殼聚糖納米技術(shù)的加減潤(rùn)肌膏治療尋常型銀屑病血燥證療效觀察

邱 玥,盧春茜,李冠汝,孫麗蘊(yùn)

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010;2. 北京市密云區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,北京 101500;3. 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京 101300)

銀屑病又名“白疕”,是一種與免疫因素、遺傳因素、環(huán)境因素等相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病,以浸潤(rùn)性紅斑、云母狀鱗屑為典型表現(xiàn),是皮膚科常見的具有代表性的難治性疾患。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)銀屑病患病率近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1-2],由此帶來(lái)的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)也顯著上升。盡管一些新藥如生物制劑的出現(xiàn)為銀屑病的治療帶來(lái)了新的契機(jī),但存在成本高、易復(fù)發(fā)、可發(fā)生其他感染等局限性。中醫(yī)認(rèn)為白疕多因風(fēng)濕邪氣客于肌表而致[3-4],總由營(yíng)血虧虛,血熱內(nèi)蘊(yùn),化燥生風(fēng),肌膚失養(yǎng)而成[5]。近代中醫(yī)外科泰斗趙炳南教授提出銀屑病病位在血分,將尋常型銀屑病歸納為血熱證、血燥證、血瘀證3個(gè)基本證型,并分別創(chuàng)立相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)方藥[6]。血燥證相當(dāng)于尋常型銀屑病靜止期、退行期,處于銀屑病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵時(shí)期,其中養(yǎng)血解毒湯為血燥證經(jīng)驗(yàn)方藥[7-9]。在中醫(yī)外治方面,既往研究發(fā)現(xiàn)加減潤(rùn)肌膏在緩解白疕病血燥證患者皮損干燥脫屑、瘙癢癥狀方面確有療效[10],但是傳統(tǒng)模式制備下的加減潤(rùn)肌膏藥物顆粒較大,透皮吸收率較低,存在一定的局限性。殼聚糖作為納米粒子載體能夠攜帶親水性、疏水性的藥物,還具有打開上皮細(xì)胞間緊密連接的能力[11],具有較為明顯的載體優(yōu)勢(shì)。本研究旨在采用新的制備方法將加減潤(rùn)肌膏進(jìn)行包裹,制成殼聚糖納米技術(shù)的加減潤(rùn)肌膏,使藥物單個(gè)顆粒達(dá)到納米級(jí)別,提高藥物透皮吸收率,并與安慰劑藥膏相比較進(jìn)行臨床觀察,證實(shí)其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[12]中尋常型銀屑病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且診斷為尋常型銀屑病靜止期或消退期。中醫(yī)辨證參考《尋常型銀屑病(白疕)中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南(2013版)》[13]中血燥證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:①皮損淡紅;②鱗屑干燥。次癥:①口干咽燥;②舌質(zhì)淡,舌苔少或薄白;③脈細(xì)或細(xì)數(shù)。證候判定方法:具有上述2項(xiàng)主癥和其他任何1項(xiàng)或以上次癥即可判定為血燥證。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～65歲;③皮損面積小于體表面積的30%,輕中度皮損;④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑類藥物、維甲酸類藥物或2周內(nèi)外用糖皮質(zhì)激素制劑、維甲酸類藥物及維生素D3衍生制劑者;②哺乳期、妊娠期婦女或3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者;③合并心、腦血管、肝病及腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;④精神類疾病患者難以配合者;⑤正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.4中止、剔除以及脫落標(biāo)準(zhǔn) 中止標(biāo)準(zhǔn):①臨床試驗(yàn)觀察期間患者病情出現(xiàn)變化,轉(zhuǎn)變成其他類型銀屑病者。②臨床試驗(yàn)觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重原發(fā)性或出現(xiàn)其他危急重癥情況者。③臨床試驗(yàn)觀察期內(nèi)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),且不能耐受者。④研究過(guò)程中出現(xiàn)上述未提及原因,經(jīng)研究者判斷不能繼續(xù)臨床試驗(yàn)者。⑤申請(qǐng)人因其他可能的原因(如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等)提出中止者。⑥監(jiān)督管理部門要求中止。剔除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會(huì)議時(shí),由主要研究者、統(tǒng)計(jì)專家、數(shù)據(jù)管理員共同判斷病例是否剔除。脫落標(biāo)準(zhǔn):所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者無(wú)論何種原因均有權(quán)隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)。若受試者只有入組時(shí)的基線資料,或后續(xù)隨訪缺少50%的隨訪數(shù)據(jù)且缺少末次觀察數(shù)據(jù),則被列入脫落病例。

1.5一般資料 選擇2021年1月-2022年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診的尋常型銀屑病血燥證患者40例。采用隨機(jī)數(shù)表奇偶數(shù)分配的方法將40例受試者按照1∶1比例分為治療組(奇數(shù))和對(duì)照組(偶數(shù))。本次臨床觀察采取雙盲法,統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員提供藥物編盲隨機(jī)數(shù)字表,與研究無(wú)關(guān)的人員提供隨機(jī)信封,醫(yī)生根據(jù)隨機(jī)信息給予患者相應(yīng)的藥物治療,并進(jìn)行相應(yīng)的記錄。本研究已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020BL02-070-02),并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)(ChiCTR2000034292)。

1.6治療方案 本實(shí)驗(yàn)作為加載試驗(yàn),2組受試者需均口服養(yǎng)血解毒湯,2次/d,每次200 mL,療程為8周。在此基礎(chǔ)上,治療組外用殼聚糖納米顆粒包裹的加減潤(rùn)肌膏,每次取約成人1個(gè)指尖單位(FTU)的藥膏,具體指從標(biāo)準(zhǔn)包裝軟管(口徑為5 mm)由示指指尖擠到第一指節(jié)處的長(zhǎng)度,藥量約0.5 g,涂布1個(gè)手掌面積大小的皮損(約1%體表面積),抹勻后輕揉片刻促進(jìn)吸收,用藥頻次為2次/d,療程為8周。對(duì)照組外用殼聚糖納米顆粒包裹的安慰劑藥膏,主要成分為凡士林,使用方法同上。2組患者均每2周隨訪1次進(jìn)行療效評(píng)價(jià)并拍攝靶皮損照片。

1.7觀察指標(biāo) ①記錄2組患者皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分(PASI)、體表面積(BSA)評(píng)分、銀屑病瘙癢(VAS)評(píng)分、皮膚屏障-水分評(píng)分、皮膚屏障-油脂評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、皮膚病生活質(zhì)量(DLQI)評(píng)分。其中靶皮損改良PASI評(píng)分=面積評(píng)分×(紅斑+鱗屑+浸潤(rùn))評(píng)分。②統(tǒng)計(jì)2組治療8周后臨床療效及PASI50率、PASI75率。痊愈:PASI評(píng)分減少≥95%;顯效:PASI評(píng)分減少60%～94%;有效:PASI評(píng)分減少30%～59%;無(wú)效:PASI評(píng)分減少<30%。③治療過(guò)程中觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況,檢測(cè)血常規(guī)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖等,若出現(xiàn)異常變化,及時(shí)復(fù)查和進(jìn)一步判斷其與研究藥物的關(guān)聯(lián)性,必要時(shí)予以相應(yīng)的干預(yù)措施,詳細(xì)記錄干預(yù)過(guò)程及轉(zhuǎn)歸等。

2結(jié) 果

2.12組患者基線資料比較 最終治療組19例、對(duì)照組18例完成研究,2組患者性別、年齡及入組時(shí)靶皮損各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組尋常型銀屑病血燥證患者基線資料比較

2.22組患者各項(xiàng)評(píng)分比較 2組治療前PASI評(píng)分、BAS評(píng)分、VAS評(píng)分、皮膚屏障-水分評(píng)分、皮膚屏障-油脂評(píng)分、中醫(yī)各項(xiàng)癥狀評(píng)分以及DLQI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療8周末,2組患者PASI評(píng)分、BAS評(píng)分、VAS評(píng)分、中醫(yī)各項(xiàng)癥狀(除口干癥狀)評(píng)分、DLQI評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05),2組皮膚屏障-油脂評(píng)分及治療組皮膚屏障-水分評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)。治療組治療2周、4周、6周、8周末的PASI評(píng)分、BAS評(píng)分、中醫(yī)癥狀總分,治療4周、6周、8周末的瘙癢VAS評(píng)分和中醫(yī)癥狀中鱗屑、瘙癢評(píng)分,治療8周末的DLQI評(píng)分均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05),治療組治療8周末的皮膚屏障-水分評(píng)分、皮膚屏障-油脂評(píng)分均明顯高于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見表2～6。

表2 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后PASI評(píng)分比較分)

表3 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后BAS評(píng)分比較分)

表4 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后瘙癢VAS評(píng)分比較分)

表5 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

表6 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后皮膚屏障功能評(píng)分和皮膚病生活質(zhì)量DLQI評(píng)分比較分)

2.32組患者臨床療效比較 治療8周后,治療組顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.264,P>0.05),見表7。治療組94.7%(18/19)的患者達(dá)PASI50,對(duì)照組66.7%(12/18)的患者達(dá)到PASI50,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療組47.4%(9/19)的患者達(dá)到PASI75,對(duì)照組16.7%(3/18)的患者達(dá)到PASI75,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表7 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.42組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較在研究過(guò)程中,37例受試者均未出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅、瘙癢等不適,治療前后生化指標(biāo)及心電圖未見異常,在用藥8周期間未出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

2 討 論

由于角質(zhì)層的存在,人體皮膚不僅可以作為滲透屏障,還為治療藥物和其他活性藥物提供了獨(dú)特的傳遞途徑。已有研究表明,納米顆?？梢杂行г黾悠つw滲透性,在治療皮膚病方面具有廣闊的應(yīng)用前景[14]。殼聚糖是甲殼動(dòng)物外殼的脫乙酰基產(chǎn)物,是世界上少見的天然帶正電荷的高分子電解質(zhì)[15],具有良好的生物相容性和較強(qiáng)的生物降解性,既可被體內(nèi)的溶菌酶降解,又具有無(wú)毒無(wú)害的特性。研究發(fā)現(xiàn),殼聚糖可以促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)和多肽類藥物的合理吸收[16],具備良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。在殼聚糖基復(fù)合納米載藥體系的生物相容性研究中發(fā)現(xiàn),殼聚糖載藥納米顆粒的控釋效果較游離藥物更優(yōu),殼聚糖納米顆粒表現(xiàn)出良好的生物相容性,可以廣泛應(yīng)用于藥物控釋領(lǐng)域[17]。其他研究發(fā)現(xiàn),殼聚糖納米載體在腫瘤的基因靶向應(yīng)用研究中表現(xiàn)出較強(qiáng)的包載能力[18]。殼聚糖聯(lián)合納米銀可以促進(jìn)宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者環(huán)切術(shù)后瘡面的愈合[19]。此外,經(jīng)殼聚糖修飾的納米乳能夠增強(qiáng)鼻腔免疫效力,可以成為較大潛力的鼻腔疫苗遞送載體[20]。這些研究均表明殼聚糖納米技術(shù)具備極高的應(yīng)用價(jià)值。

在銀屑病的治療方面,有研究表明殼聚糖納米粒子可以加強(qiáng)他克莫司軟膏在斑塊型銀屑病皮損上的附著及沉積,從而增強(qiáng)藥物療效[21]。且甲氨蝶呤殼聚糖凝膠比安慰劑和市售甲氨蝶呤凝膠治療銀屑病更有效[22]。在一項(xiàng)負(fù)載丙安內(nèi)酯的殼聚糖/透明質(zhì)酸納米顆粒通過(guò)抑制STAT3通路和限制免疫細(xì)胞招募抑制銀屑病的研究中,作者團(tuán)隊(duì)研制了谷丙轉(zhuǎn)氨酶負(fù)載殼聚糖/透明質(zhì)酸納米顆粒(CHALT),發(fā)現(xiàn)CHALT可以通過(guò)誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位的喪失,有效抑制HaCaT細(xì)胞的過(guò)度增殖,并抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路激活和炎癥反應(yīng)。在咪喹莫特(IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病模型中,用CHALT局部治療銀屑病病變有效地減弱了角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)STAT3的過(guò)度激活,并改善了銀屑病的癥狀[23]。在IMQ誘導(dǎo)的小鼠模型中,金他克莫司-卵磷脂-殼聚糖雜化納米粒子有優(yōu)良的抗銀屑病效果,并在一些炎癥標(biāo)志物上與裸雜化納米粒子有顯著差異[24]。以上研究均證實(shí)了殼聚糖納米粒子對(duì)銀屑病治療具有極大的優(yōu)勢(shì)。

《外科心法要訣》指出“白屑風(fēng)生頭與面,燥癢日久白屑見,肌熱風(fēng)侵成燥化,換肌潤(rùn)肌醫(yī)此患”,“肌熱當(dāng)風(fēng),風(fēng)邪侵入毛孔,郁久化燥,血虛肌膚失養(yǎng),化成燥證”為白屑風(fēng)病機(jī)特點(diǎn),其皮損特點(diǎn)為皮膚出現(xiàn)大量白色脫屑并伴瘙癢,與銀屑病血燥證風(fēng)熱燥盛肌膚失養(yǎng)則皮膚發(fā)疹,搔之屑起,色白而癢的發(fā)病及皮損特點(diǎn)相似,故本研究選用原文中治療白屑風(fēng)的潤(rùn)肌膏(當(dāng)歸∶紫草=5∶1)為基礎(chǔ)外用藥膏,加入白芷、雞血藤、首烏藤、半枝蓮、威靈仙等,增強(qiáng)祛風(fēng)潤(rùn)燥止癢、活血通絡(luò)之功。銀屑病的核心病機(jī)為血分蘊(yùn)毒,病位在血分,風(fēng)熱燥盛肌膚失養(yǎng)而成血燥證,其中當(dāng)歸補(bǔ)血而肌膚得以榮養(yǎng),故有潤(rùn)燥之功,可緩解銀屑病患者皮膚干燥、脫屑、瘙癢癥狀,并且補(bǔ)血活血,在補(bǔ)血的同時(shí)又能夠促進(jìn)氣血運(yùn)行,防止留而為瘀;紫草清熱涼血,活血解毒,透疹消斑,是中醫(yī)藥治療銀屑病之要藥,故當(dāng)歸、紫草共為君藥,以達(dá)到改善銀屑病患者皮損紅斑、脫屑的目的。患者因風(fēng)盛而燥生,可見脫屑,故以白芷為臣藥,《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》記載白芷“能和利血脈而不枯耗”,白芷潤(rùn)燥止癢、祛風(fēng)而不耗津液,改善患者皮膚干燥脫屑。銀屑病血燥證患者多伴有表皮瘙癢,皮疹浸潤(rùn)、肥厚,趙炳南教授曾提出“四藤”調(diào)和陰陽(yáng)以止癢,“以藤達(dá)絡(luò)”,選藤類藥物通經(jīng)達(dá)絡(luò),故筆者選用雞血藤、首烏藤為佐藥,配以威靈仙、半枝蓮共為佐藥,增強(qiáng)活血、通絡(luò)之力,血行則風(fēng)自滅,起到止癢的效果,改善皮損肥厚狀態(tài)。甘草潤(rùn)燥并且調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏潤(rùn)膚止癢、養(yǎng)血通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示,殼聚糖納米技術(shù)的加減潤(rùn)肌膏可以有效改善銀屑病血燥證患者PASI評(píng)分、BAS評(píng)分、VAS評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、皮膚屏障-水分評(píng)分、皮膚屏障-油脂評(píng)分和DLQI評(píng)分,并且療效較安慰劑藥膏更優(yōu),具有良好藥物安全性。此外,本研究尚有不足之處,存在單中心、樣本量偏少、隨訪時(shí)間較短等問(wèn)題,今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、進(jìn)行多中心臨床觀察,以進(jìn)一步證實(shí)殼聚糖納米技術(shù)的加減潤(rùn)肌膏治療銀屑病血燥證患者的療效。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。