卒中模擬病的研究現(xiàn)狀及新進(jìn)展：熱點(diǎn)問題及預(yù)測方案

陳曉曼，張碩

0 前言

對于急性缺血性卒中患者，越早進(jìn)行血管內(nèi)治療和應(yīng)用藥物靜脈溶栓越有利于挽救缺血半暗帶、降低死亡率和致殘率[1]。這要求?？漆t(yī)生在短時間內(nèi)對急性缺血性卒中患者進(jìn)行診斷、鑒別、評估并決定治療方法。由于急診醫(yī)生接診時間和輔助檢查手段有限，導(dǎo)致一部分臨床癥狀為卒中樣表現(xiàn)的患者被診斷為急性缺血性卒中，而經(jīng)過最終臨床確診排除。這類臨床表現(xiàn)類似于急性卒中發(fā)作的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，如突發(fā)語言、肢體活動障礙、意識改變等，但最終證實(shí)為非卒中疾病的臨床綜合征，稱為卒中模擬?。╯troke mimics，SM）。SM 目前沒有確切的定義，一般認(rèn)為具有突發(fā)語言或肢體活動障礙、意識改變等類似卒中樣發(fā)作癥狀的一系列疾病，患者最終確診為急性缺血性卒中以外的其他疾病的一組臨床綜合征。在治療急性缺血性卒中時，盡早識別SM有助于避免延誤原發(fā)疾病的診治及不必要的針對于缺血性腦血管病再通治療[2,3]。

1 卒中模擬?。⊿M）

1.1 卒中模擬病（SM）的發(fā)生率

因為設(shè)置的研究背景、醫(yī)療條件及入選標(biāo)準(zhǔn)不同，關(guān)于SM 的發(fā)生率沒有統(tǒng)一結(jié)論，大致占所有擬診急性卒中患者的5%～30%。據(jù)一項系統(tǒng)綜述評估，SM 約占因疑似卒中發(fā)作入院人數(shù)的25%[4]。Garg等[5]在2019年發(fā)表的一項研究中，回顧性分析了2013年8月至2017年12月在急診科接受阿替普酶治療的所有疑似急性缺血性卒中患者，其中報告了27.3%的SM。而在另一項前瞻性研究中，Matuja等[6]招募了1403例來自坦桑尼亞全國各地公立和私立醫(yī)院的轉(zhuǎn)診患者，其中30.6%被認(rèn)為患有卒中，其中6.6%被診斷為SM。

1.2 卒中模擬?。⊿M）的疾病譜和臨床特點(diǎn)

SM的疾病譜病因較多，常見病因有：癲癇、復(fù)雜型偏頭痛、周圍性眩暈、頸髓疾病、高血壓腦病、感染、中毒、代謝性疾病等，其他病因包括顱內(nèi)占位性病變、脫髓鞘疾病、腦卒中后癥狀復(fù)現(xiàn)、轉(zhuǎn)換障礙、主動脈夾層等[7-12]，見表1。在Lee 等[13]研究中，回顧性統(tǒng)計了270 例于2016年7月1日至2017年9月30日在該學(xué)術(shù)綜合卒中中心經(jīng)遠(yuǎn)程卒中評估且接受溶栓的患者，其中64 例（23.7%）被診斷為SM，包括偏頭痛26 例（40.6%）、轉(zhuǎn)換障礙12 例（18.8%）、腦病7例（10.9%）和其他19例（28.4%）。

表1 常見卒中模擬病及鑒別要點(diǎn)

癲癇發(fā)作可能表現(xiàn)為發(fā)作后神經(jīng)功能缺損，比如Todd 麻痹，是一種以暫時性肢體無力或偏癱為特征的神經(jīng)系統(tǒng)異常，通常發(fā)生在癲癇發(fā)作后，沒有持久的后果，與卒中引起的癲癇發(fā)作難以鑒別[14]。

長期以來，突發(fā)性頭暈和眩暈一直被認(rèn)為是一種重要的SM相關(guān)癥狀，而多項研究表明，孤立性頭暈、眩暈、平衡障礙和卒中之間的關(guān)聯(lián)非常低。其中，只有平衡障礙是已知的預(yù)測腦血管病的癥狀。眩暈和頭暈本身是周圍前庭疾病的征兆，而平衡障礙通常是小腦卒中的表現(xiàn)[15-17]，聽力損失和癥狀持續(xù)時間可能有助于眩暈的鑒別診斷，存在聽力損失通常由梅尼埃病或迷路炎引起[9]。

復(fù)雜型偏頭痛同樣可以表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，比如偏癱性偏頭痛，除偏頭痛癥狀外還可表現(xiàn)為肢體無力、感覺異常、言語障礙等，臨床少見，但也可能被誤診為卒中[18]。偏頭痛性眩暈的診斷是在有發(fā)作性眩暈史的患者中確定的，這些患者有當(dāng)前的偏頭痛或偏頭痛病史，并且在至少2 次眩暈發(fā)作期間有以下癥狀之一：偏頭痛、畏光、恐音或先兆[9]。

代謝類疾病也可引起急性局灶性神經(jīng)功能損壞，常見原因如低血糖，低血糖導(dǎo)致腦細(xì)胞能量儲備不足，導(dǎo)致活性膜離子泵失效，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，嚴(yán)重的低血糖可能表現(xiàn)為與腦血管病相似的彌散受限[19,20]。嚴(yán)重低鈉血癥癥狀包括輕度低鈉血癥時的嗜睡和意識模糊，以及明顯較低水平的癲癇發(fā)作、昏迷和呼吸停止，但也可能出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[21]。低鉀血癥或酒精或藥物中毒也會導(dǎo)致短暫的局灶性神經(jīng)癥狀。

顱內(nèi)占位病變?nèi)缒[瘤可能對周圍血管產(chǎn)生外源性壓迫導(dǎo)致血管分布區(qū)域的神經(jīng)功能缺損，表現(xiàn)出類似卒中的癥狀[22]。此外，精神心理疾病、心臟疾病及其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)為類似卒中發(fā)作的癥狀也有相關(guān)報道[15,23-27]。

當(dāng)患者懷疑為急性缺血性卒中，且既往有腦卒中病史，癥狀表現(xiàn)為卒中后殘余局灶性神經(jīng)功能缺損的短暫惡化，或先前卒中相關(guān)局灶性神經(jīng)元功能缺損的暫時復(fù)發(fā)，但影像學(xué)表現(xiàn)不支持有新發(fā)腦缺血病灶時，需要考慮卒中后癥狀再現(xiàn)（poststroke recrudescence，PSR）的情況[28]，在臨床實(shí)踐并不少見，見圖1。PSR通常存在誘因，比如全身感染、精神心理因素（如卒中后抑郁伴有軀體化障礙）、使用鎮(zhèn)靜藥物和麻醉劑等，癥狀歸因于既往腦卒中，在對誘發(fā)條件進(jìn)行治療后，癥狀得到緩解。

圖1 卒中模擬病1例--新冠感染和感染后腦卒中后癥狀再現(xiàn)

1.3 卒中模擬?。⊿M）的靜脈溶栓安全性

2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會急性缺血性卒中早期處理指南認(rèn)為靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）的益處是時間依賴性的，在治療窗口內(nèi)的早期治療會帶來更大的益處[29]。為了確保在窗口期內(nèi)（發(fā)病6 h內(nèi)）符合條件的患者最大可能接受靜脈溶栓，應(yīng)盡可能迅速地進(jìn)行評估和治療。但溶栓使用率的增加和從急診室至溶栓時間的減少可能導(dǎo)致急診和神經(jīng)科醫(yī)師對SM的誤判。關(guān)于SM患者靜脈溶栓后風(fēng)險的討論，Esmaeili等[30]對165例靜脈溶栓的患者（其中10例SM）進(jìn)行評估，所有患者在接受靜脈溶栓前和接受靜脈溶栓后24 h 均接受了腦部CT 檢查，這些病例均未出現(xiàn)腦出血或其他rt-PA并發(fā)癥，所有患者功能結(jié)果良好，改良Rankin 量表評分≤1 分。這些結(jié)果證實(shí)了靜脈注射rt-PA的總體安全性，以及在急診科對沒有已知禁忌癥的患者迅速決定靜脈溶栓的必要性。另一項研究統(tǒng)計了516例接受靜脈溶栓的患者（其中75例SM），SM患者中有1例患者出現(xiàn)了腦出血，而無口舌水腫或嚴(yán)重顱外出血并發(fā)癥的病例，結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在SM中靜脈溶栓的安全性。因為與靜脈溶栓治療的隨后確診的急性缺血性卒中患者相比，癥狀性顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風(fēng)險較低[31]。以上研究表明，盡管靜脈溶栓可能會產(chǎn)生不良影響，但對于有急性缺血性卒中癥狀的急診室患者，即使患者最終診斷為SM，在最有效的時間內(nèi)給予靜脈溶栓的益處也可能超過并發(fā)癥風(fēng)險。但是臨床上，應(yīng)該關(guān)注靜脈溶栓可能會對自發(fā)性脊髓硬膜外血腫及主動脈夾層造成極大不利影響，惡化病情[32-34]。

2 卒中模擬?。⊿M）與急性缺血性卒中的鑒別診斷

2.1 影像學(xué)檢查鑒別卒中模擬?。⊿M）與缺血性卒中

在大多數(shù)急診科，CT是疑似顱內(nèi)病變的患者主要的影像學(xué)檢查方式[35]，頭部非增強(qiáng)CT檢查是疑似急性缺血性卒中病例的初始影像學(xué)檢查，但非增強(qiáng)CT 在急診卒中中心的主要作用是排除顱內(nèi)出血。

急性卒中溶栓與時間有關(guān)，一旦CT檢查完成，必須迅速開始治療。因此，SM被無意中溶栓的風(fēng)險增加。早期識別SM對于避免顱內(nèi)出血的風(fēng)險、rt-PA治療的相關(guān)成本及重癥監(jiān)護(hù)室或卒中病房的額外護(hù)理成本非常重要。在這種情況下，使用包括增強(qiáng)CT動脈血管成像（CTA）和CT灌注成像（CTP）在內(nèi)的多模式大腦成像可以提高對SM 的檢測[36-38]。CTA 用于檢查腦部血管主要是動脈血管，通過注射造影劑，對于觀察顱內(nèi)動脈有無發(fā)生狹窄等情況有較高的臨床意義；CTP可以提供有關(guān)腦實(shí)質(zhì)毛細(xì)血管水平血流動力學(xué)的重要信息，反映腦組織灌注量的變化。與CT 相比，磁共振成像對于識別急性腦梗死更敏感[39]，并有助于區(qū)分SM和急性缺血性卒中患者。彌散加權(quán)MRI是最敏感的診斷工具，可以很早顯示缺血性病灶，尤其是癥狀在短時間得以緩解的患者，并且在確定病因是否為急性缺血性卒中時非常有用。MRI 的優(yōu)勢是能對較小的腔隙或栓塞病變和后顱窩缺血具有更高的敏感性，更容易評估梗死時間，不僅提高了使用靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的急性再灌注治療的比率，而且改善了患者的預(yù)后[4,40]。但對于急診卒中患者，美國卒中協(xié)會發(fā)布的急性缺血性卒中早期處理指南不推薦在符合條件的患者靜脈溶栓前進(jìn)行磁共振檢查，對于符合溶栓條件的患者，非增強(qiáng)CT可有效排除腦出血，不應(yīng)進(jìn)行過多的影像學(xué)檢查而延誤溶栓治療[29]。時間和醫(yī)療資源[41]限制了MRI在急診環(huán)境中的可用性及便捷性，神經(jīng)科醫(yī)生通常選擇將MRI作為將患者進(jìn)入病房診治后的進(jìn)一步主要檢查之一。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）在卒中后不到1 h，甚至10 min 即可檢測到病灶高信號，是一個非常敏感的序列，但在有些少見情況下，急性腦梗死在DWI上沒有高信號，即彌散陰性腦梗死，可能是因為梗死灶不大或其他原因所致（見圖2）。因此，對于癥狀不清、影像學(xué)未見責(zé)任病灶的患者，神經(jīng)系統(tǒng)及其他?？葡到y(tǒng)評估可能更為安全。

圖2 急性延髓梗死1例

2.2 卒中模擬?。⊿M）與急性缺血性卒中的臨床預(yù)測

在卒中急診，短時間內(nèi)可以根據(jù)病史和臨床體征幫助快速識別SM。Kvistad 等[42]發(fā)現(xiàn)除了輕微的卒中癥狀外，較低的年齡、女性、無心肌梗死史、入院時收縮壓低、感覺喪失和無面部輕癱與SM有關(guān)。此外，僅基于病史和臨床特征的SM預(yù)測量表有助于在急診科識別SM。2014年Syed等[43]分析設(shè)計了一種遠(yuǎn)程卒中模擬評分--TM 評分。TM 評分基于與SM 獨(dú)立相關(guān)的因素，包括年齡，病史（心房顫動、高血壓、癲癇發(fā)作），面癱及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞14分，通過邏輯回歸分析得到獲得變量的對應(yīng)整數(shù)評分，得到TM評分量表，隨著TM評分的增加，患SM障礙的可能性逐漸降低。FABS 量表是由Goyal 等[44]研究設(shè)計的一種評分系統(tǒng)，通過分析SM 隊列與急性卒中患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征，發(fā)現(xiàn)SM患者更年輕，有房顫病史的可能性更小，有癲癇病史的可能性更大，收縮壓＜150 mm Hg；此外，SM不太可能出現(xiàn)面癱，更有可能出現(xiàn)孤立的感覺癥狀，獲得對應(yīng)變量并分配二進(jìn)制值，構(gòu)建了一個直觀的評分系統(tǒng)FABS，隨后進(jìn)一步分析表明，評分為0～2 分的患者極有可能為急性腦血管病，評分為5～6 分的患者更傾向于患有SM。在FABS 的基礎(chǔ)上，Qin等[45]提出了一種簡化的FABS量表，即sFABS，該研究認(rèn)為，根據(jù)溶栓治療指南，一些類似卒中的癥狀，如孤立的感覺障礙和癲癇發(fā)作癥狀，已被列為排除標(biāo)準(zhǔn)和相對排除標(biāo)準(zhǔn)。因此在決定溶栓的患者中，孤立感覺障礙和癲癇病史對預(yù)測SM 的能力比較低，將這2項去除，得到更為簡單的但也有良好預(yù)測效果的SFABS量表。Khan等[46]提出了一種在緊急情況下預(yù)測SM的算法，該研究分析來源于以往研究確定的風(fēng)險因素，包括年齡、高血壓、高血脂、糖尿病、房顫史、偏頭痛史、癲癇史及精神病史，構(gòu)建了一個新的SM預(yù)測量表，稱為Khan評分，它有助于識別具有高度特異性的SM，得分越高，SM的可能性越大。

一項研究[47]回顧性分析了257例（17例為SM）患者，通過單因素邏輯回歸分析構(gòu)建了一種新的決策樹，僅根據(jù)年齡、偏頭痛和精神病史預(yù)測SM的風(fēng)險。同時，該研究以外部驗證的方式，以4種SM預(yù)測量表為標(biāo)注，對所有患者進(jìn)行評分，進(jìn)一步進(jìn)行診斷試驗，對上述4種量表的總體診斷效能進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS識別SM的ROC曲線下面積最高，但是4種量表總體診斷效能差異未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義。在近年1 項研究[48]中，也比較了FABS和TMS量表，并基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可得到多層感知器（multi-layer perceptron，MLP）構(gòu)建預(yù)測模型。通過驗證，該模型的總體診斷效能優(yōu)于FABS和TM評分，但模型中的隱藏層是無法通過臨床特征解釋和表達(dá)的。雖然其預(yù)測效能較好，目前該研究還無法開發(fā)出基于MLP模型的具體評分系統(tǒng)，臨床實(shí)用性較差。

急診醫(yī)生在接診卒中樣患者，尤其是溶栓時間窗內(nèi)的患者時，須警惕SM的可能。盡管靜脈溶栓在SM患者的出血性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險很低，但這些并發(fā)癥一旦發(fā)生，可能會危及生命，甚至需要緊急手術(shù)干預(yù)。因此，在眾多的SM患者中，預(yù)防不必要的靜脈溶栓及血管內(nèi)治療至關(guān)重要，同時對于原發(fā)性疾病的及時治療對于患者的預(yù)后有積極的意義。但權(quán)衡早期溶栓的獲益與SM患者溶栓的風(fēng)險，不建議為了鑒別出所有的SM而對溶栓時間窗內(nèi)的患者進(jìn)行過多檢查，以免延誤大部分真性卒中患者最佳治療時機(jī)。識別區(qū)分SM 和卒中的臨床特征是一項挑戰(zhàn)，在需要對卒中患者緊急診治的情況下，耗時較短的非增強(qiáng)CT檢查和僅依據(jù)病史及臨床體征的SM評估量表及預(yù)測模型的結(jié)合可能會更好地識別“真性”卒中和“假性”卒中，是目前卒中早期診療過程中，亟待解決的臨床熱點(diǎn)問題之一。