急性腦梗死患者阿替普酶溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)因素最佳證據(jù)總結(jié)

黃海珊，李玲，沈繼迎，沈凡，陳黛琪

腦卒中是導(dǎo)致我國(guó)成人死亡和致殘的主要病因[1]，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中類型的69.6%～70.8%。對(duì)于符合一定條件的AIS患者，應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活物（recombinanttissue-typeplasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是各國(guó)指南推薦的實(shí)現(xiàn)血管再通的重要方法（Ⅰ級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）[2,3]。盡管大多數(shù)患者在溶栓后預(yù)后較好，但仍有部分患者在早期會(huì)出現(xiàn)癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH），導(dǎo)致預(yù)后不良[4]。SICH 的發(fā)生率通常為2.0%～7.0%[5,6]，亞洲人接受rt-PA治療后SICH 發(fā)生率是西方人群的1.5 倍[7,8]。有關(guān)出血性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素的研究有很多，但結(jié)果存在差異，針對(duì)最常見(jiàn)的rt-PA 溶栓導(dǎo)致顱內(nèi)出血的最佳證據(jù)總結(jié)較少。本研究通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外AIS患者阿替普酶溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估的最佳證據(jù)，以早期識(shí)別顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，為醫(yī)務(wù)人員采取針對(duì)性措施提供參考，從而降低溶栓風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據(jù)循證資源6S模型[7,8]自上而下的原則，在美國(guó)國(guó)立指南網(wǎng)、UpToDate、JBI（Joanna Briggs Institute）循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane 圖書(shū)館、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science、Embase 及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面檢索，此外還在各協(xié)會(huì)網(wǎng)站如歐洲卒中組織網(wǎng)站（European Stroke Organisation，ESO）、加拿大卒中網(wǎng)站（Canadian Stroke Best Practices）、心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)網(wǎng)站（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）等進(jìn)行檢索。 以“intracerebral hemorrhage/cerebral hemorrhage/brain hemorrhage/thrombolysis/reperfusion therapy/Cerebral Infarction/Acute Ischemic Stroke/alteplase/rt-PA”為英文檢索詞，檢索策略為#1（“intracerebral hemorrhage”O(jiān)R“cerebral hemorrhage”O(jiān)R“brain hemorrhage”)，#2（“thrombolysis”O(jiān)R“reperfusion therapy”），#3（“Cerebral Infarction”O(jiān)R“Acute Ischemic Stroke”），#4（“alteplase”O(jiān)R“rt-PA”），綜合檢索式#1 AND#2 AND#3 AND#4；以“缺血性腦卒中/急性缺血性腦卒中”和“阿替普酶溶栓”和“顱內(nèi)出血/出血轉(zhuǎn)化/腦出血”為中文檢索詞。檢索時(shí)間區(qū)間為2010年1月1日～2022年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)JBI 不同循證問(wèn)題的構(gòu)成，制訂文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。①納入標(biāo)準(zhǔn)：rt-PA溶栓術(shù)后的腦梗死患者；涉及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，結(jié)局指標(biāo)包含腦梗死阿替普酶溶栓術(shù)后顱內(nèi)出血（轉(zhuǎn)化）；證據(jù)類型從高到低分別為臨床實(shí)踐相關(guān)的權(quán)威指南、最佳實(shí)踐信息手冊(cè)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或最佳證據(jù)總結(jié)、實(shí)踐推薦及權(quán)威期刊發(fā)表的專家共識(shí)等；文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英語(yǔ)及中文。②排除標(biāo)準(zhǔn)：阿替普酶靜脈溶栓以外的其他原因?qū)е碌某鲅D(zhuǎn)化，僅有其他部位出血轉(zhuǎn)化的患者，文獻(xiàn)僅為摘要或因各種原因?qū)е聼o(wú)法獲取全文者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名受過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員根據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行背對(duì)背的獨(dú)立評(píng)價(jià)，當(dāng)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)意見(jiàn)沖突時(shí)，由第3位循證醫(yī)學(xué)小組成員介入并達(dá)成最后共識(shí)。當(dāng)不同來(lái)源的證據(jù)或者結(jié)論存在明顯的沖突時(shí)，則遵循“循證證據(jù)優(yōu)先，高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，最新發(fā)表證據(jù)優(yōu)先”的原則[10]。質(zhì)量評(píng)價(jià)工具：①指南評(píng)價(jià)：采用英國(guó)2012 年版本的臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[11]進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，以標(biāo)準(zhǔn)化百分比作為各部分得分，標(biāo)準(zhǔn)化百分比得分越高，則表示指南質(zhì)量越高。②系統(tǒng)評(píng)價(jià)：采用澳大利亞JBI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2016），每個(gè)條目使用“是、否、不清楚、不適用”這4 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。③其他如推薦實(shí)踐、政府報(bào)告、科學(xué)聲明等類別：按照專家共識(shí)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。④證據(jù)總結(jié)類文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：從源頭追溯該類文章參考的原始文獻(xiàn),并采用對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)；對(duì)于來(lái)源于JBI或者Cochrane的國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)的證據(jù)總結(jié)，因?yàn)橐呀?jīng)進(jìn)行過(guò)嚴(yán)格評(píng)價(jià)，在本文中直接納入。

1.4 證據(jù)匯總級(jí)生成

對(duì)最終納入文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行分析、解讀、提取與匯總，本研究統(tǒng)一采用美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的研究證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2015 年）[12]，按照研究設(shè)計(jì)類別的不同將證據(jù)等級(jí)劃分為1～5級(jí)。澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心系統(tǒng)（2014年）把證據(jù)推薦級(jí)別分為A級(jí)推薦（強(qiáng)推薦）和B 級(jí)推薦（弱推薦）。因?yàn)镴BI 評(píng)價(jià)系統(tǒng)所給出的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)已經(jīng)進(jìn)行過(guò)嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，所以直接保留文獻(xiàn)中進(jìn)行運(yùn)用。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

本研究一共檢索到732 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，最終納入的文獻(xiàn)為14 篇：指南6 篇，專家共識(shí)1篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)4篇，科學(xué)聲明3篇，見(jiàn)表1。由于本研究的循證問(wèn)題均可以在指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和專家共識(shí)中找到相應(yīng)的證據(jù)支持，因此，無(wú)需進(jìn)行原始研究的補(bǔ)充檢索。

表1 納入文獻(xiàn)的一般信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

在本研究中共有6 篇指南[16,18,21,24-26]納入并進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)表2。納入1 篇專家共識(shí)[22]、4 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13-15,23]及3篇科學(xué)聲明[17,19,20]，見(jiàn)表3。

表2 納入指南的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表3 專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、科學(xué)聲明的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 證據(jù)匯總及描述

基于JBI的證據(jù)FAME（Feasibility，Appropriateness，Meaningfulness，Effectiveness）評(píng)價(jià)表對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終形成證據(jù)總結(jié)，共有8 項(xiàng)影響因素與AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生顱內(nèi)出血相關(guān)：時(shí)間窗、高血壓、高血糖、入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、心房顫動(dòng)、溶栓前中性粒細(xì)胞百分比、大面積梗死、溶栓前頭顱CT有早期缺血改變，見(jiàn)表4。

表4 急性腦梗死患者rt-PA溶栓后24 h內(nèi)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)因素的最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1 本研究總結(jié)的最佳證據(jù)對(duì)AIS 患者rt-PA 溶栓治療具有指導(dǎo)意義

本文通過(guò)對(duì)納入評(píng)價(jià)的14 篇相關(guān)文獻(xiàn)按照科學(xué)步驟進(jìn)行分析，得出共有8項(xiàng)影響因素與AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生顱內(nèi)出血相關(guān)：時(shí)間窗、高血壓、高血糖、入院NIHSS評(píng)分、心房顫動(dòng)、溶栓前中性粒細(xì)胞百分比、大面積梗死、溶栓前頭顱CT 有早期缺血改變。

溶栓的時(shí)間窗至關(guān)重要。本研究中第1條證據(jù)顯示，3 h內(nèi)的rt-PA具有最好的療效和安全性，應(yīng)被推薦為最佳治療。在AIS 發(fā)病后3.0～4.5 h 內(nèi)溶栓的患者SICH的發(fā)生率較時(shí)間≤3.0 h的患者明顯升高[23,26]。很多研究發(fā)現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化與發(fā)病至溶栓之間的時(shí)間長(zhǎng)度的相關(guān)性大，說(shuō)明腦組織損傷與缺血缺氧時(shí)間聯(lián)系密切。所以對(duì)具有溶栓指征的AIS 患者，應(yīng)盡早啟動(dòng)溶栓治療，監(jiān)測(cè)溶栓后患者關(guān)鍵生命體征，最大限度地提高療效。

高血壓也是阿替普酶溶栓后出血的重要危險(xiǎn)因素之一?；颊甙l(fā)生急性腦梗死后，部分腦動(dòng)脈壁發(fā)生變性甚至壞死，很難承受升高的動(dòng)脈壓力。同時(shí)，長(zhǎng)期高血壓患者的動(dòng)脈內(nèi)壁在發(fā)生腦梗死前已有不同程度的損傷，在突發(fā)腦梗死的缺血狀態(tài)下，更容易發(fā)生出血。所以對(duì)于靜脈溶栓治療后的血壓管理至關(guān)重要，管理內(nèi)容包含有血壓控制范圍、降壓藥物選擇、長(zhǎng)期血壓控制目標(biāo)等[27]。溶栓后24 h內(nèi)護(hù)理人員應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血壓，如收縮壓＞180 mmHg 或舒張壓＞105 mmHg，應(yīng)增加血壓監(jiān)測(cè)的頻次，并給予降壓藥物治療。

基線血糖水平為腦梗死溶栓后癥狀性出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究表明阿替普酶溶栓的風(fēng)險(xiǎn)和溶栓前高血糖等因素存在相關(guān)性[28]。既往有糖尿病史的患者，由于長(zhǎng)期高血糖代謝異常會(huì)導(dǎo)致血管壁營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致血管壁容易變性或壞死，對(duì)血腦屏障進(jìn)一步產(chǎn)生破壞性；同時(shí)，由于血糖的升高會(huì)促進(jìn)血腦屏障內(nèi)基質(zhì)含量的增多，進(jìn)一步加重缺血再灌注損傷，從而增加顱內(nèi)出血的發(fā)生率。所以溶栓前必須快速測(cè)量隨機(jī)血糖水平，推薦靜脈血糖測(cè)試，時(shí)間不允許的話可以用手指血糖作為參考。如果發(fā)現(xiàn)基線血糖水平＞11.1 mmol/L，必須綜合其他因素考慮是否開(kāi)展溶栓治療。

NIHSS量表主要用于評(píng)估腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，溶栓前NIHSS 評(píng)分與溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率有關(guān)。有研究表明當(dāng)NIHSS 評(píng)分≤4 分時(shí)，7 d內(nèi)發(fā)生致命的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)為0.9%；相反，當(dāng)NIHSS評(píng)分≥22分時(shí)，7 d內(nèi)發(fā)生致命的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)為6.8%[29]。NIHSS 評(píng)分＞25 分是4.5 h 內(nèi)使用阿替普酶靜脈溶栓的相對(duì)禁忌癥，而對(duì)15分≤NIHSS評(píng)分＜25分、梗死時(shí)間在4.5 h內(nèi)的患者，應(yīng)平衡利弊，慎重選擇溶栓治療。NIHSS評(píng)分對(duì)溶栓前病情嚴(yán)重性評(píng)估及溶栓后監(jiān)測(cè)具有重要意義，應(yīng)該在溶栓前、溶栓過(guò)程中及溶栓后進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，及時(shí)觀察患者神經(jīng)功能缺損的改變情況，指導(dǎo)下一步的診斷和治療。

本研究還總結(jié)出，患者如果合并有心房顫動(dòng)、溶栓前高中性粒細(xì)胞百分比、CT或MRI 提示大面積梗死及溶栓前頭顱CT有早期缺血改變，則阿替普酶溶栓后24 h內(nèi)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高，這與以往研究結(jié)果一致[13,16,19,22]。通過(guò)回顧文獻(xiàn)[22]，我們發(fā)現(xiàn)年齡并不是急性腦梗死患者rt-PA 溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果和部分研究[30]結(jié)果不符，其主要原因可能是本研究聚焦于顱內(nèi)出血，而其他研究聚焦在更常見(jiàn)的癥狀性出血。

3.2 本研究的科學(xué)性和局限性

本研究根據(jù)循證資源6S模型原則，對(duì)國(guó)內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫(kù)及各類指南網(wǎng)站進(jìn)行系統(tǒng)全面的檢索，從而獲得最佳的循證證據(jù)。然后，嚴(yán)格按照科學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)完成證據(jù)的科學(xué)評(píng)價(jià),整個(gè)評(píng)價(jià)和研究過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)，所形成的證據(jù)相對(duì)科學(xué)合理，結(jié)果可解釋。但是本研究也存在一定的局限性，如高質(zhì)量原始文獻(xiàn)相對(duì)匱乏，故形成的最后的證據(jù)總體級(jí)別不是太高。后續(xù)研究可考慮對(duì)新的高質(zhì)量證據(jù)定期進(jìn)行評(píng)審，或者開(kāi)展基礎(chǔ)研究進(jìn)一步驗(yàn)證證據(jù)的科學(xué)性和有效性。

4 小結(jié)

本研究總結(jié)了急性腦梗死患者rt-PA 溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)因素的最佳證據(jù)，為醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步采取對(duì)應(yīng)措施降低治療和護(hù)理風(fēng)險(xiǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。建議在應(yīng)用證據(jù)時(shí)綜合考慮我國(guó)文化特點(diǎn)、醫(yī)療資源配備和患者自身狀況，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者采取基于循證的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)有適應(yīng)癥的患者盡早開(kāi)展溶栓治療并針對(duì)性的做好病情監(jiān)測(cè)、血壓管理、血糖監(jiān)測(cè)、癥狀識(shí)別、神經(jīng)功能缺損評(píng)估等，從而改善患者的臨床結(jié)局。