新型黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅臨床應(yīng)用專家共識*

中華消化心身聯(lián)盟

一、共識制定背景和方法

在社會(huì)加速發(fā)展和生活方式變革（如精神應(yīng)激、飲食行為變化等）的背景下，胃腸黏膜改變相關(guān)疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。加之胃腸道疾病檢查手段，特別是消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，消化病學(xué)專家越來越關(guān)注不同疾病狀態(tài)（如慢性胃炎、消化性潰瘍）以及醫(yī)源性因素（如內(nèi)鏡治療）所致胃腸黏膜損傷后結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)的過程和結(jié)局。近年來，隨著對胃黏膜癌前狀態(tài)研究和認(rèn)識的不斷深入，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection, EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）等手術(shù)量增加，醫(yī)源性黏膜損傷也逐年增多。因此，中華消化心身聯(lián)盟組織14名關(guān)注胃腸黏膜疾病的臨床一線專家，針對胃黏膜保護(hù)劑的合理應(yīng)用展開討論，尤其是對具有新型成分和作用機(jī)制的黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅（polaprezinc）的臨床應(yīng)用相關(guān)問題，通過逐條投票表決形成專家共識推薦意見。

本共識從應(yīng)用黏膜保護(hù)劑的必要性、胃黏膜保護(hù)劑的個(gè)體化選擇應(yīng)用要點(diǎn)、新型胃黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和作用機(jī)制、聚普瑞鋅的臨床應(yīng)用四個(gè)方面進(jìn)行闡述，形成18條陳述并加以概括。共識制定遵循循證醫(yī)學(xué)原則并參考國內(nèi)外共識制定方法學(xué)，按照證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分類和推薦，其中證據(jù)等級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級（表1），推薦強(qiáng)度分為A（強(qiáng)）、B（中）、C（弱）、D（不推薦）四級（表2）。共識形成采用改良Delphi 法，投票表決等級分為A、B、C、D、E 五級（表3），某項(xiàng)陳述的同意率（即投票表決選擇等級A 或B 的人數(shù)占投票總?cè)藬?shù)的比例）>80%，則認(rèn)為共識專家組就該項(xiàng)陳述達(dá)成共識。

表1 證據(jù)等級定義

表2 推薦強(qiáng)度定義

表3 共識專家組針對陳述的投票表決等級定義

二、應(yīng)用黏膜保護(hù)劑的必要性

【陳述1】組織學(xué)修復(fù)和功能修復(fù)，應(yīng)作為胃黏膜損傷后修復(fù)治療追求的目標(biāo)。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

生理狀態(tài)下，胃黏膜的防御機(jī)制大致分為4 個(gè)層次，由內(nèi)向外依次為表面黏液層、上皮層、黏膜肌層和黏膜下層。①表面黏液層：具有阻逆物理損傷、阻隔感染源、緩沖有害化學(xué)成分的作用。黏液層的厚度和成分是黏液保護(hù)作用的決定因素，兩者取決于上皮層的分泌功能。②上皮層：上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性的主要決定因素是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間緊密連接，兩者共同構(gòu)成調(diào)控黏膜通透性、阻隔有害因子的細(xì)胞“城墻”。③黏膜肌層：與絨毛運(yùn)動(dòng)和黏液分泌功能有關(guān)。④黏膜下層：防御機(jī)制主要依賴于組織液的緩沖、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子、維系細(xì)胞增殖和分化的微環(huán)境、微循環(huán)的物質(zhì)疏通和排放等。組織學(xué)結(jié)構(gòu)、體液成分、神經(jīng)免疫和微循環(huán)調(diào)控系統(tǒng)的完整性是胃黏膜執(zhí)行防御和修復(fù)功能的前提[1]。胃黏膜損傷后，恢復(fù)其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)和功能應(yīng)是臨床防治所追求的目標(biāo)[2]。

【陳述2】在針對傷害性病因治療的前提下，應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑有助于黏膜組織學(xué)和功能更好的恢復(fù)。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：92.9%

組織學(xué)修復(fù)是功能修復(fù)的前提和保障[3]。胃黏膜損傷后，首先需要修復(fù)黏膜的結(jié)構(gòu)連續(xù)性，其次是恢復(fù)黏膜原有的組織結(jié)構(gòu)，追求修復(fù)其生理功能和防御能力。盡管去除病因是治療胃黏膜損傷的首要考慮，但高質(zhì)量的胃黏膜修復(fù)需要更復(fù)雜的腔內(nèi)環(huán)境條件、黏膜下微環(huán)境和微循環(huán)條件支持[4-5]。胃黏膜保護(hù)劑是一類被寄予厚望的實(shí)施這些治療作用的藥物。當(dāng)下臨床常用的具有根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）、抑制胃酸分泌、中和胃酸和膽汁酸等作用的黏膜保護(hù)劑主要是針對損傷因素，而實(shí)現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)，依賴于營養(yǎng)成分、微循環(huán)乃至全身狀態(tài)維系的體內(nèi)作用途徑的黏膜保護(hù)劑[4-8]。迄今，臨床常用黏膜保護(hù)劑的作用機(jī)制可歸納為以下幾個(gè)方面：①中和胃液內(nèi)有害化學(xué)成分（胃酸、膽汁酸、食物有害因素等）；②覆蓋于黏膜表面阻隔損傷因子（胃酸、膽汁酸、酒精等有害化學(xué)成分）的直接作用；③改善黏膜下微循環(huán)，提升黏膜修復(fù)能力和緩沖防御能力；④改善黏膜上皮修復(fù)所需的干細(xì)胞來源（如頸黏液細(xì)胞）[4]，穩(wěn)定黏膜修復(fù)的調(diào)控因子環(huán)境，或具有穩(wěn)定細(xì)胞分化的作用[8]；⑤對Hp 的直接毒性作用、吸附作用或間接作用（如對黏膜微循環(huán)的作用等），從而發(fā)揮殺菌或抑菌作用；⑥其他改善癥狀的作用，如一些制劑具有抗膽堿能作用，另一些制劑或具有機(jī)制尚未明確的間接作用，可改善內(nèi)臟高敏感相關(guān)癥狀。改善微循環(huán)，補(bǔ)充修復(fù)所需的骨髓來源干細(xì)胞，維系細(xì)胞生長、分化的體液因子和微營養(yǎng)環(huán)境，刺激局部細(xì)胞和組織成分產(chǎn)生各類具有生長調(diào)節(jié)作用的因子等，為實(shí)現(xiàn)黏膜各層結(jié)構(gòu)再建和功能恢復(fù)所必需。

三、胃黏膜保護(hù)劑的個(gè)體化選擇應(yīng)用要點(diǎn)

【陳述3】胃黏膜保護(hù)劑本身是否具有抗黏膜損傷病因的作用，是選擇此類藥物種類時(shí)的考量因素之一。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

各種傷害性因素的作用是胃黏膜損傷的病因，也是胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能受損的驅(qū)動(dòng)因素[9]。解決胃黏膜損傷相關(guān)問題，應(yīng)首先關(guān)注和應(yīng)對黏膜損傷的病因。胃黏膜損傷的常見病因包括Hp 感染、酒精、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）、胃酸/胃蛋白酶、十二指腸胃反流（膽汁酸/消化酶）、消化內(nèi)鏡檢查和治療相關(guān)損傷以及機(jī)體系統(tǒng)性疾病等。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，內(nèi)鏡下活檢、EMR、ESD 等消化內(nèi)鏡操作成為導(dǎo)致黏膜損傷的常見原因之一。

胃黏膜保護(hù)劑對抗胃黏膜損傷病因的作用可分為直接作用和間接作用。直接作用包括中和、稀釋、緩沖腔內(nèi)傷害性因素，包括胃酸、膽汁酸、Hp，以及酒精等食物和藥物化學(xué)成分等[10]；間接作用包括改善微循環(huán)，增強(qiáng)黏膜組織液的中和、緩沖和解毒能力，維系黏膜抗感染和免疫能力等。這些對抗病因作用，特別是直接對抗和消減腔內(nèi)傷害性因素的作用，是個(gè)體化選擇需求的考慮因素之一。

【陳述4】選擇應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)兼顧胃黏膜損傷后的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

不同病因造成的胃黏膜損傷后以及修復(fù)過程中的并發(fā)癥表現(xiàn)呈個(gè)體化[10]。胃黏膜損傷的近期并發(fā)癥主要為出血、潰瘍形成甚至穿孔等，與黏膜結(jié)構(gòu)不完整有關(guān)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要與黏膜組織學(xué)修復(fù)和功能學(xué)修復(fù)狀態(tài)有關(guān)，不完全或不穩(wěn)定修復(fù)所致的萎縮、腸化生、上皮內(nèi)瘤變等，常與黏膜生理功能恢復(fù)不良以及癌變風(fēng)險(xiǎn)升高的病理狀態(tài)相關(guān)。胃黏膜保護(hù)劑防治并發(fā)癥和引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與胃黏膜損傷的病因、損傷類型等密切相關(guān)。在關(guān)注和消減病因的針對性治療前提下，選用胃黏膜保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)考慮其能否防治并發(fā)癥，并盡量避免其增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床應(yīng)用的胃黏膜保護(hù)劑，相當(dāng)一部分作用機(jī)制為改善黏膜的微循環(huán)支持[11]。改善微循環(huán)有益于提高胃黏膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)的完整性和防御能力，但用于急性損傷（特別是有活動(dòng)性出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)者）的安全性尚待觀察。

【陳述5】胃黏膜保護(hù)劑的化學(xué)成分和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是否有潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予關(guān)注。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

長期使用胃黏膜保護(hù)劑，應(yīng)考慮以下與藥物本身相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)：①有害成分，如鋁、鉍等重金屬。研究[12]顯示，即使是很小劑量的鋁元素，長期在體內(nèi)積聚也會(huì)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其危害性隨年齡增長而增加。常規(guī)療程（4 周）鉍劑應(yīng)用期間，其體內(nèi)含量不會(huì)達(dá)到具有損害意義的程度，但鉍的排泄過程相當(dāng)長，可延續(xù)至停藥后3 個(gè)月[13]。②影響胃腸道生理功能的作用機(jī)制（如乙酰膽堿拮抗作用）。③不利于防治黏膜損傷并發(fā)癥（如出血）的作用。④聯(lián)合用藥方面的影響。⑤體內(nèi)過程相關(guān)（如體內(nèi)積聚）。

【陳述6】胃黏膜保護(hù)劑是否具有改善胃腸道癥狀的作用，也常被作為選用的考量因素之一。

證據(jù)等級：Ⅳ；推薦強(qiáng)度：C；陳述同意率：100.0%

上消化道疾病黏膜損傷的類型和程度與伴隨的癥狀無確切相關(guān)性，癥狀產(chǎn)生機(jī)制通常被認(rèn)為與腸-腦互動(dòng)紊亂密切相關(guān)[14]。具體機(jī)制包括：①內(nèi)臟傷害性感知反應(yīng)高敏感；②胃動(dòng)力異常（胃食管反流、胃容受性舒張異常、胃排空異常、十二指腸胃反流等）；③感染或低度炎癥等。某些胃黏膜保護(hù)劑能中和、稀釋胃酸等腔內(nèi)傷害性刺激因素，并附著于損傷黏膜表面，阻隔腔內(nèi)傷害性因素對胃黏膜的刺激；某些黏膜保護(hù)劑成分有抗乙酰膽堿等作用，能改變胃腸動(dòng)力狀態(tài)。這些機(jī)制理論上可能影響胃黏膜損傷性疾病伴隨的癥狀。在選擇胃黏膜保護(hù)劑時(shí)，在考慮主要治療目標(biāo)的同時(shí)，如能兼顧改善癥狀，可能有助于減少抑酸劑等藥物的使用劑量和頻度，避免藥物濫用引發(fā)的身體傷害，降低個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

四、新型胃黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和作用機(jī)制

【陳述7】聚普瑞鋅螯合物的化學(xué)成分，在體內(nèi)代謝過程中安全性良好。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅是由鋅離子與L-肌肽1∶1構(gòu)成的四配位體螯合物[15-16]。L-肌肽是由L-組氨酸與β-丙氨酸組成的二肽，具有抗氧化和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用，鋅是人體必需微量元素，兩種成分在黏膜愈合和維持上皮功能方面發(fā)揮重要作用[16]。聚普瑞鋅給藥后，在吸收過程中被分解為鋅和L-肌肽，后者繼而被代謝為L-組氨酸和β-丙氨酸，這些氨基酸和被吸收的鋅分別由各自的內(nèi)源性代謝系統(tǒng)所代謝，無明顯蓄積。絕大多數(shù)鋅不被吸收，主要經(jīng)糞便排出體外。單次空腹服用聚普瑞鋅顆粒300 mg，糞便鋅累積排泄率在給藥后24 h 為41.4%，在給藥后48 h為58.8%[16]；長期用藥無體循環(huán)蓄積。

臨床上聚普瑞鋅的主要不良反應(yīng)為惡心、便秘或皮疹等過敏反應(yīng)，呈現(xiàn)劑量依賴性，癥狀一般是暫時(shí)的，停藥后可消失[15]。此外，聚普瑞鋅還可能與一些藥物存在相互作用，如與青霉胺、左甲狀腺素鈉同時(shí)服用，可形成螯合物，降低聚普瑞鋅的吸收水平，從而降低其療效[16]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示了聚普瑞鋅長期應(yīng)用的安全性，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件[17-20]。

【陳述8】聚合黏附于損傷黏膜表面，阻斷腔內(nèi)因素對黏膜的繼續(xù)傷害是聚普瑞鋅黏膜保護(hù)作用的機(jī)制之一。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅螯合物在胃液中不會(huì)被快速分解，能特異性地黏附于潰瘍基底部、邊緣以及周圍破損黏膜，并長時(shí)間存在，發(fā)揮黏膜保護(hù)作用[21-22]。其特異性黏附作用是由于鋅與從潰瘍部位滲出的機(jī)體成分，如白蛋白或其他蛋白質(zhì)之間形成了新的化學(xué)鍵，構(gòu)成混合配體復(fù)合物。這些機(jī)體成分通過巰基、咪唑等官能團(tuán)與鋅離子結(jié)合，具有愈合作用的L-肌肽通過與形成的穩(wěn)定常數(shù)更大的復(fù)合物完成配體交換反應(yīng)而被釋放，而鋅則被機(jī)體成分完全捕獲并滲透至潰瘍中，發(fā)揮抗炎作用[21]。

【陳述9】降低黏膜損傷后炎癥因子水平、減輕炎癥反應(yīng)以及抗氧化作用，是聚普瑞鋅黏膜保護(hù)作用的機(jī)制之一。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

持續(xù)的炎癥反應(yīng)是胃黏膜損傷的危險(xiǎn)因素，因此下調(diào)炎癥反應(yīng)的藥物可能具有治療意義。聚普瑞鋅能降低損傷胃黏膜的炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）以及促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）等的表達(dá)，升高黏膜熱休克蛋白72（heat shock protein 72, HSP72）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1,OH-1）表達(dá)，促進(jìn)局部組織修復(fù)，降低損傷后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平[23-26]。胃上皮趨化因子反應(yīng)是誘導(dǎo)Hp 感染相關(guān)胃炎的主要因素。有研究[23]顯示，在胃上皮細(xì)胞株MKN28 中，聚普瑞鋅對促炎細(xì)胞因子TNF-α 或IL-1β 誘導(dǎo)的趨化因子IL-8 及其轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 表達(dá)均發(fā)揮劑量依賴性的下調(diào)作用，并可抑制TNF-α 誘導(dǎo)的NF-κB 抑制蛋白α 磷酸化。另一項(xiàng)研究[24]顯示，在酸化阿司匹林誘導(dǎo)的大鼠胃黏膜損傷模型中，30 mg/kg聚普瑞鋅可抑制阿司匹林給藥后1 h胃黏膜TNF-α mRNA的峰值表達(dá)。

HO-1 參與多個(gè)器官的細(xì)胞保護(hù)。研究[26]發(fā)現(xiàn)聚普瑞鋅能誘導(dǎo)胃黏膜產(chǎn)生HO-1，予大鼠200 mg/kg聚普瑞鋅灌胃，3 h 時(shí)胃黏膜HO-1 mRNA 水平為對照組的4 倍，6 h 時(shí)HO-1 蛋白水平為對照組的3 倍，提示誘導(dǎo)HO-1 表達(dá)可能是聚普瑞鋅發(fā)揮黏膜保護(hù)作用的機(jī)制之一。一項(xiàng)研究[27]應(yīng)用大鼠胃黏膜細(xì)胞單層培養(yǎng)模型，通過測定51Cr 釋放量評估H2O2誘導(dǎo)的胃黏膜損傷，結(jié)果顯示聚普瑞鋅能抑制H2O2和乙醇誘導(dǎo)的51Cr 釋放，逆轉(zhuǎn)乙醇引起的細(xì)胞色素C 產(chǎn)生減少，提示聚普瑞鋅可通過其抗氧化作用直接保護(hù)胃黏膜細(xì)胞免受傷害性物質(zhì)的損害。

【陳述10】聚普瑞鋅的促黏膜修復(fù)作用主要不是依賴于內(nèi)源性前列腺素E（prostaglandin E,PGE）。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅的黏膜保護(hù)作用機(jī)制包括降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，改善黏膜愈合環(huán)境[23-27]。其可抑制胃黏膜損傷引起的TNF-α濃度增加及其mRNA 表達(dá)上調(diào)，抑制中性粒細(xì)胞聚集和脂質(zhì)過氧化物生成[24]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，聚普瑞鋅對各種造模損傷因素，包括浸水應(yīng)激、幽門結(jié)扎、組胺、乙醇/HCl、阿司匹林/HCl、HCl、乙酸、鐵-抗壞血酸、缺血再灌注等引發(fā)的胃黏膜損傷或口腔黏膜炎，均有促進(jìn)黏膜修復(fù)、增強(qiáng)上皮防御能力的作用[16,24-26,28-30]。此外，聚普瑞鋅還可抑制阿司匹林引起的胃黏膜電位差降低，預(yù)防乙醇引起的胃黏膜黏液量減少[28]。上述作用均不影響胃黏膜中的PGE2含量，表明聚普瑞鋅的黏膜保護(hù)作用不依賴于內(nèi)源性PGE。

五、聚普瑞鋅臨床應(yīng)用的若干建議

【陳述11】聚普瑞鋅具有抑制Hp、減輕Hp 相關(guān)胃黏膜炎癥的作用，可用于治療Hp 感染相關(guān)慢性胃炎。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

研究表明聚普瑞鋅對Hp 有一定抑制作用[18,31]，主要機(jī)制為鋅離子的螯合結(jié)構(gòu)有利于抑制Hp 在胃黏膜定植。尿素酶是Hp 活性的重要標(biāo)志，其活性取決于活性位點(diǎn)的鎳含量。鋅離子可取代尿素酶分子中的鎳離子，改變尿素酶構(gòu)象，L-肌肽則可調(diào)節(jié)鋅離子準(zhǔn)確插入酶活性位點(diǎn)并取代鎳離子，從而顯著抑制尿素酶活性[21，32-33]。因此，聚普瑞鋅可通過直接抑制Hp 減輕Hp 相關(guān)胃炎。此外，聚普瑞鋅抑制Hp 相關(guān)胃炎的機(jī)制還與降低炎癥因子水平、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、改善黏膜愈合環(huán)境有關(guān)[23-27]，具體參見對陳述10 的說明。故擬根除或根除治療尚未成功的Hp 相關(guān)胃炎患者，可選擇使用聚普瑞鋅治療。

【陳述12】在控制損傷病因的前提下，聚普瑞鋅可用于有內(nèi)鏡下黏膜炎癥表現(xiàn)疾病（如食管炎、十二指腸炎癥等）的治療。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅有助于修復(fù)食管炎的黏膜損傷。一項(xiàng)針對放射性食管炎的研究[34]顯示，在化療聯(lián)合胸部放療患者中，應(yīng)用聚普瑞鋅可顯著降低≥2 級放射性食管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.397,95%CI:0.160～0.990,P=0.047）。在接受全身放療的患者中，口服聚普瑞鋅可降低≥3 級放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率（P=0.046）[35]。此外，聚普瑞鋅對腸上皮細(xì)胞也具有保護(hù)作用，在放射處理前2 h 給予聚普瑞鋅可減少十二指腸、空腸和回腸上皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)正常腸道組織[36]。

【陳述13】在針對病因治療的前提下，聚普瑞鋅可用于消化性潰瘍的治療。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅對多種損傷因素引發(fā)的胃潰瘍或胃黏膜細(xì)胞損傷均有效，包括酸、乙醇、NSAIDs、組胺等[16,37-40]，且呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，尤其是對于HCl 和乙醇誘導(dǎo)的胃損傷和十二指腸潰瘍。鋅離子與L-肌肽形成四配位體螯合物以維持螯合環(huán)的低應(yīng)變性，聚普瑞鋅不會(huì)被快速分解，可保留在胃液中，特異性黏附于潰瘍病變處，釋放鋅離子和L-肌肽，其藥理學(xué)活性主要?dú)w因于鋅離子。聚普瑞鋅抗消化性潰瘍的機(jī)制還包括抑制胃蛋白酶分泌，同時(shí)增強(qiáng)黏膜防御因子[16,28]。一項(xiàng)分別應(yīng)用乙酸和鐵-抗壞血酸大鼠潰瘍模型的研究[29]結(jié)果顯示，口服濃度為1、3、10 mg/kg 的聚普瑞鋅，潰瘍面積于第4 天開始縮小；與對照組相比，聚普瑞鋅組黏膜局部為修復(fù)所必需的羥脯氨酸含量在潰瘍形成的第4、第7 至第11 天持續(xù)增加。兩種模型的潰瘍愈合指標(biāo)均呈劑量依賴性。臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有一致性。新近國內(nèi)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究[41]納入224 例胃潰瘍患者，比較聚普瑞鋅與瑞巴派特的療效和安全性，結(jié)果顯示兩種藥物療效相似，內(nèi)鏡證實(shí)的8 周治療有效率分別為81.48%和74.13%（P=0.1557），胃腸道癥狀改善率分別為為81.48%和77.06%（P=0.4223）。

【陳述14】內(nèi)鏡治療后，如需應(yīng)用黏膜保護(hù)劑，推薦聚普瑞鋅。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：92.9%

20世紀(jì)90年代末以來，ESD成為早期胃癌內(nèi)鏡治療的重要手段，因微創(chuàng)且效果良好，ESD 是目前內(nèi)鏡下治療早期胃癌和癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)方法。一項(xiàng)meta 分析顯示，對于ESD 術(shù)后醫(yī)源性潰瘍，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑明顯比單獨(dú)應(yīng)用PPI 更有效（OR=2.28,95%CI:1.57～3.31）[19]。一項(xiàng)研究[42]納入163 例ESD 術(shù)后患者，隨機(jī)給予蘭索拉唑30 mg/d 或蘭索拉唑30 mg/d聯(lián)合聚普瑞鋅150 mg/d 治療術(shù)后潰瘍，2 個(gè)月后復(fù)查顯示聯(lián)合治療組潰瘍愈合評分顯著優(yōu)于單用蘭索拉唑（P＜0.0001），潰瘍基底部突出率亦顯著降低（P＜0.001）。另一項(xiàng)研究[43]比較了聚普瑞鋅聯(lián)合PPI與瑞巴派特聯(lián)合PPI 對ESD 術(shù)后潰瘍的療效，結(jié)果表明兩組方案療效相當(dāng)，術(shù)后4 周潰瘍愈合率分別為90.3%和91.4%（P=0.523），但聚普瑞鋅組患者依從性更好。此外，前文述及聚普瑞鋅促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制不依賴于增加內(nèi)源性PGE 和血流量，因此不增加ESD 術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，為其適合在ESD 術(shù)后應(yīng)用的特點(diǎn)之一。

【陳述15】聚普瑞鋅可用于食欲、味覺異常等癥狀的治療。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：100.0%

除減輕胃黏膜炎癥和抗氧化活性外，聚普瑞鋅還具有改善食欲、調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)功能、降低內(nèi)臟高敏感性等作用[44-45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[45]顯示，口服30～100 mg/kg聚普瑞鋅在不影響膀胱質(zhì)量的情況下，可劑量依賴性地改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的間質(zhì)性膀胱炎模型小鼠的痛覺行為/牽涉性痛覺過敏。關(guān)于聚普瑞鋅改善味覺障礙的研究較多[46]。味覺異常通常與口腔黏膜炎有關(guān)，可能是放療和化療的不良反應(yīng)。有證據(jù)表明，味覺障礙與缺鋅有關(guān)，因?yàn)槲独僦写嬖诤\酶，在味覺功能中發(fā)揮重要作用[47]。一項(xiàng)納入136 例乳腺癌化療患者的回顧性研究[48]顯示，58例患者存在味覺改變，其中20 例接受聚普瑞鋅治療，70.0%味覺改變得到改善。另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[49]顯示，口服聚普瑞鋅68 mg/d 12周對特發(fā)性味覺障礙患者有效。

【陳述16】因其不依賴內(nèi)源性PGE 增高的作用機(jī)制，聚普瑞鋅適用于防治NSAIDs 相關(guān)胃腸黏膜損傷。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強(qiáng)度：A；陳述同意率：100.0%

一項(xiàng)初步隨機(jī)對照研究[50]中，20 例長期（>3 個(gè)月）接受低劑量阿司匹林治療、經(jīng)膠囊內(nèi)鏡檢查證實(shí)的小腸黏膜損傷患者隨機(jī)接受口服聚普瑞鋅150 mg/d 或非聚普瑞鋅治療4 周，膠囊內(nèi)鏡復(fù)查顯示，聚普瑞鋅組病變部位紅斑、糜爛/潰瘍數(shù)量較治療前顯著減少（P＜0.05），而對照組病變數(shù)量無明顯變化。這一結(jié)果表明，聚普瑞鋅的黏膜保護(hù)作用不只是局部作用，其對下消化道黏膜損傷同樣有效。

【陳述17】聚普瑞鋅可用于治療放化療患者的口腔黏膜炎癥。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：85.7%

日本一項(xiàng)前瞻性研究[51]報(bào)道，在接受放化療的頭頸部惡性腫瘤患者中，聯(lián)合聚普瑞鋅含漱組與未接受聚普瑞鋅治療的對照組相比，基于癥狀的嚴(yán)重（CTCAE 3 級）口腔黏膜炎發(fā)生率顯著降低（39.3%對60.7%）。在接受高劑量化療聯(lián)合放療，擬行異體造血干細(xì)胞移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，聚普瑞鋅治療組口腔黏膜炎發(fā)生率亦較對照組顯著降低（CTCAE≥2級：20%對82%,P＜0.01;CTCAE≥3級：0%對45%,P＜0.01）[52]。另一項(xiàng)研究[53]報(bào)道，在423例癌癥治療患者中，聚普瑞鋅含漱可有效改善口腔黏膜損傷，化療組（n=280）口腔黏膜炎預(yù)防成功率和癥狀改善率分別為68.5%和84.4%，疼痛預(yù)防成功率和癥狀改善率分別為75.4%和76.7%；放化療組（n=95）相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為32.7%、64.5%、45.5%和73.5%；放療組相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為29.6%、60.0%、40.7%和68.6%。上述證據(jù)表明，聚普瑞鋅可有效治療放化療后的口腔黏膜炎癥。

【陳述18】聚普瑞鋅可用于失代償期肝病合并胃腸黏膜損傷的保護(hù)治療。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強(qiáng)度：B；陳述同意率：92.9%

胃腸黏膜損傷是失代償期肝病門靜脈高壓的重要并發(fā)癥[54]，包括胃炎、消化性潰瘍、上消化道出血、腸道黏膜炎癥等。研究顯示聚普瑞鋅對肝硬化、肝纖維化、慢性肝炎等引起的肝損傷有一定治療作用[55-58]。此類患者在選擇黏膜保護(hù)劑治療時(shí)，聚普瑞鋅的這一特點(diǎn)使之較其他黏膜保護(hù)劑更具優(yōu)勢。

六、結(jié)語

本共識比較全面地介紹了聚普瑞鋅的藥理學(xué)特點(diǎn)、黏膜保護(hù)作用機(jī)制及其在臨床工作中的應(yīng)用場景，有助于消化?？漆t(yī)師對該藥更深層次的認(rèn)識。對伴有黏膜損傷的消化系統(tǒng)疾病，新型胃黏膜保護(hù)劑聚普瑞鋅的出現(xiàn)，為消化道黏膜保護(hù)提供了更多選擇。未來期待能開展高質(zhì)量研究，提供更多基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)，進(jìn)一步完善消化道黏膜損傷修復(fù)共識意見。

學(xué)術(shù)觀點(diǎn)中立承諾聲明：

本專家共識是中華消化心身聯(lián)盟（以下簡稱聯(lián)盟）針對“胃腸黏膜保護(hù)劑的臨床應(yīng)用”這一學(xué)術(shù)專題，收集匯總國內(nèi)該領(lǐng)域有影響的臨床一線專家關(guān)注的問題，結(jié)合現(xiàn)有基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)，組織專家組投票表決的結(jié)果。目的是在該領(lǐng)域凝練合理用藥的聯(lián)盟共識，提升聯(lián)盟會(huì)員的學(xué)術(shù)水平，以及對相關(guān)疾病的管理水平，減少不合理用藥，減輕患者個(gè)體和社會(huì)相關(guān)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。該文件內(nèi)容與任何職業(yè)企業(yè)無利益關(guān)系，版權(quán)歸聯(lián)盟所有。本專家共識不支持任何只注重商業(yè)目的的宣傳和推廣行為。

利益沖突：所有參與投票專家均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆者：許平（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）

共識專家組（按姓氏漢語拼音排序）：陳勝良（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院），柯曉（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院），藍(lán)宇（北京積水潭醫(yī)院），李建生（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院），李巖（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院），藺蓉（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），呂賓（浙江省中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院），汪芳裕（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），王邦茂（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），王承黨（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），王江濱（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院），溫志立（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院），許建明（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），祝蔭（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）