兩種不同海洋生物材料對大鼠急性創(chuàng)面修復(fù)效果的研究

王 蕾，呂康寧，李文軍，王 凱，姜曉銳，秦 松

兩種不同海洋生物材料對大鼠急性創(chuàng)面修復(fù)效果的研究

王 蕾1, 2，呂康寧1，李文軍1，王 凱3，姜曉銳3，秦 松1

(1. 中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所, 山東 煙臺 264003; 2. 中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049; 3. 煙臺毓璜頂醫(yī)院, 山東 煙臺 264001)

為研究來源于海洋的魚類膠原蛋白和海藻酸鹽對創(chuàng)面的修復(fù)效果, 建立大鼠皮膚急性創(chuàng)面模型, 對兩種材料的功效進(jìn)行探索。研究采用臨床常用創(chuàng)面敷料使用方法, 將兩種材料植入創(chuàng)面處, 采用細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)等方法進(jìn)行觀察評價。結(jié)果顯示, 魚膠原蛋白和海藻酸鹽均具有良好的生物相容性和誘導(dǎo)創(chuàng)面修復(fù)能力, 但在誘導(dǎo)血管長入、材料降解融合以及整體創(chuàng)面修復(fù)狀態(tài)等方面, 魚類膠原蛋白要優(yōu)于海藻酸鹽。結(jié)果證明, 兩種不同的海洋生物材料均可以創(chuàng)造良好的傷口愈合環(huán)境, 有效促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)。

創(chuàng)面修復(fù); 海藻酸鹽; 膠原蛋白; 誘導(dǎo)

皮膚作為人體抵御外界侵襲的第一道屏障, 具有重要的機體保護(hù)作用, 由創(chuàng)傷、燒傷、割傷等各種物理或化學(xué)因素造成的皮膚組織缺損在臨床上也頗為常見[1]。皮膚創(chuàng)面修復(fù)過程分為凝血期、炎癥期、肉芽組織形成期及組織重構(gòu)期四個時期, 是一個多種因子參與、多種機制調(diào)控的復(fù)雜過程, 任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題, 都會導(dǎo)致創(chuàng)面不愈合、創(chuàng)面感染、血管神經(jīng)受損以及自身免疫功能受損等[2]。因此, 對于大面積皮膚缺損, 尤其是人體難以自愈的缺損, 一般需要借助自體皮膚、皮膚修復(fù)材料等進(jìn)行輔助修復(fù)。

在創(chuàng)面修復(fù)過程中, 作為細(xì)胞外基質(zhì)最基本、最主要結(jié)構(gòu)性大分子-膠原蛋白的合成、代謝、分解等起到重要的作用, 尤其是作為皮膚結(jié)構(gòu)中的重要類型、與皮膚張力密切相關(guān)的Ⅰ型膠原在此當(dāng)中的作用尤為重要[3]。前期研究發(fā)現(xiàn), 使用從鮭魚中提取的Ⅰ型膠原蛋白制成的敷料, 在燒燙傷造成的大鼠皮膚損傷治療過程中, 表現(xiàn)出良好的促進(jìn)修復(fù)效果; 有研究表明魚皮脫細(xì)胞基質(zhì)具有優(yōu)異的急性創(chuàng)面修復(fù)效果, 具有良好的臨床應(yīng)用前景[4]。已在臨床應(yīng)用的海藻酸鹽是一種聚陰離子的天然親水性多糖, 主要由D-甘露糖醛酸(M)和 L-古洛糖醛酸(G)聚合而成, 含有游離羧基, 性質(zhì)活潑, 與一價以上金屬離子結(jié)合后轉(zhuǎn)化為海藻酸鹽, 高M(jìn)-嵌段量的海藻酸鹽可以誘導(dǎo)更高水平的細(xì)胞因子產(chǎn)生, 促進(jìn)傷口愈合[5]。雖然兩種來源的海洋生物材料在創(chuàng)面濕潤環(huán)境創(chuàng)造、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)等方面均表現(xiàn)出優(yōu)異的性能, 但由于原材料來源、生產(chǎn)檢驗標(biāo)準(zhǔn)、功效驗證標(biāo)準(zhǔn)等因素的缺乏, 使得原材料生產(chǎn)環(huán)境可控、生產(chǎn)工藝可控、質(zhì)量和功效可控的海藻酸鹽已在臨床廣泛使用, 而尚不具備上述條件的魚類膠原蛋白尚未獲得醫(yī)療器械上市許可。本研究構(gòu)建了大鼠背部皮膚急性創(chuàng)傷模型, 對使用鮭魚魚皮提取的Ⅰ型膠原蛋白海綿和海藻酸鹽敷料修復(fù)效果進(jìn)行了對比性評價, 參照對比海藻酸鹽敷料的功效和性能, 為魚類Ⅰ型膠原蛋白海綿作為生物醫(yī)用材料修復(fù)創(chuàng)面提供理論依據(jù), 為其功效評價標(biāo)準(zhǔn)提供一定的依據(jù), 為后期臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 材料

鮭魚膠原蛋白海綿(由實驗室使用大西洋鮭魚魚皮, 經(jīng)過除雜、脫色、脫脂、脫蛋白、酸溶、酶解、透析等步驟獲得濃縮液后, 放入模具, 低溫冷凍干燥制備而成)。海藻酸鈉敷料購自正規(guī)醫(yī)療器械生產(chǎn)廠家(由褐藻中提取的海藻酸鹽經(jīng)過濕法紡絲、無紡布加工、切割包裝、滅菌等工藝加工后制成的無菌醫(yī)用敷料)。SD大鼠(Sprague Dawley, 遠(yuǎn)交群大鼠, 購自濟(jì)南朋悅實驗動物繁育有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 材料與細(xì)胞共培養(yǎng)

使用含有10%胎牛血清和1%青霉素-鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基(dulbecco’s modified eagle medium, Dulbecco的改良eagle培養(yǎng)基)將L929細(xì)胞在37 ℃含5%CO2的培養(yǎng)箱中, 培養(yǎng)至對數(shù)生長期。

活/死染色: 將兩種材料分別放入48孔板, 在相應(yīng)孔中植入L929細(xì)胞, 細(xì)胞植入密度5×104個細(xì)胞/cm2。培養(yǎng)至第3 d, 將正常細(xì)胞培養(yǎng)基換成含1.5 μL碘化丙啶和1 μL鈣黃綠素-AM(Calcein-AM / PI Double Staining Kit, 日本)的PBS溶液, 孵育30 min。將樣品用PBS輕輕洗滌后, 在熒光顯微鏡下觀察。

細(xì)胞黏附: 將膠原蛋白海綿、海藻酸鹽敷料分別放入48孔板中, 以5×104個細(xì)胞/cm2的密度植入對數(shù)生長期的L929細(xì)胞, 培養(yǎng)至第3 d, 取出海綿和敷料樣品, 用PBS溶液輕輕洗滌3次后, 用2.5%的戊二醛溶液固定3 h, 低溫冷凍干燥后, 噴金, 掃描電鏡觀察細(xì)胞黏附、爬行生長情況。

1.2.2 大鼠皮膚缺損模型制備及處理

將SD大鼠隨機分為A、B、C、D四組, 每組9只, 背部脫毛處理后, 使用直徑1.5 cm的環(huán)鉆在裸露位置取全層皮膚, 制作大鼠皮膚缺損模型。A組在缺損處填充魚膠原蛋白海綿; B組填充海藻酸鈉傷口敷料, C組每兩天使用消毒液消毒一次, 常規(guī)醫(yī)用紗布覆蓋傷口。D組作為正常組對照, 不做任何處理。所有大鼠術(shù)后在正常條件下飼喂, 正常飲水。

1.2.3 表征觀察

術(shù)后, 觀察記錄大鼠創(chuàng)面位置炎性反應(yīng)、創(chuàng)面生長、創(chuàng)面周圍紅腫等情況; 同時, 觀察各組植入材料的狀態(tài)。記錄每組大鼠創(chuàng)面完全愈合個體出現(xiàn)時間、所有個體完全痊愈時間等, 各組之間進(jìn)行比較分析。

1.2.4 組織學(xué)觀察

建模后, 第3、7、14 d每組大鼠處死3只大鼠, 測量創(chuàng)面區(qū)大小后, 沿創(chuàng)面缺損區(qū)邊緣外0.5 cm, 內(nèi)部至肌肉層剪取整個創(chuàng)面缺損區(qū)組織。常規(guī)石蠟固定、切片后, 進(jìn)行HE染色、Masson染色, HE染色觀察創(chuàng)面愈合過程中, 缺損部位細(xì)胞種類、細(xì)胞形態(tài)以及組織結(jié)構(gòu)、血管、神經(jīng)等變化情況; Masson染色觀察大鼠皮膚缺損區(qū)膠原蛋白、新生膠原蛋白、植入材料變化情況等。

2 結(jié)果和討論

2.1 細(xì)胞生長、黏附狀態(tài)

通過材料與細(xì)胞的共培養(yǎng), 觀察細(xì)胞在材料表面和內(nèi)部的狀態(tài), 可以判斷材料是否有細(xì)胞毒性, 是否有誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入、爬行的能力?；?死細(xì)胞染色結(jié)果顯示(圖1), 膠原蛋白海綿憑借其優(yōu)異的生物相容性、高孔隙率、高比表面積, 提供了豐富的細(xì)胞結(jié)合位點, 促使細(xì)胞沿孔隙和支架結(jié)構(gòu)生長到材料內(nèi)部, 并在內(nèi)部增殖; 海藻酸鹽纖維也可以起到細(xì)胞爬行支架功能, 同樣有大量的細(xì)胞進(jìn)入材料內(nèi)部生長、增殖。掃描電鏡結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了細(xì)胞在膠原蛋白海綿內(nèi)部的爬行、生長情況, 在支架內(nèi)部可見大量的細(xì)胞黏附在材料表面(圖1), 部分細(xì)胞伸出偽足進(jìn)行爬行, 部分細(xì)胞在材料表面進(jìn)行分裂; 海藻酸鹽敷料內(nèi)部同樣有細(xì)胞在爬行、增殖, 但數(shù)量略少于魚膠原蛋白海綿。由此說明, 細(xì)胞可沿膠原蛋白海綿孔隙爬行、分裂, 生長繁殖, 證實材料具有良好的生物相容性、空間結(jié)構(gòu)和細(xì)胞結(jié)合位點, 無細(xì)胞毒性, 適合細(xì)胞在其表面和內(nèi)部黏附、爬行、生長。同樣, 海藻酸鹽也具有良好的誘導(dǎo)細(xì)胞黏附、爬行能力。

注: Ⅰ: 魚膠原蛋白海綿; Ⅱ: 海藻酸鹽敷料

2.2 模型制備及傷口愈合情況

由環(huán)鉆處理后, 皮膚缺損區(qū)直徑達(dá)1.5 cm, 未傷及肌肉。魚膠原蛋白海綿與海藻酸鹽敷料均可在短時間內(nèi)吸收創(chuàng)面處的組織液和血液, 形成類似血痂的結(jié)構(gòu), 有效保護(hù)創(chuàng)面。第3 d, 魚膠原蛋白組個體缺損處的材料與血痂結(jié)構(gòu)融合在一起, 發(fā)生不同程度的吸收, 創(chuàng)面明顯縮小; 海藻酸鹽敷料也與血痂融為一體, 創(chuàng)面也明顯縮小; 兩種材料組大鼠個體創(chuàng)面縮小程度差異不大, 但剩余面積明顯小于自愈組個體。第7 d, 兩組皮膚創(chuàng)面面積進(jìn)一步縮小, 材料覆蓋位置均高于周圍皮膚組織, 可判斷有大量肉芽組織生長, 但魚膠原蛋白組剩余缺損區(qū)面積明顯小于海藻酸鹽組。第10 d, 魚膠原蛋白組有部分個體的痂脫落, 傷口完全愈合; 第12 d, 海藻酸鹽組有部分個體傷口完全痊愈; 第14 d, 兩種材料組的所有個體的傷口全部愈合, 對照組尚未出現(xiàn)痊愈的個體(圖2)?？梢猿醪脚袛? 魚膠原蛋白海綿與海藻酸鹽均具有優(yōu)異的創(chuàng)面修復(fù)能力, 具有良好的促進(jìn)皮膚愈合能力。

注: Ⅰ: 魚膠原蛋白海綿; Ⅱ: 海藻酸鹽敷料; Ⅲ: 自愈組

2.3 組織病理學(xué)檢查

HE(圖3)和Masson(圖4)染色結(jié)果顯示, 第3 d,兩個材料組個體創(chuàng)面位置均可見少量炎癥細(xì)胞, 部分區(qū)域出現(xiàn)血管、膠原纖維、成纖維細(xì)胞等, 肉芽組織和成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯多于對照組, 但兩組之間差異不明顯, 魚膠原蛋白組新生膠原排列規(guī)則有序, 在連續(xù)性和數(shù)量方面明顯優(yōu)于海藻酸鹽組; 對照組創(chuàng)面內(nèi)部有大量的炎癥細(xì)胞, 也可見少量血管組織出現(xiàn), 膠原纖維和成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯低于兩組材料組。第7 d, 魚膠原蛋白組創(chuàng)面處出現(xiàn)大量的膠原纖維組成的肉芽組織, 纖維纖細(xì)致密, 排列有序, 內(nèi)部有大量的血管, 成纖維細(xì)胞數(shù)量和密度明顯增加, 有大量的新生膠原沉積, 表面上皮組織已可以完全覆蓋創(chuàng)面。海藻酸鹽組大鼠創(chuàng)面處也形成大量的肉芽組織, 表面被上皮組織覆蓋, 內(nèi)部可見大量血管和成纖維細(xì)胞, 但肉芽組織致密程度和新生膠原數(shù)量明顯低于魚膠原蛋白組。兩種材料組創(chuàng)面修復(fù)狀態(tài)明顯好于對照組。第14 d, 魚膠原蛋白組和海藻酸鹽組大鼠創(chuàng)面處均形成完整的上皮組織和輕度的疤痕組織, 魚膠原蛋白組的疤痕組織膠原纖維密度和直徑略小于海藻酸鹽組, 上皮組織與疤痕組織的貼合緊密度要強于海藻酸鹽組。對照組大部分個體尚未完全愈合。

圖3 Hematoxylin-Eosin染色結(jié)果

注: Ⅰ: 魚膠原蛋白海綿; Ⅱ: 海藻酸鹽敷料; Ⅲ: 自愈組

圖4 Masson’s trichrome染色結(jié)果

注: Ⅰ: 魚膠原蛋白海綿; Ⅱ: 海藻酸鹽敷料; Ⅲ: 自愈組

上述實驗結(jié)果表明, 兩種海洋來源的生物醫(yī)用材料-魚膠原蛋白海綿和海藻酸鹽均適合作為細(xì)胞支架, 具有良好的誘導(dǎo)細(xì)胞黏附和爬行能力。魚膠原蛋白在誘導(dǎo)肉芽組織生長、膠原再生等方面, 優(yōu)于海藻酸鹽。在創(chuàng)面修復(fù)效果方面, 兩者差異不明顯, 都具有良好的創(chuàng)面修復(fù)能力, 都可以作為有效促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

參照HE染色量化指標(biāo)(表1, 分?jǐn)?shù)越高, 傷口愈合越好), 對上述各組染色結(jié)果進(jìn)行評分, 結(jié)果如表2所示, 魚膠原蛋白組3個時間點評分均高于海藻酸鹽敷料組, 說明魚膠原蛋白組傷口愈合效果優(yōu)于海藻酸鹽組, 兩組均明顯優(yōu)于對照組。

表1 Hematoxylin–eosin染色評分標(biāo)準(zhǔn)表

表2 三組Hematoxylin–eosin染色評分結(jié)果統(tǒng)計表(± standard deviation)

*: 與對照組相比, 有顯著性差異(<0.05)

3 討論

皮膚創(chuàng)面修復(fù)是一個涉及多種細(xì)胞、多種因子、多種路徑的復(fù)雜調(diào)控過程, 涉及凝血、炎性反應(yīng)、細(xì)胞遷徙、分化、增殖、瘢痕組織增生、血管長入、表皮生長、神經(jīng)長入等過程[6]。1962年, Winter在研究中首次證實濕潤、具有通透性的敷料所形成的濕潤環(huán)境, 有助于表皮細(xì)胞的生長、遷徙和爬行, 有效促進(jìn)傷口的愈合, 并提出了“濕潤傷口愈合理論”, 隨之, 多項研究證明了該理論的正確性, 為促進(jìn)創(chuàng)面愈合敷料的研究指明了方向[7-9]。海藻酸鹽纖維具有良好的吸濕性能和成凝膠性能[10], 植入傷口位置后, 可快速有效吸收可迅速滲出液和血液, 形成低黏度凝膠, 覆蓋在傷口上, 保持傷口濕潤, 為細(xì)胞遷移、爬行和血管再生, 提供一個合適的環(huán)境, 加快傷口愈合[11-12]。來源于魚類的膠原蛋白與陸地哺乳動物膠原蛋白氨基酸結(jié)構(gòu)類似, 具有細(xì)胞黏附的代表序列, 便于細(xì)胞在其空間結(jié)構(gòu)上黏附, 有利于引導(dǎo)組織再生[13-14]; 同時, 肽鏈上有大量的二氨基二羧基的存在, 使得魚類膠原蛋白具有極強的親水性和止血性能, 是理想的創(chuàng)面修復(fù)敷料原料[15-16]。

研究中使用的海藻酸鹽敷料為已獲批在臨床應(yīng)用的醫(yī)療器械產(chǎn)品, 被廣泛用于急性創(chuàng)面、潰瘍面、慢性創(chuàng)面等方面[17-19], 實際應(yīng)用效果顯著; 但目前尚無魚類膠原蛋白制成的醫(yī)療器械在國內(nèi)使用, 為此, 選用同樣來源于海洋的海藻酸鹽進(jìn)行對比, 觀察來源于海洋的不同生物醫(yī)用材料的具體功效。結(jié)果顯示, 魚類膠原蛋白與海藻酸鹽敷料都具有良好的生物相容性, 無任何細(xì)胞毒性, 可誘導(dǎo)細(xì)胞黏附、爬行和生長, 充分證實其植入創(chuàng)面之后, 可有效誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞等創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞的長入和發(fā)揮作用。但兩者在修復(fù)過程中, 又有所差異, 魚膠原蛋白因為本身屬于細(xì)胞外基質(zhì), 有大量與人體相同的成分, 如氨基酸等, 在創(chuàng)面愈合過程中, 魚膠原蛋白可以有效的與新生組織融合在一起, 而海藻酸鹽則無此功效; 另外, 魚膠原蛋白在誘導(dǎo)血管長入、相關(guān)細(xì)胞長入方面以及膠原蛋白沉積量, 膠原纖維再生、致密性和粗細(xì)度等方面與海藻酸鹽具有一定的差異, 魚膠原蛋白表現(xiàn)相對優(yōu)異; 同時, 從愈合后傷口處表征和組織切片觀察可以發(fā)現(xiàn), 魚膠原蛋白組的疤痕組織要小于海藻酸鹽組, 疤痕組織膠原纖維直徑、致密性等方面也要高于海藻酸鹽組。由此, 可以確認(rèn), 來源于魚類的膠原蛋白具有相同甚至優(yōu)于海藻酸鹽敷料的創(chuàng)面修復(fù)能力, 具有作為創(chuàng)面修復(fù)敷料的潛力。

研究初步針對魚類膠原蛋白與海藻酸鹽的生物安全性、細(xì)胞誘導(dǎo)爬行生長能力、創(chuàng)面修復(fù)效果等方面進(jìn)行了探索, 后期將會進(jìn)一步探索兩種材料在創(chuàng)面修復(fù)過程中的具體機理差異。

4 結(jié)論

經(jīng)過上述研究表明, 魚膠原蛋白和海藻酸鹽都具有良好的生物相容性, 均可以在創(chuàng)面位置塑造良好的傷口愈合環(huán)境, 在誘導(dǎo)創(chuàng)面修復(fù)方面均表現(xiàn)優(yōu)異; 但魚膠原蛋白在誘導(dǎo)血管長入、材料在體內(nèi)與自體組織融合、體內(nèi)降解、整體修復(fù)狀態(tài)等方面, 略優(yōu)于海藻酸鹽。

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Effect of two different marine biomaterials on acute wound repair in rats

WANG Lei1, 2, LV Kang-ning1, LI Wen-jun1, WANG Kai3, JIANG Xiao-rui3, QIN Song1

(1. Yantai Institute of Coastal Zone Research, Yantai 264003, China; 2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China; 3. Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264001, China)

To investigate the wound healing effects of marine fish collagen and alginate, we established rat skin acute wound models and evaluated the efficacy of these two materials. We employed commonly used clinical wound dressing methods by implanting both materials into the wounds and observed and evaluated the outcomes using cell biology and pathology techniques. The results indicated that both fish collagen and alginate exhibited excellent biocompatibility and the ability to stimulate wound repair. However, fish collagen outperformed alginate in terms of promoting blood vessel ingrowth, material degradation and fusion, and overall wound healing. These findings demonstrate that both marine biomaterials create a conducive environment for wound healing and effectively facilitate the wound repair process.

wound repair; alginate; collagen; induction

Jan. 22, 2022

[Shandong Province Key Research and Development Plan (Major Scientific and Technological Innovation Project), No. Project 2019JZZY011103]

Q819

A

1000-3096(2023)10-0087-07

10.11759/hykx20220120004

2022-01-22;

2023-09-26

山東省重點研發(fā)計劃(重大科技創(chuàng)新工程)(2019JZZY011103)

王蕾(1985—), 男, 山東濰坊人, 博士, 主要從事海洋生物材料研究, E-mail: leiwang@yic.ac.cn; 秦松(1968—),通信作者, 男, 山東曲阜人, 研究員, 主要從事海洋生物高值化利用研究, E-mail: sqin@yic.ac.cn

(本文編輯: 楊 悅)