原發(fā)性肝癌中醫(yī)藥治療進(jìn)展※

顏幸杰,李柳梅,李金凱,蒙國(guó)雁,陳玉娟,林麗群,潘思強(qiáng),羅均彪

(廣西壯族自治區(qū)貴港市中醫(yī)醫(yī)院,廣西 貴港 537100)

原發(fā)性肝癌主要指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性腫瘤,臨床主要分為肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌及混合型肝癌3種類型,其中肝細(xì)胞癌較為常見(jiàn)。肝癌是我國(guó)較為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,具有較高的發(fā)病率和死亡率。當(dāng)前臨床在原發(fā)性肝癌的治療方面有深入研究,其中手術(shù)切除或肝移植是患者獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵方式。在局部治療方面,主要有經(jīng)皮肝動(dòng)脈插管栓塞化療、射頻消融手術(shù)及經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇等。此外,基因治療、免疫治療及分子靶向藥物治療等生物治療方式,近年來(lái)得到充分研究及應(yīng)用。中醫(yī)藥也逐漸被應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療。雖然當(dāng)前各種新型診斷方式及治療措施逐漸應(yīng)用于臨床,但由于該病起病隱匿,發(fā)病早期無(wú)典型臨床表現(xiàn),待患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)多已發(fā)展到中晚期。因此,為提高患者的生存率,需要在發(fā)病早期即予以高度關(guān)注,并及時(shí)開(kāi)展規(guī)范化治療,最大可能地控制腫瘤生長(zhǎng),提高治療效果,改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間。中醫(yī)注重“以人為本”“調(diào)和陰陽(yáng)”“扶正祛邪”及“整體觀念”,并將其廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療。筆者在參閱臨床大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,總結(jié)中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的進(jìn)展,現(xiàn)綜述如下。

1 病因病機(jī)

原發(fā)性肝癌與中醫(yī)“鼓脹”“積聚”“息賁”“脾積”“肝積”等疾病類似?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》記載:“肝脈急甚者為惡言,微急為肥氣,在脅下若覆杯?！爆F(xiàn)代醫(yī)家在古代醫(yī)家的基礎(chǔ)上對(duì)肝癌的病因病機(jī)展開(kāi)研究。荀蕾等[1]認(rèn)為該病早期以邪氣盛為主,此時(shí)正氣也較為充盛,肝氣郁結(jié)犯脾,表現(xiàn)為肝郁脾虛。王皓等[2]認(rèn)為飲食不節(jié)、疲勞過(guò)度、情志內(nèi)傷使肝脾失調(diào),氣血運(yùn)行不暢,濕熱痰瘀蘊(yùn)結(jié)于脈絡(luò),肝膽受濕、熱、毒邪的影響,日久成癌。本病是本虛標(biāo)實(shí)之證,以正氣虧虛為本,以血瘀火毒、邪氣內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo),虛實(shí)交雜,進(jìn)而發(fā)病。王曉東等[3]認(rèn)為濕熱毒邪內(nèi)盛,加之情志不暢引起肝氣郁結(jié),使痰氣內(nèi)阻,氣滯血瘀,毒邪凝聚,損傷脾腎,而脾為后天之本、氣血生化之源,因此脾虛是本病發(fā)生的重要因素。盡管各臨床醫(yī)家對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)病因素、病機(jī)研究的側(cè)重點(diǎn)不同,但均認(rèn)同正虛邪實(shí)理論。濕熱毒邪長(zhǎng)期滯留于內(nèi),使七情郁結(jié),加之飲食內(nèi)傷等因素影響,使肝脾功能障礙,發(fā)為原發(fā)性肝癌。

2 治療措施

中醫(yī)學(xué)將肝癌的病因概括為內(nèi)因和外因兩個(gè)方面,外因主要是濕、熱、毒邪入侵肝膽、脾胃,或飲食不節(jié)、酗酒無(wú)度化濕生熱蘊(yùn)毒,結(jié)于肝膽、脾胃;內(nèi)因主要是情志內(nèi)傷,致肝失疏泄,或素體稟賦不足,正氣虧虛,臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào),使邪毒聚積成塊而形成癌瘤。本病病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí),本虛者氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛,標(biāo)實(shí)者血瘀、氣滯、痰濕、熱毒。本病發(fā)病之初多為肝郁脾虛,氣滯血瘀;日久則氣郁化火,濕熱內(nèi)生,致火毒內(nèi)蘊(yùn),血瘀氣壅;病至晚期,邪毒耗傷氣血,則見(jiàn)肝腎陰虛,生風(fēng)動(dòng)血,或見(jiàn)陰陽(yáng)兩虛之證。因此,一般認(rèn)為肝癌早期以實(shí)證為主,中期多因?qū)嵵绿?、虛?shí)夾雜,晚期則邪實(shí)盛、正氣極虛[4]。肝癌病情復(fù)雜,早、中、晚期證候差異較大,辨證分型暫無(wú)明確劃分。侯鳳剛等[5]分析原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證型分布,總結(jié)出36種肝癌證名,常見(jiàn)復(fù)合證型為氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、肝氣郁結(jié)型。司富春等[6]通過(guò)分析原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證型和用藥規(guī)律,總結(jié)出33個(gè)肝癌證型,其中肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證、肝膽濕熱證為常見(jiàn)證型。此外,還有學(xué)者通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查,將肝癌分為肝郁氣滯型、脾氣虛型、肝血瘀阻型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型5種常見(jiàn)復(fù)合證型[7]。中醫(yī)藥治療疾病注重辨病、辨證結(jié)合,同時(shí)依據(jù)患者年齡、體質(zhì)及地域、季節(jié)等不同因素采取相應(yīng)的治療措施,即因人、因地、因時(shí)制宜。原發(fā)性肝癌不同階段臨床表現(xiàn)具有差異性,各醫(yī)家結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)對(duì)其病機(jī)有不同見(jiàn)解,并提出不同的治療措施。

2.1 注重瘀郁同治 《醫(yī)林改錯(cuò)》提出:“結(jié)塊者,必有形之血也?！备螝獠皇?肝血不行則瘀,化瘀軟堅(jiān)法應(yīng)貫穿肝癌治療始終。肝腎脾胃氣虛,則濕毒內(nèi)聚,氣血瘀滯,亦要注重活血化瘀、疏肝解郁。張長(zhǎng)征等[8]應(yīng)用自擬鱉甲軟肝湯[鱉甲20 g(先煎),當(dāng)歸15 g,黨參片15 g,連翹10 g,三七10 g,黃芪10 g,莪術(shù)10 g,甘草片5 g等]治療原發(fā)性肝癌,方中黨參、當(dāng)歸補(bǔ)脾益氣活血,連翹、三七行氣活血,黃芪滋補(bǔ)肝腎,諸藥共用可改善患者臨床癥狀,改善肝功能指標(biāo)及肝癌血清標(biāo)志物水平。彭珍等[9]認(rèn)為原發(fā)性肝癌患者正氣不足,外邪侵襲,導(dǎo)致肝失疏泄,氣滯血瘀,出現(xiàn)痞塊,治療時(shí)需注重疏肝解郁、活血化瘀,選用柴胡蚤休湯(當(dāng)歸、茯苓、白芍、制香附、茜草、郁金、炒柴胡、赤芍、黃芩、生鱉甲、虎杖、莪術(shù)、蚤休、全瓜蔞等)治療,療效顯著。

2.2 注重肝脾同調(diào) 腫瘤會(huì)損耗患者氣血,而氣血生化根源在于脾胃,因此治療時(shí)需注重調(diào)節(jié)脾胃。癌癥患者或自身脾胃虛弱,或放化療治療后后天之本損傷,導(dǎo)致氣血陰陽(yáng)虧虛,出現(xiàn)疲乏等癥狀,應(yīng)治以健脾固本。韓杲等[10]認(rèn)為原發(fā)性肝癌為本虛標(biāo)實(shí)之證,治療時(shí)需注重扶正,脾為后天之本、氣血化生之源,因此在扶正的同時(shí)還需健脾,選用健脾固本湯治療,方中茯苓、太子參、黃芪益氣健脾,薏苡仁、白術(shù)、澤瀉健脾利水滲濕,治療后患者臨床癥狀顯著改善,疲乏程度減輕。李丹等[11]應(yīng)用疏肝健脾散結(jié)湯聯(lián)合肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(TACE)治療原發(fā)性肝癌,患者總緩解率高于對(duì)照組(TACE治療),甲胎蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平低于對(duì)照組。劉冰[12]認(rèn)為原發(fā)性肝癌的治療關(guān)鍵在于抑制癌毒滋長(zhǎng),應(yīng)用清熱解毒、理氣活血之品,阻礙腫瘤生長(zhǎng),選用健脾補(bǔ)肝方治療,患者臨床癥狀改善,客觀有效率高于口服卡培他濱片治療的對(duì)照組。健脾補(bǔ)肝方中當(dāng)歸、黃芪補(bǔ)肝,黃芪還可助肝火,當(dāng)歸補(bǔ)氣血、調(diào)和氣分,甘草、茯苓、白術(shù)、太子參益氣健脾,強(qiáng)化脾臟攝血功能。

2.3 注重同調(diào)體用 肝能藏血,血能養(yǎng)肝,肝體充足則肝用調(diào)和。肝體主要指肝臟,肝用則指肝臟功能。肝體陰血能制約肝用陽(yáng)氣過(guò)度升騰,防止肝過(guò)度亢盛,促使其沖和調(diào)達(dá)。肝能疏泄陰血,疏通經(jīng)絡(luò),使肝體柔和。因此,治療原發(fā)性肝癌時(shí)需同時(shí)注重補(bǔ)益肝體及肝用。通過(guò)充養(yǎng)肝血,肝體可疏泄氣血,調(diào)暢氣機(jī)。肝疏泄功能恢復(fù),則血液運(yùn)行通暢,發(fā)揮滋養(yǎng)臟腑、養(yǎng)目及充筋功能。如王忠玉等[13]治療原發(fā)性肝癌時(shí),應(yīng)用熟地黃、枸杞子等柔肝、養(yǎng)血藥物,以補(bǔ)血滋陰。

2.4 合理使用蟲(chóng)類藥物 臨床治療原發(fā)性肝癌時(shí),不僅要扶正解毒,還需祛除深藏毒邪。脈絡(luò)瘀滯則形成“痞塊”,蟲(chóng)類藥物具有通絡(luò)、剔毒、化瘀、搜風(fēng)功效,診療時(shí)應(yīng)合理應(yīng)用。滕永杰等[14]研究發(fā)現(xiàn),蜈蚣提取物可抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖和肝癌原位移植瘤生長(zhǎng),原因可能與磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路及信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號(hào)通路有關(guān)。彭濤[15]應(yīng)用鱉甲煎丸治療原發(fā)性肝癌,患者臨床癥狀顯著改善,其中鼠婦、鱉甲、壁虎等蟲(chóng)類藥物一方面入絡(luò)搜邪,緩解局部微環(huán)境,另一方面引諸藥直達(dá)病所,從而充分發(fā)揮治療作用。

2.5 注重臨床分期 原發(fā)性肝癌發(fā)病早期,病變程度較淺,機(jī)體正氣尚在,呈多實(shí)多瘀狀態(tài),治療注重祛邪;疾病發(fā)展至中期時(shí),病變侵襲程度加重,機(jī)體正氣受損,呈虛實(shí)夾雜狀態(tài),治療需同時(shí)注重攻補(bǔ);疾病到達(dá)晚期時(shí),病變進(jìn)一步加重,機(jī)體正氣嚴(yán)重虧虛,治療需以補(bǔ)為主,輔以祛邪;疾病到達(dá)終末期時(shí),邪氣旺盛而正氣極度虧虛,治療需注重扶正,開(kāi)展姑息性治療,并結(jié)合臨床癥狀給予相應(yīng)措施,以提高患者生活質(zhì)量。劉瑩等[16]應(yīng)用茯苓四逆湯治療中晚期肝癌患者,治療后患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)、凝血酶時(shí)間及肝功能指標(biāo)均顯著改善,說(shuō)明在溫陽(yáng)化氣法指導(dǎo)下,應(yīng)用茯苓四逆湯治療中晚期肝癌,能調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫狀態(tài)及肝功能,發(fā)揮一定抗腫瘤效果。谷野等[17]應(yīng)用扶正通絡(luò)湯(黃芩、柴胡、枳殼、太子參、白術(shù)、陳皮、茵陳、大黃、當(dāng)歸及黃芪等)治療晚期原發(fā)性肝癌,改善率為74.42%,患者免疫功能明顯提高。晚期原發(fā)性肝癌患者正氣及臟腑精氣虧虛,加之毒邪侵襲機(jī)體,隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)導(dǎo)致血瘀,治療時(shí)需注重活血化瘀及扶正祛邪。扶正通絡(luò)湯中當(dāng)歸、黃芪益氣扶正固本、補(bǔ)血活血;茵陳是治療肝臟疾病的重要藥物,可利水滲濕、清肝膽;枳殼、陳皮可理氣助血液運(yùn)行。張丹霞等[18]應(yīng)用健脾調(diào)肝湯治療晚期原發(fā)性肝癌,總有效率為96.2%,治療后卡氏評(píng)分高于采用常規(guī)西藥治療的患者,同時(shí)肝功能指標(biāo)也明顯改善。程錦葵等[19]采用保肝利水湯(由生姜、大棗、紅參、厚樸、黃芩、柴胡、白術(shù)、半夏、澤瀉、牡蠣、豬苓、鱉甲、半邊蓮、大腹皮、黃芪、茯苓等組成)治療陰虛水停型晚期原發(fā)性肝癌,治療后患者生活質(zhì)量評(píng)分明顯升高,總有效率為86.21%。晚期原發(fā)性肝癌患者因邪毒耗氣損陰,正氣嚴(yán)重?fù)p耗,多可出現(xiàn)腹水,屬陰虛水停證,治療時(shí)需注重清熱解毒、疏肝利水、養(yǎng)陰健脾,以調(diào)氣機(jī)、通水道。保肝利水湯具有清熱解毒、疏肝利水、養(yǎng)陰健脾功效,可緩解臨床癥狀,減少腹水量。

3 中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制

3.1 抑制腫瘤血管生成 血管生成是腫瘤發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟,腫瘤細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)微環(huán)境中相關(guān)因子的釋放,從而促進(jìn)新生血管生成供腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),血管生成因子是調(diào)控腫瘤血管生成的“開(kāi)關(guān)”,其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在多種腫瘤組織中高表達(dá)[20]。因此,臨床將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為抗腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。中藥能抑制血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和血管生成,抑制癌細(xì)胞增殖。石磊等[21]應(yīng)用白蓮化癖湯(青黛、白礬、雞內(nèi)金、茯苓、重樓、山慈菇、半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草、阿膠、山茱萸、紅花、桃仁、當(dāng)歸、黃芪、靈芝等)治療原發(fā)性肝癌,治療后患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯下降。馬亞麗等[22]應(yīng)用枳樸六君子湯加味聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌,納呆食少者加山楂、神曲,兼有濕熱癥狀者加白花蛇舌草、梔子、茵陳,存在顯著疼痛癥狀者加延胡索、郁金,治療后患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯下降,總有效率為85.30%。

3.2 協(xié)助放化療,降低毒副作用 放化療患者通常會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、惡心嘔吐、腫瘤熱及腹瀉等癥狀,配合中藥進(jìn)行輔助治療,能降低胃腸道反應(yīng),強(qiáng)化機(jī)體免疫功能。劉英雄等[23]采用養(yǎng)肝化瘀消癥湯聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者,養(yǎng)肝化瘀消癥湯由神曲、生麥芽、白花蛇舌草、丹參、莪術(shù)、茯苓、麩炒薏苡仁、預(yù)知子、綠萼梅、香附、麥門冬、石斛、鱉甲、墨旱蓮、女貞子、枸杞子、白芍、當(dāng)歸、生地黃組成,具有養(yǎng)肝體、滋腎水、補(bǔ)氣血、解癌毒、清虛熱、消癥瘕、化積滯功效,可改善患者肝功能,提高患者生活質(zhì)量,增強(qiáng)療效,減輕毒副反應(yīng),較單純TACE治療優(yōu)勢(shì)明顯。凌綺等[24]采用疏肝健脾湯治療化療后有胃腸反應(yīng)的肝癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者胃腸反應(yīng)明顯改善,生活質(zhì)量顯著提高,說(shuō)明疏肝健脾湯能改善化療患者胃腸道不適癥狀,降低化療引起的毒副作用。

3.3 阻礙腫瘤細(xì)胞增殖,促使其凋亡 王文英等[25]應(yīng)用加味小柴胡湯聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌,總有效率為91.53%,可減少不良反應(yīng)發(fā)生情況,改善患者體力狀況和肝功能,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,控制腫瘤標(biāo)志物水平,延長(zhǎng)生存時(shí)間。曹明滿等[26]應(yīng)用正肝化癥湯治療原發(fā)性肝癌,臨床總有效率為97.73%,該方能保護(hù)患者肝功能,降低癌胚抗原和甲胎蛋白水平,進(jìn)而控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥在抗腫瘤方面發(fā)揮著重要的作用。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌療效較好,可改善患者臨床癥狀,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,提高生存率及生活質(zhì)量,同時(shí)還可降低放化療導(dǎo)致的毒副作用。不同醫(yī)家觀點(diǎn)各異,對(duì)應(yīng)的客觀指標(biāo)缺少,統(tǒng)一的辨證分型及治療方式還尚未形成,是中醫(yī)藥治療肝癌的不足之處。因此,在今后的研究中還需規(guī)范原發(fā)性肝癌的辨證分型標(biāo)準(zhǔn),探尋更多的中藥制劑,同時(shí)研究不同中醫(yī)治療方式聯(lián)合應(yīng)用的療效,以獲得療效好、不良反應(yīng)少且適合在臨床全面推廣的中醫(yī)綜合治療方案,改善疾病預(yù)后,使更多的患者受益。