱內(nèi)出血，這使阿司匹林在ASCVD一級預(yù)防的作用受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。因此，只有在獲益明顯超過風(fēng)險時，使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防才有意義。

1.明確服用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的人群

對于ASCVD高危人群，經(jīng)醫(yī)生評估后可以考慮服用阿司匹林75～100 mg/d進(jìn)行一級預(yù)防。具體來說，年齡在40～70歲，初始風(fēng)險評估時ASCVD預(yù)期風(fēng)險≥10%，且經(jīng)積極治療干預(yù)后仍然有≥3個主要危險因素（控制不佳或難于改變，如早發(fā)心血管病家族史）的人群，可以考慮服用阿司匹林降低缺血性心血管病風(fēng)險。

ASCVD 風(fēng)險評估可參考《中國心血管病預(yù)防指南（2017版）》。主要危險因素包括：①高血壓；②糖尿??；③血脂異常，總膽固醇（TC）≥6.2 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L；④吸煙；⑤早發(fā)心血管病家族史（一級親屬發(fā)病年齡＜50歲）；⑥肥胖，體重指數(shù)（BMI）≥28kg/m2；⑦冠狀動脈鈣化評分≥100或非阻塞性冠狀動脈狹窄（＜50%）。不推薦對一級預(yù)防對象常規(guī)進(jìn)行冠狀動脈影像學(xué)檢查。

重要提示：啟動阿司匹林一級預(yù)防后，仍需要動態(tài)評估獲益與風(fēng)險比。

2.不建議服用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的人群

（1）年齡＞70歲或＜40歲的人群：目前證據(jù)尚不足以做出一級預(yù)防推薦，需個體化評估。

（2）高出血風(fēng)險人群：正在使用增加出血風(fēng)險的其他藥物（包括抗血小板藥物、抗凝藥物、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物），胃腸道出血、消化道潰瘍或其他部位出血病史，年齡＞70 歲，血小板減少，凝血功能障礙，嚴(yán)重肝病，慢性腎病4～5期，未根除的幽門螺桿菌感染，未控制的高血壓等。

（3）經(jīng)評估出血風(fēng)險大于血栓風(fēng)險的患者。

注意六：相互作用查這里

1.阿司匹林與布洛芬

當(dāng)阿司匹林與布洛芬一起服用時，由于藥物作用位點(diǎn)相同，布洛芬將干擾阿司匹林的抗血小板作用，影響其心臟保護(hù)作用。如果偶爾服用一次布洛芬，比如用于退熱、痛經(jīng)時，可通過調(diào)整用藥間隔時間，減弱布洛芬對阿司匹林抗血小板作用的影響。由于阿司匹林的半衰期僅15～20分鐘，而腸溶片吸收會延遲3～6小時，建議在服用腸溶片前5小時或服藥后5小時再服用布洛芬。對于需要長期服用非甾體抗炎藥的患者，如用于治療骨關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，避免選用布洛芬。

2.阿司匹林與甲氨蝶呤

（1）阿司匹林謹(jǐn)慎與治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小劑量甲氨蝶呤（＜15 mg/周）合用。必須合用時，注意密切監(jiān)測甲氨蝶呤的血藥濃度。

（2）禁止阿司匹林與大劑量甲氨蝶呤合用（＞15毫克/周）。阿司匹林減少甲氨蝶呤與血漿蛋白的結(jié)合，并競爭經(jīng)腎臟的排泄過程，使甲氨蝶呤的血藥濃度升高而增加毒性。

3.阿司匹林與乙醇

雖然阿司匹林與乙醇不存在藥動學(xué)的相互作用，但正在服用阿司匹林的患者飲酒會增加胃出血的風(fēng)險。首先，阿司匹林最常見的不良反應(yīng)就是消化道損傷—這點(diǎn)在前文已有詳細(xì)分析。而乙醇對消化道也會造成損傷：一方面，乙醇可直接損傷胃黏膜，導(dǎo)致黏膜屏障受損；另一方面，乙醇還會刺激胃酸分泌，而胃酸過多容易加重黏膜損傷，引起胃炎、胃潰瘍；除此之外，乙醇對幽門括約肌也有直接作用，導(dǎo)致幽門關(guān)閉功能差，引起膽汁反流。所以，服用阿司匹林的人應(yīng)避免飲酒，謹(jǐn)防加重胃黏膜損傷。

注意七：出現(xiàn)“抵抗”有策略

服用阿司匹林的患者對阿司匹林“抵抗”很恐慌。實(shí)際上，阿司匹林“抵抗”缺乏公認(rèn)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。

通常認(rèn)為，臨床阿司匹林“抵抗”是指長期口服阿司匹林治療但仍然發(fā)生血栓栓塞的情況；而生化阿司匹林“抵抗”是指應(yīng)用阿司匹林后，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不能達(dá)到預(yù)期的抑制血小板聚集效果，如不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等。由于“抵抗”是指藥物不能作用于特定的靶點(diǎn)，而血栓栓塞事件的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，血小板的激活和聚集僅是主要發(fā)病環(huán)節(jié)之一，因此，上述現(xiàn)象稱為“阿司匹林治療失敗”或者“阿司匹林治療中血小板高反應(yīng)性”更加合理。

針對阿司匹林的“抵抗”，目前的處理策略包括：①重新對患者進(jìn)行評估，控制其他相關(guān)危險因素，如戒煙、降脂、降壓、降糖等；②確保患者的依從性，堅(jiān)持長期、規(guī)范服藥；③避免同時服用其他非甾體抗炎藥物；④增加阿司匹林的劑量；⑤換用或加用其他抗血小板藥物。

注意八：這些情況是禁忌

雖然阿司匹林的應(yīng)用范圍非常廣，在心腦血管疾病的二級預(yù)防中舉足輕重，但同時也存在很多禁忌證，并非所有ASCVD患者都可以服用阿司匹林。包括：

（1）對活性成分阿司匹林、其他水楊酸鹽或處方中任何其他成分過敏。

（2）有水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)（特別是NSAIDs）導(dǎo)致哮喘史者禁用。上述情況稱為阿司匹林哮喘，其發(fā)生可能與花生四烯酸代謝失調(diào)有關(guān)。

（3）急性胃腸道潰瘍患者。

（4）出血體質(zhì)患者。

（5）肝功能衰竭患者禁用阿司匹林；肝功能損害患者謹(jǐn)慎使用阿司匹林。對于肝功能減退的患者，阿司匹林可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向；肝功能不全和肝硬變患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)。對于輕度肝功能不全的患者，服用阿司匹林應(yīng)定期檢查肝功能。

（6）腎功能衰竭患者禁用阿司匹林；腎功能損害患者謹(jǐn)慎使用阿司匹林。對于腎功能不全的患者，阿司匹林有加重腎臟毒性的危險。

（7）未接受適當(dāng)治療的重度心力衰竭患者。

（8）與甲氨蝶呤（劑量＞15 mg/周）合用（【注意六】中有詳細(xì)的解釋）。

（9）孕晚期（妊娠最后3個月）禁用每日劑量超過150 mg阿司匹林。妊娠最后3個月長期大量服用阿司匹林，可使妊娠期延長及增加產(chǎn)前出血的危險。

最后，延續(xù)本系列的“老規(guī)矩”：把每一段的標(biāo)題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

抗栓不用大劑量，

腸溶也有胃損傷。

早晚服用均可以，

隔日一次不可取。

一級預(yù)防遵醫(yī)囑，

相互作用查這里。

出現(xiàn)抵抗有策略，

這些情況是禁忌。

（本系列待續(xù)）

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員會鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。