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    抗菌藥物對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響

    2024-01-13 11:43:48何青蓮余保平
    胃腸病學(xué) 2023年2期
    關(guān)鍵詞:根治性抗菌因素

    何青蓮 余保平 宋 琪

    武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(430060)

    背景:抗菌藥物可通過改變腸道微生態(tài)而降低黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌的免疫治療療效,但其對(duì)胃腸道癌癥的治療療效尚不明確。目的:探究抗菌藥物對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑治療結(jié)直腸癌(CRC)患者預(yù)后的影響。方法:回顧性分析2018年12月—2022年5月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院確診為CRC并使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療的95 例患者的臨床病理資料。根據(jù)是否使用抗菌藥物,將患者分為抗菌藥物組和對(duì)照組。采用單因素、多因素分析評(píng)估影響CRC 患者無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果:95 例CRC 患者中,男性64 例,女性31例;平均年齡為(60.46±11.82)歲??咕幬锝M的PFS(10.9個(gè)月對(duì)24.8個(gè)月,P=0.032)、OS(14.5個(gè)月對(duì)35.5個(gè)月,P=0.008)顯著低于對(duì)照組,1 年生存率分別為56.5%和78.7%。多因素分析顯示腫瘤部位、抗菌藥物使用為CRC 患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),腫瘤部位、抗菌藥物使用以及未行根治性手術(shù)為OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。單因素、多因素分析結(jié)果顯示抗菌藥物使用途徑和劑量均不是CRC 患者PFS 的危險(xiǎn)因素(P>0.05),單因素分析顯示抗菌藥物使用途徑與OS 相關(guān)(P=0.045),多因素分析顯示抗菌藥物使用途徑、感染部位均不是CRC 患者OS 的危險(xiǎn)因素(P>0.05)。結(jié)論:腫瘤位于結(jié)腸和首劑ICIs 治療前后30 d 內(nèi)使用抗菌藥物會(huì)縮短CRC 患者的PFS 和OS,行根治性手術(shù)可延長(zhǎng)CRC 患者的OS。

    每年約有90 萬例結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者死亡,位居惡性腫瘤死亡率的第四位[1]。CRC 通過遺傳和表觀遺傳改變的積累使腫瘤抑制基因失活并激活癌基因,同時(shí)也受微生物和環(huán)境暴露因素以及宿主對(duì)暴露因素反應(yīng)的影響[2]。有研究預(yù)計(jì)在未來十年內(nèi),20~34 歲的成年人結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病率將分別增加90%和124%,35~49歲的成年人將分別增加27%和46%[3]。CRC 的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)、放療和化療。近年新興的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已在多種腫瘤的治療中取得穩(wěn)定、長(zhǎng)久的療效,尤其是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的林奇綜合征(Lynch syndrome)患者使用ICIs 治療后產(chǎn)生的臨床反應(yīng)較傳統(tǒng)治療方式更持久,提高治愈的可能性[4]。有研究[5]指出針對(duì)PD-1/PD-L1 軸的ICIs 雖然能在相當(dāng)一部分癌癥患者中誘導(dǎo)持續(xù)的臨床應(yīng)答,但I(xiàn)CIs 存在耐藥性,且耐藥性可歸因于異常的腸道微生物組組成;抗菌藥物可通過改變腸道微生物組成來抑制ICIs 對(duì)癌癥患者的臨床獲益,將對(duì)ICIs 有反應(yīng)的癌癥患者的糞菌移植至無菌或抗菌藥物治療的小鼠體內(nèi)后,可改善PD-1 阻滯劑的抗腫瘤效果,而無反應(yīng)小鼠的糞菌移植未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。Song 等[6]指出抗菌藥物的使用與結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。另有研究[7]表明抗菌藥物治療可能通過改變腸道微生物群的生態(tài)和進(jìn)化影響患者健康。本研究通過分析抗菌藥物使用情況對(duì)ICIs 治療CRC 患者預(yù)后的影響,旨在提高ICIs 治療療效并進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期。

    對(duì)象與方法

    一、研究對(duì)象

    回顧性收集2018 年12 月—2022 年5 月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院確診為CRC 并使用ICIs 治療的95 例患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料和影像學(xué)資料完整;②經(jīng)病理活檢和組織病理學(xué)確診為結(jié)腸癌或直腸癌;③接受PD-1/PD-L1免疫治療至少3 個(gè)周期;④定期至本院隨診復(fù)查并完成腫瘤療效評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他臟器原發(fā)性腫瘤和嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者;②ICIs 治療前后30 d 內(nèi)使用微生物類制劑的患者。入選者均知情同意。

    二、分組標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)

    將首劑ICIs 治療前后30 d 內(nèi)使用抗菌藥物的患者定義為抗菌藥物組,其余患者歸為對(duì)照組。在抗菌藥物組中,將使用抗菌藥物后的首次腫瘤療效評(píng)價(jià)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo);對(duì)照組則將接受ICIs 治療后首次腫瘤療效評(píng)價(jià)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。通過CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查結(jié)果評(píng)估腫瘤病灶進(jìn)展情況,并依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[8]。

    三、隨訪

    隨訪日期從首次使用ICIs 治療開始計(jì)算,隨訪通過定期復(fù)查、門診和住院病歷以及電話隨訪進(jìn)行,所有入組的患者隨訪至出現(xiàn)終點(diǎn)事件(疾病進(jìn)展或死亡)或隨訪截止日期(2022 年10 月1 日),并記錄時(shí)間間隔。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為患者首劑ICIs 治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔,總生存期(overall survival, OS)為患者首劑ICIs治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 27.0、R 4.2.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或例數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 分析和Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,并采用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)果

    一、患者臨床病理特征

    95 例CRC 患者中,男性64 例,女性31 例;年齡24~84歲,平均年齡為(60.46±11.82)歲;其余臨床病理特征見表1。將95 例CRC 患者根據(jù)首劑ICIs 治療前后30 d 內(nèi)有無使用抗菌藥物分為抗菌藥物組與對(duì)照組,兩組腫瘤部位相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余臨床病理特征無明顯差異(表2)。

    表1 CRC患者的臨床病理特征n(%)

    表2 抗菌藥物組與對(duì)照組臨床病理特征比較n(%)

    二、首劑ICIs的療效比較

    首劑ICIs 治療后,抗菌藥物組的完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展例數(shù)分別為1 例、3 例、22 例、14 例,客觀緩解率與對(duì)照組相比無明顯差異(10.0%對(duì)14.5%,P>0.05),疾病控制率亦無明顯差異(65.0%對(duì)81.8%,P>0.05;表3)。

    表3 抗菌藥物組與對(duì)照組首劑ICIs療效比較(n)

    三、患者隨訪情況和生存分析

    1.PFS 的隨訪情況和生存分析:隨訪期間49 例CRC 患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,其中抗菌藥物組24 例,對(duì)照組25 例。Kaplan-Meier 單因素分析示腫瘤部位(P=0.025)、根治性手術(shù)(P=0.001)、抗菌藥物使用(P=0.032)可顯著影響CRC 患者的PFS,而性別(P=0.609)、年齡(P=0.263)、吸煙(P=0.967)、飲酒(P=0.925)、組織學(xué)分型(P=0.164)則無明顯影響(表4)。

    表4 CRC患者PFS的單因素分析

    將單因素分析中P<0.1的指標(biāo)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素回歸分析,結(jié)果示腫瘤部位(P=0.018)和抗菌藥物使用(P=0.024)是CRC 患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

    2. OS 的隨訪情況和生存分析:隨訪期間30 例CRC 患者死亡,其中抗菌藥物組16 例,對(duì)照組14例。Kaplan-Meier 單因素分析示腫瘤部位(P=0.031)、根治性手術(shù)(P<0.001)、抗菌藥物使用(P=0.008)可顯著影響CRC 患者的OS,而性別(P=0.786)、年齡(P=0.354)、吸煙(P=0.053)、飲酒(P=0.199)、組織學(xué)分型(P=0.537)無明顯影響(表6)。

    將單因素分析中P<0.1 的指標(biāo)納入COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素回歸分析,結(jié)果示腫瘤部位(P=0.011)、抗菌藥物使用(P=0.005)以及未行根治性手術(shù)(P=0.004)是CRC 患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表7)。

    3. 抗菌藥物組與對(duì)照組Kaplan-Meier 曲線:抗菌藥物組的中位PFS 較對(duì)照組顯著縮短(10.9 個(gè)月對(duì)24.8個(gè)月,χ2=4.618,P=0.032;圖1A);抗菌藥物組的中位OS 較對(duì)照組顯著縮短(14.5 個(gè)月對(duì)35.5 個(gè)月,χ2=7.028,P=0.008;圖1B),1 年生存率分別為56.5%、78.7%。

    圖1 CRC患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲線

    四、抗菌藥物對(duì)CRC患者PFS和OS的影響

    1.抗菌藥物使用情況:17 例(42.5%)使用β-內(nèi)酰胺類,喹諾酮類7 例(17.5%),硝基咪唑類2 例(5.0%),β-內(nèi)酰胺聯(lián)合其他抗菌藥物14例(35.0%)。5 例(12.5%)預(yù)防性使用抗菌藥物,其中3 例預(yù)防消化道感染,2 例預(yù)防呼吸道感染;35 例(87.5%)因感染性疾病使用抗菌藥物;感染部位為呼吸道感染6例(15.0%),消化道感染30 例(75.0%),泌尿道感染2例(5.0%),多部位感染2例(5.0%)。3例(7.5%)口服抗菌藥物,靜脈注射35例(87.5%),口服聯(lián)合靜脈注射2例(5.0%)。24例(60.0%)抗菌藥物劑量>4 g/d,16 例(40.0%)≤4 g/d。20 例(50.0%)抗菌藥物使用時(shí)間>7 d,20例(50.0%)≤7 d。

    2. 抗菌藥物對(duì)PFS 的影響:Kaplan-Meier 單因素分析示抗菌藥物種類(P=0.741)、使用原因(P=0.392)、感染部位(P=0.626)、使用途徑(P=0.065)、使用劑量(P=0.065)和使用時(shí)間(P=0.654)均對(duì)CRC患者的PFS 無明顯影響。將P<0.1 的指標(biāo)納入COX多因素回歸分析,結(jié)果顯示抗菌藥物使用途徑和使用劑量均不是CRC 患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.320,P=0.169)。

    3.抗菌藥物對(duì)OS 的影響:Kaplan-Meier 單因素分析示抗菌藥物使用途徑(P=0.045)對(duì)OS的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但抗菌藥物種類(P=0.623)、使用原因(P=0.936)、感染部位(P=0.075)、使用劑量(P=0.186)和使用時(shí)間(P=0.847)均對(duì)OS 無明顯影響。將P<0.1 的指標(biāo)納入COX 多因素回歸分析,結(jié)果顯示使用途徑和感染部位均不是CRC 患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.055,P=0.063)。

    討論

    CRC 約占全球每年癌癥及其相關(guān)死亡的10%,是女性第2、男性第3 的高發(fā)腫瘤[1]。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位于結(jié)腸、首劑ICIs 治療前后30 d 內(nèi)使用抗菌藥物會(huì)縮短CRC患者的PFS和OS,未行根治性術(shù)可縮短CRC 患者的OS。說明抗菌藥物的使用可能縮短CRC患者ICIs治療的生存期。

    目前早發(fā)性CRC(<50歲)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升且原因不明,50 歲以下的年輕患者往往為降結(jié)腸癌或直腸癌,發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期并伴有不良組織病理學(xué)特征[3]。本研究顯示抗菌藥物組與對(duì)照組年齡<50與≥50歲者差異未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,雖未得出年齡與CRC預(yù)后的關(guān)系,但對(duì)CRC的早期篩查仍不可忽視。研究表明,吸煙、飲酒的不良生活方式會(huì)增加患CRC 風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙和飲酒是ICIs 治療CRC 患者的危險(xiǎn)因素,可能與樣本量較小有關(guān)。多項(xiàng)研究[11-12]認(rèn)為CRC 的發(fā)生部位在預(yù)測(cè)抗表皮生長(zhǎng)因子受體的藥物反應(yīng)上具有關(guān)鍵作用,尤其是轉(zhuǎn)移性CRC。本研究表明左半結(jié)腸癌患者的中位PFS 和OS 明顯短于右半結(jié)腸癌,表明ICIs 對(duì)右半結(jié)腸癌的療效更佳,其可能與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性多發(fā)生于右半結(jié)腸癌有關(guān),其對(duì)免疫治療療效更敏感。多因素分析示直腸癌風(fēng)險(xiǎn)低于結(jié)腸癌,提示結(jié)腸癌的預(yù)后差于直腸癌。目前對(duì)于黏液性結(jié)直腸腺癌與非黏液性結(jié)直腸腺癌的預(yù)后差異仍存在爭(zhēng)論[13]。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)黏液性結(jié)直腸腺癌患者的3年P(guān)FS和中位OS較短。也有研究[16]表明黏液性結(jié)直腸腺癌組織學(xué)檢查對(duì)生存率無負(fù)面影響。本研究未發(fā)現(xiàn)CRC 組織學(xué)分型與PFS 和OS 的相關(guān)性。手術(shù)切除腫瘤是CRC 達(dá)到治愈的基石,病理切緣陰性的完全手術(shù)切除和Ⅲ期癌癥的輔助化療可降低20%~30%患者的復(fù)發(fā)和隨后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究單因素分析示根治性手術(shù)與患者的PFS 和OS 有關(guān),但多因素分析示其僅與OS 相關(guān),行根治性手術(shù)者的生存率高于未行根治性手術(shù)者,提示CRC患者應(yīng)積極行根治性手術(shù)治療。

    有研究表明,特定的腸道細(xì)菌可以促進(jìn)或抑制ICIs 治療的有效性,其相互作用的分子途徑可通過干預(yù)腸道菌群來逆轉(zhuǎn)癌癥的免疫治療耐受性[18]。許多因素可暫時(shí)或永久地改變腸道菌群的結(jié)構(gòu),包括飲食、抗菌藥物、其他藥物、免疫系統(tǒng)因素和癌癥[19]??咕幬锬苤苯踊蜷g接改變腸道微生物的組成和代謝從而導(dǎo)致腸道菌群改變,進(jìn)一步影響腸道內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能,從而降低ICIs 治療的效果,導(dǎo)致CRC 患者發(fā)生預(yù)后不良的結(jié)局[20-22]。本研究中,抗菌藥物組的PFS 和OS 明顯低于對(duì)照組,表明抗菌藥物會(huì)影響CRC 患者ICIs 的治療效果。單獨(dú)分析抗菌藥物使用情況對(duì)ICIs 治療效果的影響時(shí),抗菌藥物使用途徑和劑量與PFS 無關(guān),盡管抗菌藥物的使用途徑與OS 有關(guān),但多因素分析顯示其并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    綜上所述,抗菌藥物使用與CRC 患者ICIs 治療的不良預(yù)后結(jié)局有關(guān),提示在臨床指導(dǎo)CRC 患者免疫治療時(shí)必須嚴(yán)格評(píng)估患者抗菌藥物使用的適應(yīng)證,盡量避免或減少抗菌藥物的使用,做到個(gè)體化合理用藥,盡力延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)CRC 患者接受ICIs 治療的同時(shí)行原發(fā)腫瘤根治性手術(shù)則能延長(zhǎng)患者的OS。本研究不足之處在于樣本量較少,未來還需要更多大樣本、多中心前瞻性研究來證實(shí)抗菌藥物對(duì)ICIs 治療的負(fù)面影響。

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