基于數(shù)據(jù)挖掘的《太平圣惠方》治療消渴病用藥規(guī)律研究

徐 程,高哲涵,李崇超

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023;2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所,江蘇 南京 210023)

消渴病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[1],泛指消谷善饑、口渴欲飲、小便頻數(shù)等一類癥狀,即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的糖尿病?！短绞セ莘健と摗肥状翁岢鋈母拍?“夫三消者,一名消渴,二名消中,三名消腎……斯皆五臟精液枯竭,經(jīng)絡(luò)血澀,榮衛(wèi)不行,熱氣留滯,遂成斯疾也?！?提出消渴病的基本病機(jī)為五臟精液枯竭,熱氣留滯,經(jīng)絡(luò)淤阻,榮衛(wèi)不通,為后世治療消渴病提供了新思路。為研究治療消渴病的用藥規(guī)律,筆者深入研讀《太平圣惠方·三消論》,利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其治療消渴病用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié),現(xiàn)探討如下。

1 資料與方法

1.1方劑來源 選取《太平圣惠方·三消論》中有明確藥物的內(nèi)服方劑,共收集方劑178首,經(jīng)篩選148首納入數(shù)據(jù)庫。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入方劑均為內(nèi)服方且記錄完整;②藥物組成重復(fù)的方劑只納入1次。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物組成重復(fù)的方劑;②外用方劑;③不含藥物的單純食療方劑;④單味藥物組成的方劑;⑤處方不完整的方劑。

1.4數(shù)據(jù)規(guī)范化處理及錄入 根據(jù)《中華人民共和國藥典一部:2020年版》[2]、《中華本草》[3]與《中藥學(xué)》[4],對錄入中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理,如“子芩”更為“黃芩”,“桂心”更為“肉桂”,“桑根白皮”更為“桑白皮”,“白茯苓”“赤茯苓”更為“茯苓”等。

1.5數(shù)據(jù)分析 運用IBM SPSS Statistics 26對藥物進(jìn)行頻次、性味、歸經(jīng)及系統(tǒng)聚類分析,IBM SPSS Modeler 18對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,運用Cytoscape 3.9.0構(gòu)建高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖,最終以統(tǒng)計圖表形式顯示分析結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1常用藥物頻次分析 本研究共納入方劑148首,出現(xiàn)藥物175種,藥物使用總頻次達(dá)1 151次,提取頻次>15次的藥物以頻次從高到低列出,結(jié)果見表1。

表1 《太平圣惠方》治療消渴病方劑中使用頻次>15次的藥物情況

2.2藥性、藥味及歸經(jīng)頻數(shù)分析 所錄入的175種藥物中,共涉及藥性4種、藥味7種,歸十二經(jīng),所用藥物藥性以寒為主,藥味以甘、苦為主,歸經(jīng)主要歸入肺經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng),此5條歸經(jīng)累計頻率達(dá)70.87%。見表2、表3及圖1。

圖1 《太平圣惠方》治療消渴病藥物四氣五味雷達(dá)統(tǒng)計分布

表2 《太平圣惠方》治療消渴病藥物性味頻數(shù)情況

表3 《太平圣惠方》治療消渴病藥物歸經(jīng)頻數(shù)情況

2.3藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 選取納入的148首方劑所含的175種藥物中,使用頻次在以上的藥物作為分析對象,使用 IBM SPSS Modeler 18對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,結(jié)果見表4及表5。運用Cytoscape 3.9.0構(gòu)建可視化高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖,結(jié)果見圖2。經(jīng)統(tǒng)計,一階關(guān)聯(lián)規(guī)則中,知母→天花粉的支持度最高,為18.243%,熟地黃→黃芪的增益最大,為3.789。二階關(guān)聯(lián)規(guī)則中,石膏、炙甘草→天花粉,熟地黃、麥冬→黃芪的置信度為100%,黃芩、天花粉→麥冬支持度最高,為16.892%,熟地黃、麥冬→黃芪的增益最大,為4。

圖2 《太平圣惠方》治療消渴病高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 《太平圣惠方》治療消渴病一階關(guān)聯(lián)藥物組

表5 《太平圣惠方》治療消渴病二階關(guān)聯(lián)藥物組

2.4常用藥物聚類分析 將使用頻次≥15次的24種藥物進(jìn)行聚類分析,得到聚類樹狀圖,見圖3。根據(jù)樹狀圖,藥物可分為5個聚類群,見表6。

圖3 《太平圣惠方》治療消渴病高頻中藥聚類分析情況

表6 《太平圣惠方》治療消渴病聚類分析結(jié)果

3 討 論

3.1用藥特色 通過數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可知,《太平圣惠方》治療消渴病使用頻次較高(前十位)的藥物有天花粉、麥冬、炙甘草、茯苓、黃連、人參、黃芪、黃芩、知母、地骨皮,以清熱藥、益氣藥、養(yǎng)陰藥為主,藥性以寒多見,藥味以甘、苦為主,體現(xiàn)了熱證、陰虛證、氣虛證在消渴病的發(fā)展進(jìn)程中普遍存在?！杜R證指南醫(yī)案·三消》云“三消一證,雖有上中下之分,其實不越陰虧陽亢,津涸熱淫而已”,指出了消渴病的基本病機(jī)為陰虛燥熱?！肚Ы鸱健は柿荛]方》云“內(nèi)有熱者,則喜渴,除熱則止渴,兼虛者,須除熱補虛,則瘥矣”,指出熱盛傷津是導(dǎo)致口渴的病因,故應(yīng)在清熱的基礎(chǔ)上益氣養(yǎng)陰。

《太平圣惠方·三消論》云:“三消者,本起腎虛……津液耗竭,元氣衰虛,熱毒積聚于心肺,腥膻并傷于胃腑,脾中受熱,小臟干枯?！敝赋隽讼什〉闹饕∽兣K腑,認(rèn)識到火熱邪氣與氣陰兩虛在消渴病中的重要性。在所錄入藥物中,歸經(jīng)以肺、肝、脾、胃、腎經(jīng)為主,此五條歸經(jīng)累計頻率達(dá)70.87%,皆與水液代謝有關(guān),體現(xiàn)了《太平圣惠方》對消渴病的認(rèn)識以肺、肝、脾、胃、腎為主的臟腑功能失常,造成水津失于敷布為主。

3.2組方規(guī)律分析 根據(jù)關(guān)聯(lián)藥物組比較結(jié)果,天花粉、麥冬、人參、炙甘草、茯苓、黃芪、知母等藥物間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,共得到支持度、置信度較高的5組對藥,22組角藥,其配伍多為清熱藥-滋陰藥,清熱藥-滋陰藥-補氣藥。高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖中,天花粉、麥冬、人參、炙甘草、茯苓之間的連線較粗,配合使用可清熱生津,益氣養(yǎng)陰。現(xiàn)代藥理研究逐步挖掘出中藥降糖的作用機(jī)制。天花粉主要成分天花粉蛋白、天花粉凝集素可調(diào)節(jié)自身免疫,改善胰島素抵抗作用[5];麥冬主要成分麥冬多糖可增強(qiáng)外周組織對胰島素敏感性,促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖[6];人參主要成分人參皂苷能促進(jìn)胰島素分泌[7],促進(jìn)外周組織與靶器官對糖的利用[8],保護(hù)腎臟功能[9];黃芪主要成分黃芪多糖具有降低氧化應(yīng)激,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[10],改善胰島素抵抗的作用。

高頻藥物聚類分析可以得到5個聚類藥物組合。第一組以健脾滋腎為主,具體藥物為黃芪、牡蠣、熟地黃、澤瀉、雞內(nèi)金、桑螵蛸。黃芪健脾補氣,雞內(nèi)金健胃消食,共同調(diào)理脾胃功能,熟地黃滋陰益腎,桑螵蛸益腎收澀,牡蠣潛陽補陰,配伍澤瀉清泄火熱,標(biāo)本同治,適用于消渴病陰陽俱虛者。第二組以補氣溫陽為主,具體藥物為茯苓、人參、肉桂,均為十全大補丸的組成藥物。人參培補元氣,肉桂溫腎助陽,茯苓健脾滲濕,適用于消渴病后期,陰損及陽、腎陽虛衰者。第三組以清熱生津為主,具體藥物為石膏、炙甘草。此組藥物取白虎湯之義,其中石膏辛甘大寒,清熱除煩止渴,配伍炙甘草益胃和中,共奏益氣養(yǎng)胃、清熱生津之功,適用于消渴病胃熱熾盛者。現(xiàn)代研究亦表明,白虎湯[11]及其類方如白虎加人參湯[12]、竹葉石膏湯[13]等對于降低血糖,保護(hù)胰島功能及改善脂質(zhì)代謝有良好的作用。第四組以養(yǎng)陰生津為主,具體藥物為天花粉、麥冬、黃芩、知母、地骨皮。天花粉、麥冬生津清熱,養(yǎng)陰增液,黃芩、知母、地骨皮瀉肺胃之火,該組藥物取二冬湯之義,適用于消渴病肺熱津傷者?！夺t(yī)學(xué)新悟》云:“治上消者,宜潤其肺,兼清其胃,二冬湯主之?！鄙舷苑卧餅橹?以口渴多飲為主要表現(xiàn),故治宜清熱潤肺,生津止渴?，F(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)二冬湯具有糾正和改善糖脂代謝紊亂的作用[14-15]。第五組以清熱瀉火為主,具體藥物為黃連、生地黃。黃連為苦寒之品,可清熱燥濕,瀉火解毒,其主要成分黃連素可提高胰島β細(xì)胞數(shù)量和胰島素水平[16],改善胰島素抵抗[17],具有良好的降糖作用。生地黃為甘寒之品,可清熱涼血、養(yǎng)陰生津,為中藥治療消渴病四大“圣藥”之一,具有降低α-葡萄糖苷酶活性及餐后血糖水平與抑制肝臟糖異生的作用[18]。明代醫(yī)家龔?fù)①t《萬病回春》中運用黃連與生地黃配伍滋陰生津之品,創(chuàng)制生地黃連湯,用治陰虛火旺之消渴病,并沿用至今。仝小林院士以“態(tài)靶因果”理論辨治糖尿病[19],將中藥傳統(tǒng)功效與中藥化學(xué)成分和藥理作用結(jié)合,具有廣闊應(yīng)用前景。相關(guān)降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用,以其多成分、多靶點的優(yōu)勢[20],結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢對消渴病的治療能夠起到良好的效果,值得進(jìn)一步研究。

綜上所述,《太平圣惠方》重視火熱邪氣與氣陰兩虛在消渴病病機(jī)中的重要性,指出消渴病主要病因為肺、肝、脾、胃、腎為主的臟腑功能失常,造成水津失于敷布。治療消渴病方藥多以清熱藥、滋陰藥、補氣藥為主,藥性以寒為主,藥味以甘、苦為主,其配伍多為清熱藥-滋陰藥,清熱藥-滋陰藥-補氣藥。聚類分析所得的新處方中有從十全大補丸、白虎湯等經(jīng)典方中化裁而來,亦有演變成二冬湯、黃連生地湯等后世治療消渴病的處方,臨證加減,別具特色。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),初步展示了《太平圣惠方》治療消渴病的處方用藥規(guī)律,可進(jìn)一步豐富中醫(yī)治療消渴病的思路和方法,具有一定的臨床借鑒價值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。